運(yùn)動(dòng)抑制炎癥調(diào)節(jié)先天性免疫研究進(jìn)展

沈 飛 陳 巍 王 彬 陳慶合

(河北科技師范學(xué)院體育系，河北 秦皇島 066004)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期從事身體鍛煉的人隨著年齡增長患病的概率較低而且往往比較長壽〔1〕。同時(shí)體育鍛煉可以有效地預(yù)防多種慢性病如心臟病和α型糖尿病的發(fā)生〔2，3〕。研究表明體育鍛煉能夠改善全身性的免疫功能，表現(xiàn)在身體活動(dòng)頻繁者對(duì)細(xì)菌和病毒感染的敏感性降低〔4〕。而且體育鍛煉對(duì)改善認(rèn)知障礙和負(fù)情緒調(diào)節(jié)也有一定療效〔5〕。運(yùn)動(dòng)可以使機(jī)體隨年齡增長伴隨的免疫功能衰退減緩、先天性免疫功能提高、慢性炎癥程度降低、應(yīng)激抵抗力上升、肥胖水平降低，還有許多全身性的生理功能改變諸如血壓降低、血脂水平改善和胰島素抵抗水平降低等〔6～9〕。近年來有研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)通過規(guī)范炎癥進(jìn)程從而成為改善許多炎性疾病有效手段〔10〕。本文對(duì)運(yùn)動(dòng)抑制炎癥調(diào)節(jié)先天性免疫進(jìn)行綜述。

1 炎癥與免疫

機(jī)體對(duì)病原體感染反應(yīng)的初始階段是先天性免疫應(yīng)答，這種應(yīng)答包括大量對(duì)病原體識(shí)別和適應(yīng)的機(jī)制〔11〕。先天性免疫系統(tǒng)可以被微生物、食物攝入或者人類周圍環(huán)境的各種刺激激活，此外，組織壞死和細(xì)胞內(nèi)容物包括熱休克蛋白釋放到胞外都可能激活先天性免疫〔8〕。機(jī)體衰老伴隨著T淋巴細(xì)胞功能的減退，從而影響先天免疫功能，所以老年人更容易被病原體侵襲。這種免疫功能的失調(diào)被稱作“免疫衰老”，是很多老年疾病的誘因〔6，12〕。

1.1炎癥 炎癥是由介導(dǎo)先天免疫應(yīng)答的主要成分包括巨噬細(xì)胞、炎癥趨化因子、細(xì)胞因子和一些蛋白質(zhì)被激活所形成的狀態(tài)。炎癥應(yīng)答有急性劇烈的如受到急性創(chuàng)傷或急性感染，也有慢性低度的如長期感染和自身免疫疾病〔13〕。慢性低度炎癥被認(rèn)為是循環(huán)中存在的致炎因子、抑炎因子和急性期蛋白如C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度達(dá)到正常狀態(tài)2～4倍，同時(shí)伴隨中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)輕微上升。最近研究〔14〕認(rèn)為，低度炎癥與許多慢性病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括缺血性心臟病、腸癌、腦卒中、α型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和老年癡呆等，也有研究認(rèn)為，低度炎癥狀態(tài)伴隨衰老和肥胖，并作為一些慢性病的先兆〔10〕。

1.2細(xì)胞因子 研究〔15〕發(fā)現(xiàn)，老年個(gè)體細(xì)胞因子生成與其免疫功能的很多方面一樣，都是紊亂的。年齡關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子水平變化影響免疫應(yīng)答和病原體抵抗力。一般而言，年老伴隨著致炎因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6的分泌增多，而抑炎因子分泌降低。一些慢性病狀態(tài)也是由于炎癥因子在起作用。比如，TNF-α在許多慢性病條件下都是升高的，如肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、α型糖尿病〔7，16〕。而被認(rèn)為是胰島素抵抗的誘因、肥胖與炎性疾病如心臟病和α型糖尿病的中間鏈條。除此之外，致炎因子如TNF-α還可引起高脂血癥、活化內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管收縮和止血等〔17，18〕。

1.3巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是介導(dǎo)先天免疫的核心因素，是機(jī)體防御常見微生物侵襲的第一道防線。組織固有的巨噬細(xì)胞在炎癥應(yīng)答時(shí)被激活或者被血液炎癥趨化因子募集到宿主組織。脂肪組織巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為肥胖與炎癥反應(yīng)的關(guān)系提供了一個(gè)研究方向。最初認(rèn)為脂肪組織巨噬細(xì)胞的功能是吞噬凋亡的脂肪細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)它們是脂肪組織促炎因子的主要來源，活化的巨噬細(xì)胞可分泌多種趨化因子，引起越來越多的巨噬細(xì)胞向脂肪組織浸潤，形成正反饋，加重慢性炎癥過程。不僅肥胖患者脂肪組織中壞死或凋亡的脂肪細(xì)胞可招募巨噬細(xì)胞，趨化因子及其受體、一些炎癥介質(zhì)、糖基化終產(chǎn)物、游離脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)也可以引起脂肪組織巨噬細(xì)胞募集〔19，20〕。也有研究發(fā)現(xiàn)高熱量飲食也可引起骨骼肌組織巨噬細(xì)胞的募集〔20〕。

以往研究認(rèn)為巨噬細(xì)胞是一種能夠分泌炎性蛋白和吞噬病原體的細(xì)胞，現(xiàn)在人們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞功能不止如此，比如它們的功能因其激活狀態(tài)而不同，而激活狀態(tài)很大程度上取決于所處的微環(huán)境。通過經(jīng)典活化和替代活化兩條途徑可以產(chǎn)生兩個(gè)不同表型〔21〕。經(jīng)典途徑中，干擾素(IFN)-γ和脂多糖(LPS) 激活M1型巨噬細(xì)胞，分泌促炎因子(如 TNF-α、IL-6、-1、-12)，產(chǎn)生氧自由基(ROS)。替代途徑中，IL-4和IL-13激活M2型巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生 IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β，抑制由M1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程。同時(shí)M2型巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)等非免疫炎癥過程中也發(fā)揮作用。肥胖個(gè)體中，高濃度游離脂肪酸能夠激活巨噬細(xì)胞Toll 樣受體(TLR)4，通過調(diào)控核因子(NF)-κB、干擾素調(diào)控因子(IRF) 等轉(zhuǎn)錄因子活性誘發(fā)大量促炎基因表達(dá)，從而使巨噬細(xì)胞分泌 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 等促炎因子〔19〕。

研究認(rèn)為，巨噬細(xì)胞功能異常是由衰老和疾病引起的，而且巨噬細(xì)胞功能失調(diào)會(huì)造成衰老者和疾病患者易感染、傷口愈合緩慢〔22〕。研究指出，衰老使巨噬細(xì)胞易被IFN-γ和LPS激活的能力下降，這種作用可能是通過信號(hào)傳導(dǎo)蛋白-1來弱化IFN-γ信號(hào)實(shí)現(xiàn)的〔23〕。可見，隨著年齡的增長，巨噬細(xì)胞殺滅微生物的能力受到損傷。

2 運(yùn)動(dòng)抑制炎癥

流行病學(xué)和縱向數(shù)據(jù)表明體育運(yùn)動(dòng)是一種降低系統(tǒng)性低度炎癥有效手段，包括肥胖、代謝綜合征、糖尿病和衰老等〔24〕。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔10,14,24〕都說明，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)甚至力竭運(yùn)動(dòng)都可以降低急性炎癥。且運(yùn)動(dòng)的抑炎作用和運(yùn)動(dòng)的負(fù)荷有關(guān)系，長期規(guī)律性運(yùn)動(dòng)抑炎作用可能是一次性運(yùn)動(dòng)抑炎效果的累積，規(guī)律性運(yùn)動(dòng)作為遺傳性肥胖、Ⅱ型糖尿病的非藥物治療手段已得到公認(rèn)，現(xiàn)在已被建議用于各類代謝疾病的慢性炎癥的改善治療。不僅如此，藥物和大量生活方式的對(duì)照干預(yù)表明運(yùn)動(dòng)有獨(dú)立的抗炎作用，而這種作用不僅在健康機(jī)體有作用，而且對(duì)代謝綜合征、心臟病和胰島素抵抗患者也是積極的，同時(shí)這種作用沒有性別和年齡差異〔25〕。研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)引起炎癥標(biāo)記物表達(dá)降低往往伴隨著機(jī)體體重下降，但兩者并無必然聯(lián)系〔26〕。

2.1運(yùn)動(dòng)的減肥作用 脂肪組織因?yàn)槟芊置诖罅康募に睾脱装Y介質(zhì)，現(xiàn)在被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)分泌器官〔27〕。肥胖時(shí)由于脂肪組織體積特別大，尤其由于白色脂肪組織內(nèi)血管較少，導(dǎo)致遠(yuǎn)離血管的白色脂肪組織缺氧，缺氧可能是導(dǎo)致肥胖性慢性炎癥的重要因素之一〔28〕。脂肪組織體積減少自然可以改善脂肪組織缺氧狀況。體脂的減少，即脂肪細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的三酰甘油減少就降低了脂肪組織內(nèi)促炎癥脂因子的分泌，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞的浸潤；另一方面，又可以增加抗炎癥因子——脂聯(lián)素的分泌，從而有利于改善肥胖者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)〔27，28〕。

相應(yīng)的，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與系統(tǒng)炎癥之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系也被認(rèn)為與運(yùn)動(dòng)的減肥作用有關(guān)。事實(shí)上，體質(zhì)指數(shù)(BMI)和體脂百分比關(guān)聯(lián)的炎癥標(biāo)記物(如TNF-α、IL-6、CRP)都與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練呈負(fù)相關(guān)〔29〕。Nicklas等〔30〕在臨床上對(duì)久坐老人做了持續(xù)18個(gè)月的研究，被試者隨機(jī)分成對(duì)照組、節(jié)食減重組、運(yùn)動(dòng)組、節(jié)食加運(yùn)動(dòng)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)節(jié)食減重組和運(yùn)動(dòng)組與對(duì)照組相比體內(nèi)炎癥標(biāo)記物水平都顯著降低，運(yùn)動(dòng)引起的作用并不比單獨(dú)節(jié)食效果明顯，表明運(yùn)動(dòng)是通過減重來起作用的。然而這些研究者沒有直接評(píng)估體脂含量，事實(shí)上，運(yùn)動(dòng)組體脂含量降低的程度很可能要比僅僅節(jié)食引起的體重降低更明顯，即便它們整體的體重減輕程度可能是相似的。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)〔31〕，運(yùn)動(dòng)加飲食控制，可以使絕經(jīng)肥胖婦女炎癥標(biāo)記物(包括IL-6、TNF-α和CRP)水平顯著降低，而僅僅飲食控制組沒有明顯變化，它們引起體重的降低卻是一致的。這些研究的一個(gè)缺陷是很少直接測定體脂百分比來評(píng)估肥胖，大多數(shù)是通過測定BMI指數(shù)來間接反映肥胖的，因此一些研究者認(rèn)為炎癥標(biāo)記物和運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系是獨(dú)立于不同程度的肥胖的，強(qiáng)調(diào)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有獨(dú)立的抗炎作用〔32〕?？梢?，運(yùn)動(dòng)對(duì)炎癥作用的機(jī)制需要大量直接測定脂肪成分的研究來證明。

2.2運(yùn)動(dòng)抑制巨噬細(xì)胞募集和受體活化 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的人類和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)白色脂肪中巨噬細(xì)胞都發(fā)生聚集，而脂肪組織伴隨的炎癥反應(yīng)很大程度上是由居留在脂肪組織血管集結(jié)部分的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的〔33，34〕。也就是說，脂肪細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α及一些激素如瘦素，而大多數(shù)炎癥細(xì)胞都是由聚集在脂肪組織的巨噬細(xì)胞制造的〔27，35〕。不僅如此，巨噬細(xì)胞聚集的數(shù)量與脂肪量和脂肪細(xì)胞體積直接相關(guān)〔28〕。這些巨噬細(xì)胞被激活，就決定了肥胖炎癥狀態(tài)和肥胖并發(fā)癥。對(duì)代謝綜合征個(gè)體來說，運(yùn)動(dòng)可以降低巨噬細(xì)胞趨化因子-1的表達(dá)〔36〕。因此，運(yùn)動(dòng)通過限制脂肪細(xì)胞生長和后期的壞死，可能會(huì)降低巨噬細(xì)胞在脂肪組織的聚集，從而降低炎癥水平，但是這個(gè)假設(shè)目前還缺少實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)通過下調(diào)巨噬細(xì)胞表面的TLR4，另一方面通過減少體內(nèi)脂肪，改善血脂，從而使脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的 TLR 處于非致敏狀態(tài)，在某種程度上抑制了兩類細(xì)胞激活，減少了促炎癥因子 IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)了長期運(yùn)動(dòng)的抗炎癥效應(yīng)〔25〕。盡管TLR未致敏狀態(tài)或表達(dá)的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的抵抗能力降低，即出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性免疫抑制(如經(jīng)常參加運(yùn)動(dòng)的人患感冒的概率較一般人高)，但考慮到慢性炎癥同血脂異常、高血壓、Ⅱ型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的關(guān)系，有其一定的長遠(yuǎn)意義〔37〕。

2.3運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌釋放IL-6 和脂肪組織一樣，骨骼肌也像一個(gè)內(nèi)分泌器官一樣，分泌介質(zhì)來調(diào)節(jié)全身性的低度炎癥狀態(tài)。通過分泌細(xì)胞因子，骨骼肌把運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與生命活動(dòng)進(jìn)程聯(lián)系起來，包括代謝、調(diào)控內(nèi)分泌和免疫功能。研究〔25〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)時(shí)IL-6主要由骨骼肌分泌說明了骨骼肌的這種作用。運(yùn)動(dòng)引起循環(huán)mRNA和IL-6水平升高，并伴隨著骨骼肌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)后IL-6基因表達(dá)上升。不僅如此，運(yùn)動(dòng)引起IL-6水平升高與持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度、肌肉募集數(shù)量和機(jī)體身體狀況成比例〔25，36，37〕。

基礎(chǔ)水平的 IL-6 主要是由 T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞分泌，在血漿中的濃度低，持續(xù)時(shí)間長，通常被認(rèn)為是促炎癥因子〔24〕。最近人們認(rèn)為IL-6具有抑制炎癥的性質(zhì)。運(yùn)動(dòng)引起抗炎作用的機(jī)制實(shí)際上可能是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6水平上升引起的。這種機(jī)制可能是IL-6對(duì)抗TNF-α的促炎效應(yīng)〔25〕。Starkie等〔38〕通過三組志愿者實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這種假說，讓受試者騎自行車3 h同時(shí)安靜組注射IL-6，實(shí)驗(yàn)結(jié)束2.5 h后，所有受試者用LPS誘導(dǎo)低度炎癥，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組TNF-α濃度上升而實(shí)驗(yàn)組都沒有明顯變化，甚至運(yùn)動(dòng)組體內(nèi)還出現(xiàn)了IL-6濃度上升。這些數(shù)據(jù)間接證明了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6水平阻止了炎癥因子TNF-α的升高。同時(shí)，由于垂體和腎上腺皮質(zhì)均存在IL-6受體，運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的大量的 IL-6 直接作用于腎上腺皮質(zhì)或下丘腦并通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，最終引起糖皮質(zhì)激素的大量分泌。借助于皮質(zhì)醇和一些免疫抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6釋放通過調(diào)控著非特異性和特異性免疫細(xì)胞的生理功能，在實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)抗炎癥的效應(yīng)中發(fā)揮作用〔25，37〕。

2.4膽堿能抑炎路徑 有學(xué)者提到了“膽堿能抑炎路徑”理論〔25，39〕，認(rèn)為副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，通過迷走神經(jīng)，抑制促炎細(xì)胞因子釋放來抵抗系統(tǒng)性炎癥。他們的描述是一個(gè)恒久的中央機(jī)制，通過這個(gè)機(jī)制自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)通過釋放腎上腺素和去甲腎上腺素分工刺激炎性反應(yīng)，同時(shí)副交感神經(jīng)系統(tǒng)起相反的作用來抑制致炎細(xì)胞因子的釋放。類似的研究也認(rèn)為這種雙向腦-邊緣通信調(diào)節(jié)，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、激素和體液因素，來調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。迷走神經(jīng)的一個(gè)重要作用是調(diào)節(jié)心率，長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使心率降低也就是說副交感神經(jīng)系統(tǒng)變得比交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用更有效。因此，運(yùn)動(dòng)時(shí)迷走神經(jīng)興奮，這種興奮造成了運(yùn)動(dòng)的抗炎作用〔40〕。

3 運(yùn)動(dòng)與應(yīng)激

長期運(yùn)動(dòng)可以降低低度炎癥水平，但是急性運(yùn)動(dòng)會(huì)引起不同程度的肌肉、結(jié)締組織、骨骼和關(guān)節(jié)損傷，尤其是對(duì)不常運(yùn)動(dòng)者。這些微小的創(chuàng)傷會(huì)引起輕微的炎癥來修復(fù)損傷。這種炎癥反應(yīng)是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的自然反應(yīng)，隨著時(shí)間的推移，會(huì)變成一種適應(yīng)來改善機(jī)體功能狀態(tài)。然而如果休息的時(shí)間不足，這些損傷組織沒有足夠的時(shí)間修復(fù)，低度炎癥狀態(tài)、過度訓(xùn)練并發(fā)癥就發(fā)生了〔24～26〕。系統(tǒng)性炎癥是過度訓(xùn)練并發(fā)癥的主要表現(xiàn)，伴隨著全身性疲勞、沮喪、肌肉關(guān)節(jié)疼痛和食欲不振。

應(yīng)激可通過激活 HPA 軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)，使機(jī)體產(chǎn)生生理性適應(yīng)來應(yīng)對(duì)威脅〔41〕。運(yùn)動(dòng)作為一種特殊的應(yīng)激源，可能會(huì)通過提高機(jī)體的適應(yīng)能力來增強(qiáng)免疫功能，運(yùn)動(dòng)引起的急性應(yīng)激最終使炎癥水平降低〔42〕。研究發(fā)現(xiàn)，增加有氧運(yùn)動(dòng)能降低人體HPA 軸對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)，較強(qiáng)的有氧運(yùn)動(dòng)使老年人年齡伴隨的應(yīng)激反應(yīng)能力降低，從而認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可能是調(diào)節(jié)年齡相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌改變的顯著途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔43〕也證明了運(yùn)動(dòng)對(duì)應(yīng)激的抵抗作用，Greenwood等〔43〕研究發(fā)現(xiàn)4～6 w自主的跑輪運(yùn)動(dòng)減輕某些組織內(nèi)應(yīng)激誘導(dǎo)的去甲腎上腺素消耗。并認(rèn)為其機(jī)制可能與外周交感神經(jīng)興奮或傳導(dǎo)速率及中樞交感神經(jīng)回路激活有關(guān)。運(yùn)動(dòng)還可以通過提高內(nèi)源性抗氧化劑防御和提高熱休克蛋白的表達(dá)來提高機(jī)體對(duì)應(yīng)激抵抗能力〔44〕。

研究〔10，45〕認(rèn)為運(yùn)動(dòng)對(duì)疾病防御的積極作用可能涉及胞內(nèi)抗氧化物的表達(dá)。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)引起炎癥反應(yīng)和活性氧的產(chǎn)生，但是適量的規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的自由基。也就是說，規(guī)律運(yùn)動(dòng)會(huì)引起抗氧化適應(yīng)機(jī)制〔45〕。如果說氧化應(yīng)激會(huì)引起低度炎癥的話，那么規(guī)律運(yùn)動(dòng)可能是通過對(duì)內(nèi)源性抗氧化劑的抵抗來降低這種炎癥狀態(tài)的。

綜上，慢性炎癥是許多衰老相關(guān)慢性病的潛在誘因，動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)〔7，10，14，24〕證明了運(yùn)動(dòng)抵抗慢性病是通過抗炎作用實(shí)現(xiàn)的。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防和康復(fù)多種諸如心臟病、癡呆和抑郁等生理性或精神性慢性病，運(yùn)動(dòng)抗炎作用的可能機(jī)制，包括減輕體重、脂肪組織巨噬細(xì)胞募集減弱和受體抑制、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌肉釋放IL-6、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡等幾方面，而詳細(xì)機(jī)制還沒有被闡明。由于先天性免疫主要調(diào)節(jié)免疫進(jìn)程，規(guī)律運(yùn)動(dòng)對(duì)先天性免疫尤其是巨噬細(xì)胞的影響，可能是揭示運(yùn)動(dòng)抗炎可能機(jī)制的關(guān)鍵。運(yùn)動(dòng)、炎癥、應(yīng)激、免疫之間的詳細(xì)關(guān)系需進(jìn)一步研究。

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