組蛋白去乙?；福喝毖阅X卒中治療的潛在新靶點(diǎn)

傅淑平 盧圣鋒 沈衛(wèi)星 景欣悅 朱冰梅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院針?biāo)幗Y(jié)合省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023)

缺血性腦卒中病理生理機(jī)制主要包括以神經(jīng)細(xì)胞死亡、炎癥發(fā)生、血腦屏障破壞等組織損傷為特征的急性期和以神經(jīng)血管恢復(fù)為特征的后期，目前缺乏有效的治療藥物〔1〕。以往研究〔2〕顯示僅僅針對(duì)腦卒中病理生理機(jī)制中單一環(huán)節(jié)的藥物，即使在動(dòng)物模型中可以有較好的效應(yīng)，均無法在臨床實(shí)驗(yàn)中取得相應(yīng)的療效。目前認(rèn)為，只有作用于腦卒中發(fā)生發(fā)展的多個(gè)病理環(huán)節(jié)并發(fā)揮強(qiáng)大神經(jīng)保護(hù)作用的藥物才有可能成為有效的腦卒中治療新藥〔2〕。越來越多的研究表明表觀遺傳學(xué)機(jī)制如DNA甲基化、組蛋白修飾等在多種生物學(xué)過程中扮演著重要的角色；其中組蛋白乙?；谏窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及損傷修復(fù)中具有重要地位〔3～7〕。本文主要從組蛋白去乙酰化酶(HDACs)在大腦發(fā)育中的重要作用及HDACs抑制劑多靶點(diǎn)抗腦損傷，促進(jìn)受損腦組織形態(tài)及功能恢復(fù)等方面進(jìn)行綜述。

1 組蛋白乙?；揎椗cHDACs

1.1組蛋白乙?；揎?組蛋白乙?；且粋€(gè)重要的翻譯后修飾，它所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑是基因表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要機(jī)制。組蛋白乙?；揎椫饕蓛蓚€(gè)作用相反的酶調(diào)控，即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和HDACs。HATs將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄；HDACs與輔助抑制因子形成共阻遏復(fù)合物，由轉(zhuǎn)錄抑制因子將其募集到特定的基因啟動(dòng)子區(qū)，使組蛋白去乙?；?，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，致使染色質(zhì)致密卷曲，抑制基因的轉(zhuǎn)錄〔8〕。生理情況下，HATs與HDACs的功能處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程中，調(diào)控組蛋白乙?；揎?，以保證基因在時(shí)間及空間上的有序表達(dá)，從而確保機(jī)體的各種功能平衡。

1.2HDACs及HDACs抑制劑的分類 自1996年鑒定出HDAC1之后，到目前為止，人們已確認(rèn)在哺乳動(dòng)物中一共有18種HDACs，根據(jù)其與酵母HDAC的同源性分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ類；其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類為鋅離子(Zn2+)依賴型，共11種。Ⅰ類為酵母還原性鉀離子依賴蛋白(Rpd)3同源物，包括HDAC1、2、3和8，主要位于胞核，調(diào)節(jié)組蛋白乙?；虎蝾愑址譃棰騛、Ⅱb兩個(gè)亞型，為酵母HDA1同源物，可調(diào)控組蛋白和非組蛋白乙?；揎?，其中Ⅱa類包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，主要作為轉(zhuǎn)錄輔阻遏物穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間；Ⅱb類含HDAC6和HDAC10，主要位于胞質(zhì)；Ⅳ類，HDAC11，含有Ⅰ、Ⅱ類的兩種催化位點(diǎn)，主要位于胞核，具體功能尚不清楚。Ⅲ類，又稱Sir2樣去乙?；富蛘逽irtuin，為NAD+依賴型，共7種；沉默調(diào)節(jié)蛋白(SIRT)3、SIRT4及SIRT5位于線粒體中，而其余SIRTs位于胞質(zhì)中，與細(xì)胞衰老及能量代謝相關(guān)〔9〕。

現(xiàn)有的HDACs 抑制劑按結(jié)構(gòu)主要分為六類：①短鏈脂肪酸類，如丙戊酸(VPA)、丁酸等；②異羥肟酸(小分子氧肟酸類)：如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、曲古菌素A(TSA)等；③苯甲酰胺類，如MS-275，CI-944等；④含環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的環(huán)四肽類，如Trapoxin A和Trapoxin B；⑤不含環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的環(huán)四肽類，如縮酚酸肽(FK228)和Apicidin；⑥雜環(huán)化合物類，如CHAP31、CHAP50。 這些抑制劑主要是通過競爭性地與HDAC上的Zn2+結(jié)合，使之無法與乙?；系难醯乃衔矧?，從而發(fā)揮抑制HDAC活性的作用。因此它們主要作用于Zn2+依賴型HDACs，其中異羥肟酸類可作用于Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDACs，短鏈脂肪酸類可抑制Ⅰ、Ⅱ類HDACs活性，余下四類則主要抑制Ⅰ類HDACs活性；而各類HDACs對(duì)相應(yīng)抑制劑的敏感性也存在著不同的差異。由于Sirtuins為NAD+依賴型，因此他們對(duì)這些HDACs抑制劑并不敏感，但其活性可被煙酰胺、Sirtinol等抑制〔9，10〕。

2 HDACs與缺血性腦卒中的關(guān)系

2.1HDACs在大腦發(fā)育中的作用 就HDACs去乙酰化作用而言，HDACs除了以組蛋白為去乙酰化底物，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄活性外，還可以通過催化一些非組蛋白如轉(zhuǎn)錄因子〔p53、E2F1、核因子(NF)-κB〕、細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白(Hsp)90、Hsp70等分子伴侶和NF等，降低其乙?；?，參與對(duì)細(xì)胞基本活動(dòng)的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、存活、分化、代謝及蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA修復(fù)和血管發(fā)生等；HDACs功能的異常可導(dǎo)致組蛋白乙?；降漠惓＃瑥亩鴮?dǎo)致多種疾病的發(fā)生〔11〕。大量研究顯示，HDACs在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要作用，是神經(jīng)細(xì)胞分化、存活及成熟的重要調(diào)節(jié)者。

研究表明，HDAC1～11在腦組織各部位如皮層、海馬、嗅球、下丘腦等均有表達(dá)，其中HDAC11、HDAC3及HDAC5表達(dá)量最高，HDAC4與HDAC2次之，HDAC10、 HDAC9及HDAC7表達(dá)量最低；大部分HDACs在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，只有三種HDACs(HDAC2，5，11)在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有表達(dá)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)則無HDACs蛋白表達(dá)，這提示著HDACs可能是神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)者〔12，13〕。有研究者用斑馬魚對(duì)HDAC1遺傳學(xué)功能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HDAC1是少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟所必需的；同時(shí)它通過調(diào)節(jié)Wnt與Notch信號(hào)通路，控制著運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的形成，軸突的生長及神經(jīng)元遷移；HDAC1的敲除可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的致命缺陷〔14～17〕。而且HDAC1還被認(rèn)為是神經(jīng)細(xì)胞生與死的分子開關(guān)，研究表明HDAC1若被HDAC3募集結(jié)合形成復(fù)合物，會(huì)促使神經(jīng)細(xì)胞走向死亡，HDAC1或HDCA3的失活均可有效阻斷由HDAC1/3復(fù)合物所誘發(fā)的細(xì)胞損傷；若HDAC1與HDAC9的異構(gòu)體HDACs相關(guān)蛋白(HDRP)形成復(fù)合物，則可降低c-jun啟動(dòng)子區(qū)H3乙?；剑种艼NK/c-jun信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活〔18〕。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，HDAC1與HDAC2共同調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)育與成熟，如若在小鼠胚胎發(fā)育過程中敲除HDAC1與HDAC2，胚胎鼠神經(jīng)干細(xì)胞將無法發(fā)育為成熟的神經(jīng)元，并會(huì)出現(xiàn)過度的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致出生后的小鼠海馬結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，小腦葉缺失，皮層神經(jīng)元無序分布，最終在出生后7 d內(nèi)就死亡〔19〕。Ye等〔20〕進(jìn)一步證實(shí)，具有轉(zhuǎn)錄協(xié)同抑制作用的HDAC1及HDAC2主要是通過與β-catenin競爭性結(jié)合TCF7L2，從而調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，以促進(jìn)神經(jīng)分化。此外，HDAC2還參與神經(jīng)電生理活動(dòng)，在小鼠前額皮質(zhì)部位過度表達(dá)HDAC2，可明顯降低代謝型谷氨酸受體(mGlu)2的表達(dá)，減少皮質(zhì)神經(jīng)元電生理活動(dòng)，從而影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞〔21〕。

除了Ⅰ類HDACs外，一些Ⅱ類HDACs，如HDAC4、HDAC6、HDAC9也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在大腦發(fā)育中具有重要地位。其中HDAC4是調(diào)控神經(jīng)突觸重塑及記憶形成的重要的蛋白，HDAC4在N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的介導(dǎo)下穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間，進(jìn)入核內(nèi)后，與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子(MEF)2形成復(fù)合物，通過去乙?；饔谜{(diào)控與神經(jīng)突觸形成相關(guān)的基因譜，影響突觸結(jié)構(gòu)的形成及其功能的發(fā)揮〔22〕；選擇性敲除腦內(nèi)HDAC4，將導(dǎo)致與海馬結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的空間學(xué)習(xí)、記憶及長時(shí)程突觸可塑性均會(huì)受到嚴(yán)重的損害〔23〕。HDAC6則主要參與大腦認(rèn)知能力的形成，參與情緒穩(wěn)定的調(diào)控，F(xiàn)ukada等〔24〕發(fā)現(xiàn)HDAC6基因敲除鼠與HDAC6特異性抑制劑處理的小鼠在行為測試中均表現(xiàn)出極度活躍、不焦慮、抗抑郁樣行為，這可能與HDAC6可逆性調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)乙酰化水平，調(diào)控5-HT能神經(jīng)元神經(jīng)活性相關(guān)；但在急性應(yīng)激狀態(tài)下，沉默HDAC6基因或抑制HDAC6活性均可阻斷應(yīng)激誘發(fā)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞，減輕應(yīng)激反應(yīng)〔25〕。Sugo等〔26〕則在研究皮層神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)現(xiàn)，HDAC9在新生神經(jīng)元成熟過程中，隨著細(xì)胞自發(fā)性電活動(dòng)的增強(qiáng)而由核內(nèi)轉(zhuǎn)移至核外，若阻斷HDAC9向核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)其向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，將阻礙神經(jīng)元樹突的形成和伸長；反之，若促使其向核外轉(zhuǎn)運(yùn)或直接抑制其表達(dá)將促進(jìn)神經(jīng)元樹突的形成并生長形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，說明HDAC9是神經(jīng)元成熟并形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要調(diào)控因子。以上結(jié)果均表明HDACs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟過程中占有重要地位。

2.2HDACs與缺血性腦卒中 近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，在多種腦缺血模型動(dòng)物中，腦組織中組蛋白3乙酰化水平均明顯降低，同時(shí)還有大量轉(zhuǎn)錄抑制因子在海馬神經(jīng)元核中異常聚集，多種HDACs在缺血性腦卒中發(fā)生過程中的表達(dá)水平也隨著病情的發(fā)展而發(fā)生不同的改變〔13，27～30〕。Chen等〔13〕研究顯示，缺血再灌注損傷可使HDAC1、HDAC2、HDAC5、HDAC9在術(shù)后48 h明顯下降，HDAC3及HDAC6、HDAC11分別在術(shù)后24 h及3 h先出現(xiàn)明顯上升，隨后下降趨勢；而選擇性沉默HDAC3、HDAC6基因可顯著減少缺血腦組織皮層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率，提高細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性。說明缺血早期出現(xiàn)變化的HDAC3、HDAC6、HDAC11是參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要因素；而在缺血晚期出現(xiàn)變化的HDAC1、HDAC2、HDAC5、HDAC9可能主要參與神經(jīng)細(xì)胞的再生過程。最新的人類全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)結(jié)果顯示，對(duì)HDACs蛋白進(jìn)行編碼的HDAC9基因變異可顯著提高腦卒中的發(fā)生概率，是與大血管腦卒中密切相關(guān)的基因區(qū)域〔31〕；進(jìn)一步提示HDACs可能是腦卒中發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 HDACs抑制劑與缺血性腦卒中關(guān)系

HDACs抑制劑最初是作為抗腫瘤新藥進(jìn)入研究者的視野，目前已有幾種HDACs抑制劑作為抗腫瘤藥，進(jìn)入Ⅰ或Ⅱ期臨床，其中SAHA與FK228分別于2006、2009年獲得了美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)〔32〕。因此當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)不同類型的缺血性腦卒中腦組織組蛋白乙?；骄黠@下降，且有大量轉(zhuǎn)錄抑制因子在核內(nèi)聚集時(shí)，許多研究團(tuán)隊(duì)將HDACs抑制劑引入缺血性腦腦卒中的防治領(lǐng)域并進(jìn)行大量的研究，結(jié)果顯示：HDACs抑制劑可維持甚至提高缺血腦組織組蛋白乙?；?；縮小腦梗死體積，降低細(xì)胞死亡率；促進(jìn)缺血腦組織神經(jīng)發(fā)生，降低神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)損傷腦組織的再生修復(fù)〔19，27～30，33～37〕。其作用機(jī)制包括：①上調(diào)抗凋亡因子如Bcl-2、細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑p21cip1/waf1表達(dá)，抑制促凋亡因子如Caspas-3、p53表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用〔27，28〕。②抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞活化，抑制促炎因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶(COX)2過表達(dá)；上調(diào)促生存因子Hsp70表達(dá)，穩(wěn)定Hsp70-IkB-NF-κB，抑制NF-κB活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用同時(shí)，減少血腦屏障通透性〔33，34〕。③降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的elF2a及C/EBP同源蛋白(CHOP)表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷〔35〕。④增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸，抑制缺血誘發(fā)的興奮性毒性〔36〕。⑤提高靶基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白4乙?；?，促進(jìn)細(xì)胞周期依賴激酶抑制因子p15及神經(jīng)元定向分化因子Ngn1，Math及NeuroD的表達(dá)；活化腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)-TrKB信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)生〔19，37〕。整體來說，以HDACs為作用靶點(diǎn)的抑制劑可以作用于缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)，如興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及神經(jīng)細(xì)胞再生等，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗缺血性腦損傷的作用。

4 小 結(jié)

HDACs在大腦發(fā)育及成熟過程中占有重要的地位，并參與了缺血性腦損傷機(jī)制，是腦損傷發(fā)生發(fā)展中的一組重要蛋白，而HDACs抑制劑又可通過干預(yù)缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)，對(duì)缺血腦組織發(fā)揮出強(qiáng)大的多靶點(diǎn)保護(hù)作用；提示HDACs是一個(gè)極有潛力的治療缺血性腦卒中的新靶點(diǎn)。但根據(jù)目前的研究成果，Zn2+依賴型HDACs一共有11種，而且各種不同亞型在腦內(nèi)的分布、功能及不同部位的含量均不盡相同，有些HDACs的功能尚無相關(guān)報(bào)道，如HDAC11、HDAC10、HDAC7等，因此在以HDACs為靶點(diǎn)尋找設(shè)計(jì)治療缺血性腦卒中的新藥時(shí)，有以下幾個(gè)問題需要予以重視：①作用靶點(diǎn)的問題：究竟是以某一個(gè)還是以某一類或者幾類HDACs為作用靶點(diǎn)，才可以取得抗腦缺血損傷作用并可以成功地取得臨床治療效應(yīng);②給藥劑量的問題：SAHA、FK228已經(jīng)在臨床上用于CTCL，其臨床使用劑量是否對(duì)缺血性腦卒中患者同樣適用;③給藥時(shí)間問題：目前用于急性期對(duì)癥治療缺血性腦卒中的溶栓藥物重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)和尿激酶(UK)具有嚴(yán)格的時(shí)間窗(4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi))，那么HDAC抑制劑是否具有時(shí)間窗，其治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)為多長，更重要的是它是否有可能成為腦卒中高危人群的預(yù)防用藥。

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