IL-8及其受體藥物與疾病的研究進展

李 瑤，呂德官，陳臨溪

（南華大學藥物藥理研究所，湖南衡陽 421001）

白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）是一種于1987年［1］發(fā)現(xiàn)的炎性趨化性因子，基因定位在人染色體4q12－q21，基因全長3211bp，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子。IL-8相對分子質(zhì)量為8 000～10 000，有包含77、72、69個氨基酸3種形式，其中含72個氨基酸的是其活性形式。

IL-8是一種炎性趨化性因子，是C-X-C（α-chemokines）趨化因子家族的成員，擁有兩種受體，CXCR1（IL8-RA）和CXCR2（IL8-RB），均是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，兩者間有77%的同源性。IL-8和CXCR1的結(jié)合具有高特異性，而與CXCR2的特異性較低。CXCR1受體還與另一種CXC趨化因子粒細胞趨化蛋白-2（granulocyte chemotactic protein-2，GCP-2）結(jié)合，主要發(fā)揮趨化性作用。而所有含保守的Glu-Leu-Arg（ELR＋）N端序列的CXC家族促血管生成因子均與CXCR2結(jié)合，除IL-8外還包括生長相關(guān)基因蛋白（growthassociated protein，GRO-α／β）、GCP-2和 ENA-78（neutrophil activation peptide-78）。CXCR2與IL-8結(jié)合主要與血管生成有關(guān)。

早期針對IL-8的研究，主要是和中性粒細胞有關(guān)，它能夠特異性地趨化中性粒細胞進入炎性組織。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-8的反應(yīng)并不局限于中性粒細胞，在單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、支氣管上皮細胞等細胞中均有表達，具有促進炎性反應(yīng)、刺激血管生成、促有絲分裂等作用，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。免疫學相關(guān)研究證實，炎癥在疾病以及衰老中都發(fā)揮了重要作用，因此IL-8可能是多種疾病的有效干預靶點。

1 IL-8在疾病中的作用

1．1 促炎癥發(fā)生 IL-8是一種促炎癥因子，它與多種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在動物和人體胰腺炎中均檢測到IL-8的表達上調(diào)，是胰腺炎中的重要炎性介質(zhì)之一［2］。IL-8在肺組織中的表達水平與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的嚴重性分級呈正相關(guān)，并且IL-8基因表達均受到核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor，NF-κB）的調(diào)控，IL-8水平在 COPD中與氣道結(jié)構(gòu)的重塑和氣道阻塞的形成有關(guān)［3］。由吸煙導致的IL-8表達升高和IL-17降低，都會導致COPD病情的惡化［4］。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）的感染和非甾體類抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的濫用是引起胃炎和胃潰瘍的主要因素。IL-8作為一種促炎趨化因子，在胃腸道的炎癥反應(yīng)中起著非常重要的作用［5－7］。研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人中，IL-8基因251T／A位點的多態(tài)性與消化性潰瘍風險增加有關(guān)［8］。而越來越多的證據(jù)表明，在動脈粥樣硬化、乙型肝炎、前列腺炎等炎癥相關(guān)疾病中IL-8也發(fā)揮重要的作用。

1.2 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 炎癥因素在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，而研究發(fā)現(xiàn)IL-8在黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種癌癥細胞中高表達，且與腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移及存活等腫瘤進展息息相關(guān)。在癌癥中IL-8不僅可以做為一種潛在的腫瘤發(fā)生以及預后指標分子，而且也是癌癥治療的新穎靶標。

1.2.1 黑色素瘤 IL-8是第一個被報道的誘導黑色素瘤細胞趨化和趨觸性轉(zhuǎn)移（haptotactic transfer）的趨化因子。IL-8在黑色素瘤中是持續(xù)表達的，是黑色素瘤中的自分泌／旁分泌生長因子，同時還是侵襲和血管生成相關(guān)因子，轉(zhuǎn)移性高的黑色素瘤細胞表達更高水平的IL-8。在小鼠模型中，黑色素瘤細胞CXCR1和CXCR2兩種受體過表達，并且通過促進細胞增殖、遷移和腫瘤生長來增加細胞的侵襲力。研究發(fā)現(xiàn)，將人黑色素瘤細胞植入敲除CXCR2的無胸腺小鼠時，黑色素瘤腫瘤的生長被明顯抑制。用中和抗體來處理CXCR1和CXCR2受體，也會抑制黑色素瘤細胞的增殖和侵襲力。17β-雌二醇、黃體酮、二氫睪酮通過受體依賴的方式抑制IL-8的產(chǎn)生，進而抑制黑色素瘤的生長。IL-8受體抑制劑是一種潛在地治療黑色素瘤的方法［9－10］。

1.2.2 乳腺癌 IL-8已被認定是乳腺癌中參與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，利用體內(nèi)選擇確定的高轉(zhuǎn)移人乳腺癌細胞株比它們的親子細胞株產(chǎn)生更高水平的IL-8。IL-8和雌激素受體狀態(tài)呈負相關(guān)，IL-8在ER陰性乳腺癌中高表達，在ER陽性乳腺癌中表達較低，但是IL-8可以促進兩種類型腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。通過RNA干擾抑制IL-8表達能夠明顯地降低ER陰性異種移植乳腺癌中微血管密度。CXCR1的阻斷會通過FASL／FAS通路誘導腫瘤細胞的大量凋亡［11］。在ER-α-人乳腺腫瘤中檢測到芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）高表達，且這種高表達可能和NF-κB亞基RelB和IL-8有關(guān)。在乳腺癌MDA-MB436和MCF7細胞中，給予四氯二苯并-p-二惡英激活I(lǐng)L-8表達［12］，結(jié)果提示IL-8可能為環(huán)境誘導性乳腺癌提供一個新的研究方向。在人乳腺癌樣本中，上皮細胞黏附因子 （epithelial cell adhesion molecule，Ep-CAM）和IL-8表達升高，EpCAM通過調(diào)整NF-κB活性來調(diào)節(jié)IL-8表達，IL-8促進EpCAM依賴的乳腺癌侵襲［13］。IL-8（-251）T／A和 CXCR2（＋1208）C／T多態(tài)性能夠做為乳腺癌腫瘤進展和侵襲力的遺傳基礎(chǔ)［14］，對乳腺癌的敏感性和預后有著重要作用。

1.2.3 胃癌 胃癌患者黏膜上的IL-8表達明顯高于正常人，且預后情況與其體內(nèi)IL-8的表達呈負相關(guān)。IL-8影響胃癌細胞黏附、遷移和侵襲。IL-8通過與其受體CXCR1／2結(jié)合促進胃癌血管新生，有利于胃癌的轉(zhuǎn)移和生成。在胃癌中，多種因素可以誘導IL-8分泌。H.pylori內(nèi)毒素可通過TLR2（toll-like receptor 2）和 MEK1-ERK1／2使 TLR4表達上調(diào)，進而刺激IL-8的分泌。另外，H.pylori的熱休克蛋白60（heat shock protein，HSP60）通過有絲分裂原原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAP），誘導 IL-8的表達［15］。肝細胞生長因子通過 Ets-1誘導胃癌中 IL-8表達［16］。NF-κB通過正反饋作用調(diào)控 IL-8轉(zhuǎn)錄［17，18］進而刺激腫瘤血管生成，促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。IL-8在胃癌中通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達來促進腫瘤轉(zhuǎn)移，通過上調(diào)E-cad、VCAM-1、CD44和ICAM-1的表達促進胃癌細胞黏附。在胃癌細胞中高表達的IL-8還可能與腫瘤耐藥性有關(guān)，IL-8會刺激NF-κB和Akt的活化，引起對奧沙利鉑（oxaliplatin）的耐藥性?？傊琁L-8影響胃癌細胞黏附、遷移、侵襲和血管生成，是胃癌治療的一個新穎的靶點。

1.2.4 結(jié)腸癌 IL-8是人類結(jié)腸癌細胞系中的一種自分泌生長因子，在結(jié)腸癌組織和結(jié)腸癌細胞系中高表達，為結(jié)腸癌患者的一關(guān)鍵預后分子。高表達的IL-8參與促結(jié)腸癌的生長轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌中，NF-κB刺激IL-8產(chǎn)生，且內(nèi)源性IL-8又能激活NF-κB［19］。IL-8是一個癌細胞生長因子，在腫瘤微環(huán)境中，IL-8表達的升高會刺激結(jié)腸癌生長和轉(zhuǎn)移。IL-8通過金屬蛋白酶分裂的proHB-EGF促進結(jié)腸癌細胞遷移和增殖［20］。CXCR2受體的缺失會抑制腫瘤的生長。研究表明，結(jié)腸癌中IL-8啟動子區(qū)的低甲基化作用可以通過調(diào)節(jié)腫瘤組織中的IL-8水平來促進腫瘤的發(fā)展，暗示IL-8啟動器區(qū)（promoter region）的低甲基化作用可能成為一種潛在的CRC預后檢測指標。

1.2.5 其它癌癥 除上文所述的幾種癌癥外，IL-8還與其它癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。IL-8及其受體的表達與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制相關(guān)［21］。IL-8被認為是泌尿系統(tǒng)最明顯的生物標志，可用于膀胱癌檢測［22］。血清中IL-8的增加被認為是唯一一個能在臨床上檢測肺癌的炎性生物標記［23］。在胰腺癌組織和血清中的IL-8及其受體表達升高。在胰腺癌病人的腫瘤組織實驗中，血清內(nèi)IL-8表達高的組織生長得更快，表現(xiàn)出更強的侵略性（aggressive），在血清內(nèi)高IL-8表達的病人存活率較低。在胰腺導管腺癌細胞中，TRAIL［tumor necrosis factor（TNF）-related apoptosis-inducing ligand］誘導 uPA（invasion-promoting protein urokinase）表達，且TRAF2和Bcl-xl的超表達會引起IL-8表達明顯升高［24］。在鼻咽癌中，初期腫瘤組織中IL-8的表達是一種和存活相關(guān)的預測因子。雖然IL-8是與多種腫瘤密切相關(guān)的生長因子，影響著腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成，但是具體作用機制仍然不是很清楚，因此進一步闡明IL-8的作用對于癌癥治療有實際意義。

2 IL-8及其受體藥物的應(yīng)用

基于IL-8及其受體CXCR1／2在多種疾病中的重要作用，開發(fā)其相關(guān)受體藥物已經(jīng)成為一個趨勢。目前已發(fā)現(xiàn)及合成了一些IL-8受體相關(guān)激動劑和抑制劑，并且研究表明這些化合物對于上述疾病治療具有明顯的作用。

2.1 炎性疾病 人單克隆IL-8抗體ABXIL通過結(jié)合中和IL-8，降低血清和組織中的IL-8水平，進而抑制中性粒細胞趨化進入呼吸道和肺組織，可用于治療COPD。SB225002是第1個被報道的CXCR2系統(tǒng)非肽類抑制劑，它能夠選擇性地抑制由IL-8誘導的噬中性粒細胞趨藥性和著邊（margination）。CXCR2受體拮抗劑 antileukinate（Ac-RRWWCRNH2）能夠阻斷IL-8與中性粒細胞之間的作用，進而保護小鼠免受急性胰腺炎和肺損傷［25］。CXCR-1／2的小分子抑制劑、SB-225002和SB-332235，已經(jīng)證實可以治療再灌注性損傷和一些炎癥性疾病。

2.2 腫瘤 不僅在普通炎性疾病，IL-8及其受體在腫瘤治療中也顯示出巨大的應(yīng)用潛力。IL-8和CXCR是癌癥治療的新的有效靶點。給予小鼠相關(guān)抗體中和IL-8可明顯降低非小型肺癌細胞的轉(zhuǎn)移［26］。使用IL-8的小分子抑制劑repertaxin和CXCR-1的特異性抗體，能夠降低癌癥干細胞數(shù)量，誘導細胞凋亡［53］。Reparixin對CXCR1具有高親和性，通過結(jié)合在CXCR1的跨膜區(qū)變構(gòu)抑制相應(yīng)的受體激活和下游信號發(fā)揮抑制作用。將repertaxin和化學療法聯(lián)合治療乳腺癌，能夠通過阻斷CXCR-1來特異性地針對乳腺癌干細胞，進而提高化學療法的效果［11，27－29］。

SCH-527123［2-hydroxy-N，Ndimethyl-3-［［2－［［1（R）-（5-methyl-2-furanyl）propyl］amino］-3，4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl］amino］benzamide］，是一種應(yīng)用得比較多的 CXCR2小分子特異性拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，SCH-527123還可通過降低腫瘤細胞增殖、血管生成和刺激凋亡來抑制人黑色素瘤和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。SCH-527123對結(jié)腸癌臨床前模型表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性，通過NF-κB／AKT／MAPK信號通路來抑制腫瘤的生長、能動性和血管生成。將SCH-527123對結(jié)腸癌細胞單獨給藥能夠抑制細胞增殖，而將其與奧沙利鉑聯(lián)合給藥時，則表現(xiàn)出了更明顯的抑制細胞增殖、腫瘤生長和血管生成的作用，表明SCH-527123除了抗腫瘤作用外，還可能提高奧沙利鉑藥物敏感性［30］。

2.3 安全性檢測 研究發(fā)現(xiàn)［31］，用reparixin治療1型糖尿病患者能夠改善移植效果并降低胰島素需求，且沒有檢測到和reparixin相關(guān)的不良反應(yīng)。通過研究口服SCH-527123和潑尼松龍及安慰劑比較減少健康受試者痰液中中性粒細胞數(shù)量的作用發(fā)現(xiàn)，口服SCH-527123是安全的且具有良好的耐藥性［32］。在SCH-527123對治療重癥哮喘患者的安全性和有效性的臨床研究中，SCH-527123能夠減少患者痰液中的中性粒細胞數(shù)量，改善哮喘控制，且沒有檢測到與SCH-527123相關(guān)的不良作用［33］。Seiberling等［34］通過對健康受試者以30 mg·d－1MK-7123（前身為SCH-527123）對健康志愿者給藥30 d發(fā)現(xiàn)，以臨床相關(guān)劑量慢性接觸MK-7123不會對受試者體液免疫和遲發(fā)型過敏反應(yīng)產(chǎn)生副作用。

除此之外，一種由AstraZeneca公司研發(fā)的新CXCR2拮抗劑 AZD5069（N-［2-［［（2，3-difluoropheny）methyl］thio］-6-｛［（1R，2S）-2，3-dihydroxy-1-methylpropyl］oxy｝-4-pyrimidinyl］-1-azetidinesulfonamide），也在針對健康受試者的一期研究中表現(xiàn)出良好的耐受性［35］。

3 討論

IL-8屬于CXC趨化家族，最初針對它的研究是和它對白細胞的化學誘導相關(guān)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-8能活化T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和單核細胞，影響T淋巴細胞中嗜堿性粒細胞的作用。近來研究發(fā)現(xiàn)IL-8在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中起著非常重要的作用，參與胃癌、黑色素瘤、乳腺癌等多種癌癥血管生成，并且在多種腫瘤細胞中充當自分泌生長因子。在腫瘤細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換中是惡性轉(zhuǎn)變的一個重要特征。由腫瘤細胞分泌的IL-8通過誘導臨近的腫瘤上皮細胞，進行上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)變而促進腫瘤進展。

雖然IL-8在癌癥中的作用研究已比較深入，然而IL-8釋放調(diào)節(jié)研究的卻比較少。體內(nèi)IL-8的釋放可能受apelin調(diào)控。apelin是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性多肽配體，是一種新型的炎癥相關(guān)因子，并且已經(jīng)被確定為動脈粥樣硬化［36］、腫瘤等治療靶標。外源性給予apelin刺激能夠抑制巨噬細胞中LPS誘導的IL-8釋放［37］。分娩時，人原代羊膜細胞中apelin的表達會降低且IL-8表達水平明顯升高［38－39］。但是apelin對IL-8的調(diào)控作用需要更多研究來證實。

在基于對IL-8生物學功能的研究上，目前已經(jīng)開展了一系列關(guān)于IL-8及其受體藥物在疾病中應(yīng)用的研究。IL-8和多種腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，提示其受體拮抗性藥物將可能成為新的抗腫瘤藥。不同于傳統(tǒng)的腫瘤藥物單用藥，IL-8及其受體藥物將以IL-8及其受體CXCR1／2為特定靶點，選擇性地發(fā)生作用，可能有益于降低藥物對癌癥周圍正常組織和細胞的侵略性，抑制藥物不良反應(yīng)。而將IL-8及其受體藥物與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，將有助于降低腫瘤耐藥性，進一步提高治療效果。

綜上所述，以IL-8為靶點的藥物可能是腫瘤和炎性相關(guān)疾病的新的治療策略。

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