熱敏通道理論與引火歸元?

趙紅霞，高 琳，楊 楨△

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

中醫(yī)有許多具有特殊含義、需要詳細(xì)解釋說(shuō)明的術(shù)語(yǔ)，“引火歸元”就是其中之一。肉桂是體現(xiàn)引火歸元治法最具代表性的藥物，對(duì)于上熱下寒證卓有成效。盡管如此，我們不得不說(shuō)引火歸元論仍未完全解釋清楚，因個(gè)人理解不同，常常會(huì)有各種不同的觀點(diǎn)，存在模糊現(xiàn)象，這使得我們不能很好地理解一種藥物是如何把身體中的一種熱轉(zhuǎn)移到其他地方去。最近我們?cè)谘芯繜崦敉ǖ肋^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，熱敏通道理論或許可以解釋這個(gè)復(fù)雜問(wèn)題，現(xiàn)試述如下。

1 “引火歸元”論的淵源

“引火歸原”是中醫(yī)的一個(gè)治療方法，又稱“引火歸源”或“引火歸元”，它屬于“熱因熱用”的反治法?！耙饸w元”治法主要適用于“陰寒里盛、浮陽(yáng)上越”，表現(xiàn)為“真寒假熱”的病證。引火歸元還是著名藥物肉桂的主要功效。

引火歸元法淵源于《內(nèi)經(jīng)》的從治法。在《內(nèi)經(jīng)》陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)、水火論、從治法的基礎(chǔ)上孕育產(chǎn)生發(fā)展了引火歸元法。漢·張仲景《傷寒雜病論》首創(chuàng)引火歸元法但未予正名，并在此法基礎(chǔ)上創(chuàng)制了一系列相應(yīng)的引火歸元方藥。如317條少陰病，下利清谷、里寒外熱的通脈四逆湯。301條少陰病，始得之反發(fā)熱脈沉的麻黃附子細(xì)辛湯等。另外還針對(duì)腎臟水火兩虛者，通過(guò)水火同補(bǔ)來(lái)調(diào)節(jié)陰陽(yáng)之平衡，創(chuàng)制了八味丸，由此八味丸始被后世醫(yī)家認(rèn)作引火歸元的祖方。

金元時(shí)期易水學(xué)派倡導(dǎo)引氣血水火以歸臟腑之元這一療法，認(rèn)為其中氣不歸元、水不歸元、火不歸元均與腎的元陰元陽(yáng)虧虛密切相關(guān)。治療上強(qiáng)調(diào)調(diào)補(bǔ)先天之本和后天之本，從而達(dá)到引歸的目的，此時(shí)引火歸元法運(yùn)用非常普遍。

明代以后，隨著命門學(xué)說(shuō)的深入，醫(yī)家薛已、趙獻(xiàn)可、孫一奎、張景岳等人相繼對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行闡述，其中以張景岳的貢獻(xiàn)最大，他在論述肉桂的作用時(shí)指出：“若下焦虛寒，法當(dāng)引火歸元者，則此為要藥，不可誤執(zhí)”，明確提出“引火歸元”的概念。清·程鐘齡在《醫(yī)學(xué)心悟》中精確地概括了引火歸元方劑配伍的特點(diǎn)：“當(dāng)用辛熱雜于壯水藥中導(dǎo)之下行，所謂導(dǎo)龍入海引火歸原?！贝撕螅饸w元法日趨為后世醫(yī)家所重視，被廣泛應(yīng)用于諸科雜病中并不斷發(fā)展。如果說(shuō)引火歸元的治法還難以理解，那么對(duì)于肉桂引火歸元功效的理解認(rèn)同則較多。

2 引火歸元涵義的理解

引火歸元的代表藥物是肉桂，肉桂的這種作用是歷代醫(yī)家在不斷實(shí)踐中總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)。我們認(rèn)為這個(gè)名詞表達(dá)的基本意思有：

2.1 在上有熱

其所指之證存在火熱是確定無(wú)疑的，詞義上不能明確虛實(shí)之分。火性上炎，如果出現(xiàn)兩眼紅赤、口干口渴、咽痛咽干、鼻腔或面部熱烘、口腔潰瘍、口周破潰糜爛、牙齦腫痛等癥狀，人們稱之為上火。后世將肉桂所去之火稱為虛火，稱為虛陽(yáng)上越或虛陽(yáng)上浮，表達(dá)出來(lái)的一系列證候比較輕微，這些證候是熱證，在上部。至于虛的證據(jù)則是相對(duì)偏弱，可能是從用藥以后的結(jié)果反推的。

2.2 在下有寒

腰膝畏寒怕冷、雙足發(fā)涼、小便清長(zhǎng)可能是下寒的證據(jù)，是腎陽(yáng)不足引起的。

2.3 肉桂的綜合藥效

綜合以上2種情況，肉桂體現(xiàn)出一種綜合的藥效，就是清除上部之熱和溫煦下部之寒。上熱清則眼赤咽痛口干等癥消除，下寒祛就是下部出現(xiàn)熱感，如腎陽(yáng)之溫煦，因而是溫補(bǔ)腎陽(yáng)的作用。這2種作用是對(duì)立的，尤其是在寒熱上對(duì)立，這在中醫(yī)理論中是費(fèi)解的。中藥的五味可以兼而有之，而一種中藥不會(huì)既寒又熱，因此對(duì)這種現(xiàn)象使用中醫(yī)的既往理論無(wú)法自然解釋，故而新創(chuàng)立詞匯解決這個(gè)問(wèn)題，引火歸元即屬于這樣一個(gè)新詞匯。

3 熱敏通道TRPA1

TRP(Transient Receptor Potential)受體是人類感覺(jué)系統(tǒng)的哨兵，熱敏通道(Thermosensor Channel，也稱熱敏受體)是其中感覺(jué)寒熱的一個(gè)分支?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的熱敏通道有6個(gè)，其中有代表性的TRPV1是熱通道，而TRPA1是寒通道[1]，TRPA1與本文關(guān)聯(lián)較大。

3.1 TRPA1分布

TRPA1主要表達(dá)于背根節(jié)(DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)的小直徑神經(jīng)感受器上，幾乎與熱通道TRPV1伴行，廣泛地分布于舌、皮膚等感覺(jué)器官。TRPA1也表達(dá)在非神經(jīng)組織如骨骼肌、肺、小腸、結(jié)腸和胰腺中。

3.2 TRPA1的激活與調(diào)節(jié)

低于17℃的溫度能激活TRPA1，芥末油、肉桂醛和大蒜素是典型的外源性TRPA1激動(dòng)劑。幾個(gè)內(nèi)源性促炎介質(zhì)(包括環(huán)戊烷前列腺素和氧化應(yīng)激的副產(chǎn)物)已經(jīng)證明，通過(guò)通道上半胱氨酸殘基的共價(jià)修飾直接激活TRPA1。這些激動(dòng)劑使得神經(jīng)纖維末梢上的TRPA1致敏活化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2 +增加，誘導(dǎo)外周釋放神經(jīng)肽(如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽)、嘌呤和神經(jīng)遞質(zhì)，最終導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥和超敏反應(yīng)，并常表現(xiàn)為冷痛[2]。

4 熱敏通道理論對(duì)引火歸元的解釋

以下運(yùn)用熱敏通道理論對(duì)火性上炎和引火歸元作一解釋。

4.1 火性上炎

火為陽(yáng)邪，其性上炎，這個(gè)現(xiàn)象的背后有其深刻的道理。首先，人體頭面部的很多器官(包括食道和呼吸道的管腔層)以黏膜覆蓋，保護(hù)薄弱，易受侵害；其次，五官分布在頭部，頭部好比人類警戒外部侵害的雷達(dá)站，布滿豐富而靈敏的多種感覺(jué)神經(jīng)末梢，末梢上有眾多的傷害感受器，熱敏通道就是這些感受器的一部分。當(dāng)皮膚黏膜受到侵害，急性短期的疼痛多由TRPV1介導(dǎo)，所以常常表達(dá)為熱痛，因此是熱象。對(duì)于那些傷害感受器分布稀少的不靈敏部位，很難有上火的感覺(jué)出現(xiàn)。

至于肉桂所清之火是實(shí)火還是虛火，也是可以商榷的。肉桂性溫，沒(méi)有肉桂清火一說(shuō)，這是中醫(yī)的共識(shí)。但是引火下行的現(xiàn)象如何解釋？為解釋引火歸元這個(gè)現(xiàn)象，出現(xiàn)了虛火上浮論。該說(shuō)法是指腎陽(yáng)離位上越導(dǎo)致虛火上炎，我們認(rèn)為這是為了使肉桂溫補(bǔ)理論得以自洽而發(fā)明的一個(gè)解釋，它依然掩蓋不了肉桂引火下行而清上火這個(gè)事實(shí)。

4.2 肉桂具有寒性能清火

就熱敏通道本身而言，肉桂的辛辣藥效成分肉桂醛是寒性的，肉桂醛是寒通道TRPA1有名的激動(dòng)劑。熱通道的激動(dòng)劑辣椒素讓人產(chǎn)生熱感，涼通道中的薄荷能讓人產(chǎn)生涼意。但寒通道TRPA1最富盛名的幾個(gè)激動(dòng)劑，如芥末中的辛辣成分異硫氰酸烯丙酯(AITC)、生大蒜的刺激性成分大蒜素和肉桂中辛辣成分肉桂醛(CNA)并不能產(chǎn)生寒冷的感覺(jué)，因此我們的感官直覺(jué)對(duì)寒通道的激活物判斷似乎不準(zhǔn)，只能感受其辛辣未能完整感受其寒涼。這大概是人們從口感不能識(shí)別肉桂寒性的原因之一，由于其辛辣的刺激性，倒是認(rèn)為其如同辣椒一樣是熱性的。

肉桂醛可以阻斷TRPA1介導(dǎo)的寒痛，也能交叉脫敏熱通道TRPV1介導(dǎo)的熱痛，消除上述熱證感覺(jué)，因此肉桂醛具有清火的作用。上述火性上炎的火熱之證是肉桂醛的治療范圍，肉桂也該有此作用。這種清熱作用是局部的、在表的，不涉及深層的溫度變化。

4.3 肉桂具有溫性能溫陽(yáng)

千百年來(lái)，人們從未質(zhì)疑過(guò)肉桂的溫性，說(shuō)明其有實(shí)實(shí)在在的性質(zhì)。很早就有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，肉桂醛進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后到達(dá)腎上腺，促進(jìn)兒茶酚胺釋放，通過(guò)一個(gè)獨(dú)立于膽堿能系統(tǒng)的機(jī)制發(fā)揮作用[3]，這證明了肉桂的溫性。兒茶酚胺的正向作用如同人體的陽(yáng)氣，進(jìn)一步說(shuō)可能類似于腎陽(yáng)。它能溫煦人體，推動(dòng)各臟器的活動(dòng)，讓人產(chǎn)生全身溫暖的感覺(jué)，認(rèn)為是一身陽(yáng)氣之本。然而，肉桂等溫煦作用是全身的，為什么僅僅感覺(jué)下焦熱呢？這是可以理解的，因?yàn)樵局猩辖故怯袩岬模@種熱應(yīng)該比肉桂的溫?zé)嶂砸獜?qiáng)，故后期肉桂的熱性并不能讓人產(chǎn)生如前期的火熱之感，而下焦偏寒涼的部位比較容易感受到溫?zé)帷?/p>

近來(lái)又有學(xué)者推進(jìn)了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們從大鼠靜脈注射AITC或CNA(10 mg/kg)也觀察到腎上腺素的分泌增加。這些反應(yīng)在感覺(jué)功能受損的大鼠經(jīng)過(guò)辣椒素治療后完全消失。此外，給予膽堿能受體阻滯劑(六烴季胺和阿托品)預(yù)處理，AITC-或CNA-誘導(dǎo)的腎上腺素分泌減弱。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，一是肉桂醛等TRPA1激動(dòng)劑激活感覺(jué)神經(jīng)，二是腎上腺素的分泌增加是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)的，修正了以前認(rèn)為直接作用于腎上腺的結(jié)論[4]。

肉桂的這種作用可能來(lái)得持久而有力，符合TRPA1通道特性，因而表征出持續(xù)的溫煦感，讓全身溫和。這種溫陽(yáng)是全身的，因此人們普遍認(rèn)為肉桂是溫?zé)嶂允怯械览淼摹?/p>

從熱敏通道理論的角度來(lái)看，肉桂引火歸元功效是客觀存在的，有其分子基礎(chǔ)，值得發(fā)揚(yáng)光大?；谶@一現(xiàn)象的中醫(yī)立法也是切實(shí)可行的，故在臨床運(yùn)用廣泛，深受推崇。至于肉桂醛是否完全代表了肉桂的作用則應(yīng)另當(dāng)別論。

[1] Story GM, Peier AM, Reeve AJ, et al. ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures Cell[J]. Mar 21， 2003，112(6):819-829.

[2] Lapointe TK, Altier C. The role of TRPA1 in visceral inflammation and pain. Channels[J]. Nov-Dec， 2011，5(6):525-529.

[3] Harada M, Hirayama Y, Yamazaki R. Pharmacological studies on Chinese cinnamon. V. Catecholamine releasing effect of cinnamaldehyde in dogs. Journal of pharmacobio-dynamics. Aug， 1982，5(8):539-546.

[4] Iwasaki Y, Tanabe M, Kobata K, Watanabe T. TRPA1 agonists—allyl isothiocyanate and cinnamaldehyde—induce adrenaline secretion. Bioscience, biotechnology, and biochemistry[J]. Oct， 2008，72(10):2608-2614.