UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)的關(guān)系

周琰莊榮源陳樸談綺文張春燕郭瑋劉天舒潘柏申

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)的關(guān)系

周琰1莊榮源2陳樸1談綺文1張春燕1郭瑋1劉天舒2潘柏申1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

背景與目的：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase 1A1，UGTlA1)是伊立替康代謝關(guān)鍵酶，其活性受基因多態(tài)性影響顯著。本研究探討結(jié)直腸癌患者中，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康治療相關(guān)不良反應(yīng)之間的關(guān)系。方法：入組2013年4月—2013年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的消化道惡性腫瘤患者160例。抽提外周血中基因組DNA，分別采用STR方法和Sanger測(cè)序法，檢測(cè)UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型，分析UGT1A1基因多態(tài)性分布情況。對(duì)其中82例化療方案中含伊立替康的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行隨訪，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況和嚴(yán)重程度，比較不同基因型患者之間的差異。結(jié)果：160例消化道腫瘤患者中，UTG1A1*28(啟動(dòng)子TATA盒區(qū)域TA重復(fù)次數(shù))野生型TA6/6 124例(77.5%)；雜合子TA6/7 33例(20.5%)；純合子TA7/7 3例(2.0%)。UGT1A1*6位點(diǎn)(211G＞A)野生型GG 105例(65.6%)，雜合子GA 48例(30.0%)；純合子AA 7例(4.4%)。82例化療方案中含伊立替康的結(jié)直腸癌患者中，*28基因型(TA6/7和TA7/7)顯著增加發(fā)生3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)(58.3% vs 0.0%，P＜0.001)，并增加整體不良反應(yīng)發(fā)生率(76.0% vs 45.6%，P＜0.001)；*6基因型(GA和AA)、年齡、性別、化療方案和伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生無顯著相關(guān)性。結(jié)論：接受伊立替康化療的結(jié)直腸癌患者，UGT1A1*28位點(diǎn)多態(tài)性顯著增加中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)伊立替康引起的骨髓抑制性不良反應(yīng)，輔助臨床選擇合適的化療方案。

伊立替康；UGT1A1；基因多態(tài)性；不良反應(yīng)；結(jié)直腸癌

伊立替康是水溶性喜樹堿的半合成類衍生物(CPT-11)，在體內(nèi)由羧酸酯酶水解轉(zhuǎn)化成活性形式7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)。CPT類化合物是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制劑。DNA Topo Ⅰ是生物體內(nèi)重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)。CPT類化合物的作用機(jī)制是參與Topo Ⅰ作用過程中與DNA形成的“可切割復(fù)合物”，阻礙DNA 單鏈斷裂后的修復(fù)，繼發(fā)性造成DNA雙鏈不可逆性斷裂，引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡［1］。伊立替康聯(lián)用氟嘧啶類藥物、亞葉酸鈣，或聯(lián)用靶向藥物是臨床治療結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)最常用且有效的化療方案［2］。多項(xiàng)研究表明以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案可以提高患者化療有效率、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間［3－4］。但伊立替康會(huì)引起較高頻率的血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，所以在我國常用于二線化療方案。遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少是常見的由伊立替康引起的不良反應(yīng)，臨床發(fā)生率分別為46%和30%，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡［5］。

近年來，諸多研究關(guān)注伊立替康不良反應(yīng)的影響因素，以提高伊立替康臨床應(yīng)用的安全性和有效性，其中藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性是引起個(gè)體不良反應(yīng)差異的重要原因之一［6-7］。UGTlA1是伊立替康活性產(chǎn)物代謝的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性會(huì)使酶的活性發(fā)生改變［7-8］。SN-38經(jīng)UGT1A1代謝為無活性的SN38G后經(jīng)尿液、膽汁代謝出體外，其中部分由膽汁排泄入小腸，在腸道細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶作用下又轉(zhuǎn)換為SN-38，繼而引發(fā)腸黏膜損傷及遲發(fā)性腹瀉。腸道內(nèi)的UGTs 酶可催化SN-38為SN-38G，減低SN-38的毒性。因此，UGTs 酶的表達(dá)及其活性與伊立替康的療效、代謝和不良反應(yīng)密切相關(guān)［5,9］。國外研究報(bào)道，在高加索人群中UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)域TATA重復(fù)序列多態(tài)性(*28位點(diǎn)多態(tài)性)和伊立替康相關(guān)的嚴(yán)重粒細(xì)胞減少、腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［10］。漢族人群中，UGT1A1 *28多態(tài)性發(fā)生頻率約為15%～30%［11-12］，低于高加索人群；同時(shí)，Pubmed SNP數(shù)據(jù)庫檢索顯示，亞裔人群多見的第1外顯子 211G＞A (*6位點(diǎn)多態(tài)性)基因多態(tài)性發(fā)生率約13%～33%。因此，我們認(rèn)為預(yù)測(cè)中國患者伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)綜合考慮UGT1A1?6 和UGT1A1?28 位點(diǎn)基因多態(tài)性的影響。

本研究通過檢測(cè)160例消化道腫瘤患者的UGT1A1*28和 UGT1A1*6 基因型，研究中國人群中UGT1A1基因多態(tài)性的分布頻率。重點(diǎn)分析了其中82例接受伊立替康化療的CRC患者情況，研究UGT1A1基因多態(tài)性和伊立替康化療不良反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年4月—2013年12月期間在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進(jìn)行基因檢測(cè)的160例消化道腫瘤患者(男性106例，女性54例，年齡19～83歲，中位年齡59.0歲)外周血標(biāo)本，進(jìn)行UGT1A1*6 和 UGT1A1*28 基因多態(tài)性的檢測(cè)。記錄82例含伊立替康化療方案的CRC患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況和嚴(yán)重程度。82例患者均無造血功能障礙、無黃疸和消化道梗阻、未伴發(fā)急性感染［13］。82例患者均采用含伊立替康的二線化療方案，其中采用靶向藥物+伊立替康方案42例，非靶向藥物(5-FU、卡培他濱、TMZ等)+伊立替康方案方案40例，伊立替康化療劑量均為180 mg/m2。

1.2 方法

1.2.1 UGT1A1基因分型

收集患者治療期間的EDTA-K2抗凝血2 mL。使用QIAamp試劑盒(QIAamp DNA Blood Mini kit)抽提基因組DNA，嚴(yán)格按照說明書操作，-20℃保存直至檢測(cè)。

UTG1A1*6基因型測(cè)定，采用Oligo7軟件設(shè)計(jì)PCR引物順義鏈：5’-AAATAGTTG TCCTAGCACCT-3’，反義鏈：5’AGCCAGA CAAAAGCATAGCA-3’。PCR反應(yīng)條件：94 ℃，5 min；45次循環(huán)(94 ℃，30 s；56 ℃，30 s；72 ℃，30 s)；72 ℃，5 min；4 ℃，保溫。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物采用BigDye Teminator V 3.1標(biāo)記后純化，在ABI3130測(cè)序儀上進(jìn)行雙相測(cè)序，測(cè)序結(jié)果用Chromas軟件進(jìn)行分析。

UGT1A1*28基因型測(cè)定，伊立替康UGT1A1基因型試劑盒(上海源奇生物醫(yī)藥有限公司)，嚴(yán)格按照說明書操作，PCR擴(kuò)增產(chǎn)物在ABI3130測(cè)序儀進(jìn)行STR分析，片段分析結(jié)果用GeneMap軟件識(shí)別UGT1A1基因上游啟動(dòng)子序列TA重復(fù)次數(shù)。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集

在每1個(gè)化療周期，通過收集病史、影像學(xué)檢查結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。

1.2.3 藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國國立癌癥研究所提出的NCI-CTC Classification(Version 3.0)對(duì)中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉等不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分級(jí)。

1.2.4 研究終點(diǎn)事件和數(shù)據(jù)分析

主要研究終點(diǎn)事件為伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)事件。使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，年齡、性別、化療方案、化療劑量、基因型和不良反應(yīng)發(fā)生的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’ s精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 UGT1A1*28 基因多態(tài)性分布情況

160 例入組患者中，124例(77.5%)UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)TA序列重復(fù)6次，為野生型(TA6/6)；33例(20.5%)為TA序列重復(fù)6次和7次的*28雜合子(TA6/7)；3例(2.0%)為TA序列重復(fù)7次的*28純合子(TA7/7)。82例接受伊立替康化療的CRC患者中，57例(69.5%)為野生型(TA6/6)；22例(26.8%)為*28雜合子(TA6/7)；3例(3.7%)為*28純合子(TA7/7)?；蛐头植记闆r與總體160例分布相似(P＞0.05)，UGT1A1*28多態(tài)性測(cè)序結(jié)果(圖1)。

2.2 UGT1A1*6基因多態(tài)性分布情況

160例入組患者中，105例(65.6%)為UGT1A1基因第1外顯子211位野生型 GG；48例(30.0%)為*6雜合子GA；7例(4.4%)為*6純合子AA。82例接受伊立替康化療的CRC患者中，52例(63.4%)為野生型GG；24例(29.3%)為*6雜合子GA；6例(7.3%)為*6純合子AA?；蛐头植记闆r與總體160例分布相似(P＞0.05)，UGT1A1*6多態(tài)性測(cè)序結(jié)果(圖2)。

2.3 160例消化道惡性腫瘤患者UGT1A1基因的等位基因頻率和Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)

入組患者UGT1A1*28和*6等位基因頻率的遺傳平衡吻合度檢驗(yàn)表明抽樣樣本符合Hardy-Weinberg平衡定律，具有群體代表性(P＞0.05，表1)。

2.4 CRC患者中年齡、性別、化療方案和UGT1A1基因型與不良反應(yīng)的關(guān)系

根據(jù)單因素χ2檢驗(yàn)?zāi)Ｐ头治鼋Y(jié)果，伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別、化療方案、UGT1A1*6多態(tài)性無顯著相關(guān)性(P＞0.05)，但與UGT1A1*28多態(tài)性存在相關(guān)性(P＜0.001，表2)。

2.5 CRC患者中UGT1A1基因型和藥物不良反應(yīng)情況及程度

82例CRC患者中，57例UGT1A1*28 野生型(TA6 /6)中發(fā)生3～4 級(jí)腹瀉1例；未出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。25例UGT1A1*28 TA6/7和TA7/7型中發(fā)生3～4級(jí)腹瀉3例；3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少7例。38例UGT1A1*6野生型GG中發(fā)生3～4級(jí)腹瀉4例；3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少6例。23例UGT1A1*6 GA和AA型中，發(fā)生3～4級(jí)腹瀉1例；3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少3例。UGT1A1*28基因型可以增加患者發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，不增加遲發(fā)性腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(shì)(P=0.057)。UGT1A1*6基因型不增加患者發(fā)生3 級(jí)以上不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

3 討 論

近年來，含伊立替康的化療方案在消化道惡性腫瘤治療中應(yīng)用日益廣泛，伊立替康的化療毒性和其基因多態(tài)性之間聯(lián)系的研究受到臨床高度關(guān)注。據(jù)報(bào)道，UTG1A1基因多態(tài)性有50多種，其中約65%為啟動(dòng)子區(qū)域和外顯子區(qū)域的等位基因變異［14-15］。其中，關(guān)于UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)*28多態(tài)性和伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)關(guān)系的報(bào)道最多；UGT1A1 第一外顯子*6位點(diǎn)多態(tài)性在亞洲人群中多見，*6多態(tài)性是否和伊立替康不良反應(yīng)相關(guān)尚不明確［16-17］。

入組患者的UGT1A1*28和*6等位基因頻率遺傳平衡吻合度檢驗(yàn)表明抽樣樣本符合Hardy-Weinberg平衡定律，來自一個(gè)較大的、處于隨機(jī)婚配平衡狀態(tài)的群體，具有代表性。

本研究結(jié)果顯示，漢族人群中UGT1A1 *6基因突變型(GA+AA)的頻率(34.6%) 高于*28突變基因型(TA6/7+TA7/7)的頻率(28%)，更為常見。其中，UGT1A1基因第1外顯子211位G＞A基因型檢測(cè)結(jié)果，野生型 GG 105例(65. 6%)；雜合子GA 48例(30.0%)；純合子AA 7例(4.4%)。UGT1A1*6多態(tài)性在高加索人群和非洲人群中的出現(xiàn)頻率極低，多見于亞洲人群。 根據(jù)Pubmed rs4148323 SNP索引結(jié)果，北京漢族人群，AG頻率為37.2%，AA頻率為2.3%；日本東京人群，AG頻率為23.5%，AA頻率為1.2%。本研究中UGT1A1*6基因多態(tài)性頻率和Pubmed索引的結(jié)果基本一致。

UGT1A1基因啟動(dòng)子*28基因型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)3種結(jié)果，分別為TA6/6、TA6/7和TA7/7；未發(fā)現(xiàn)TA5和TA8等罕見基因型。UGT1A1*28 野生型TA6/6，124例(77.5%)；雜合子TA6/7，33例(20.5%)；純合子TA7/7，3例(2.0%)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，UGT1A1*28基因多態(tài)性的分布頻率存在明顯的人群差異［18-20］。高加索人群中，UGT1A1*28 TA 6/7約35%～50%，TA 7/7約10%～15%，TA 6/6約40%～50%。TA 7/7型頻率，在非洲人群中約12%～27%；北美人群中約10%左右；亞洲人群中僅1.2%～5%。漢族人群的*28多態(tài)性發(fā)生頻率遠(yuǎn)低于歐美人群，約15%～30%，TA6/6型占70%～85%［11-12］。我們的研究結(jié)果同Zhang［21］等和馬冬等［12］報(bào)道的漢族人群中UGT1A1*28基因多態(tài)性分布情況相一致，*28突變型頻率顯著低于高加索人群和非洲人群。

伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)呈劑量限制性［22-24］，因此，82例采用伊立替康相關(guān)化療方案的患者均使用180 mg/m2的化療劑量，排除劑量差異對(duì)毒副作用分析的影響。

根據(jù)χ2檢驗(yàn)結(jié)果，伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別、化療方案、UGT1A1*6多態(tài)性無顯著相關(guān)性(P＞0.05)，但與UGT1A1*28基因多態(tài)性存在相關(guān)(P＜0.001)，這符合國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道［10］。2004年Marsh等［23］首次報(bào)道UGT1A1*28基因多態(tài)性會(huì)增加重度粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險(xiǎn)，此后臨床開始關(guān)注伊立替康不良反應(yīng)，后續(xù)研究再次證實(shí)*28基因多態(tài)性會(huì)增加接受含伊立替康化療方案的患者發(fā)生重度粒細(xì)胞缺乏和遲發(fā)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)［25-27］。2005年，美國食品藥品管理局(FDA)在伊立替康藥物說明書中明確標(biāo)注UGT1A1*28基因多態(tài)性會(huì)增加發(fā)生重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，UGT1A1*28基因突變型(TA6/7+TA7/7)患者中，共發(fā)生伊立替康不良反應(yīng)19例，其中3～4級(jí)嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉3例，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少7例。*28突變型顯著增加了3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率和3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.001)，和國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)是一致的［26-27］。有研究認(rèn)為，個(gè)體間伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的差異主要因葡萄糖醛酸化SN-38的程度不同所致［28］。UGT1A1*28基因多態(tài)性可導(dǎo)致UGT1A1基因表達(dá)顯著減少，UGT1A1 TA7/7基因型轉(zhuǎn)錄活性相比TA6/6下降70%，SN-38的滅活率也相應(yīng)減低［29］。因此，在使用伊立替康化療過程中，更易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。Massacesi等［30］在2006年的研究顯示UGT1A1*28多態(tài)性可升高mCRC患者發(fā)生伊立替康相關(guān)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)的比例；Rounits和Schulz等［31-32］報(bào)道了伊立替康聯(lián)合5-FU/CF可增加mCRC患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)；張孝君等［33］在2012年報(bào)道UGT1A1*28突變型增加了發(fā)生3級(jí)以上骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示UGT1A1 *28多態(tài)性不增加3～4遲發(fā)性腹瀉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(shì)，這可能是由于漢族人群中UGT1A1*28多態(tài)性低于高加索人群和非洲人群，且入組樣本量不足夠大所致。在后續(xù)研究中，隨著入組樣本量的增加，可能會(huì)出現(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。

UGT1A1*6基因多態(tài)性在亞裔人群中多見。多項(xiàng)日本和韓國的臨床研究都支持*6型相比野生型會(huì)顯著增加3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)［34-35］。由于*6型可使UGT1A1酶活性下降30%～70%，減慢腸道內(nèi)SN-38向SN-38G轉(zhuǎn)化的速度，導(dǎo)致SN-38蓄積，產(chǎn)生細(xì)胞毒性［36］。但本研究結(jié)果顯示*6多態(tài)性不增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能受到檢測(cè)采血時(shí)間的影響?；熀笱Ｒ?guī)變化最顯著的階段是化療結(jié)束后的7 d左右，此時(shí)檢測(cè)血常規(guī)最能準(zhǔn)確反映患者血液不良反應(yīng)的發(fā)生情況。但由于化療后1周也最易發(fā)生感染等危險(xiǎn)并發(fā)癥，因此臨床常在化療結(jié)束后2周安排患者復(fù)查血常規(guī)，從而錯(cuò)過了評(píng)估血液學(xué)不良反應(yīng)的最佳時(shí)機(jī)。這可能是本研究中中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率略低于國外研究的原因之一。

綜上所述，本研究成果顯示UGT1A1 *28多態(tài)性可增加伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)；UGT1A1*6多態(tài)性、年齡、性別和化療方案與伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性。檢測(cè)UGT1A1基因多態(tài)性可以幫助臨床制定個(gè)性化化療方案，預(yù)測(cè)和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Relationship between UGT1A1 gene polymorphisms and toxicity of irinotecan-based chemotherapy in colorectal cancer

ZHOU Yan1, ZHUANG Rong-yuan2, CHEN Pu1, TAN Qi-wen1, ZHANG Chun-yan1,

GUO Wei1, LIU Tian-shu2, PAN Bai-shen1
(1.Department of Laboratory Medicine, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Medical Oncology, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai 200032, China)

PAN Bai-shen E-mail: pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

Background and purpose: Uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) is an important enzyme for metabolism of irinotecan. The activity of UGT1A1 enzyme was significantly affected by the gene polymorphism. This study aimed to investigate the correlation of UGT1A1*28 and *6 gene polymorphisms with irinotecan-based chemotherapy in colorectal cancer(CRC). Methods: Analysis of UGT1A1*28 and *6 gene polymorphisms was performed in 160 gastrointestinal cancer patients admitted to Zhongshan Hospital Fudan University from Apr. 2013 to Dec. 2013 by amplifying the gene fragments using PCR, STR and Sanger sequencing. Eighty-two cases with CRC treated with irinotecan were chosen to observe the adverse events during chemotherapy. The incidence of different genotypes was compared. Results: The distribution of the genotypes in 160 gastrointestinal cancer patients was as followed: UGT1A1*28 wild-type genotype TA6/6 (124, 77.5%), heterozygous genotype TA6/7 (33, 20.5%), and homozygous genotype TA7/7 (3, 2.0%); UGT1A1*6 wild-type genotype GG (105, 65.6%), heterozygous genotype GA (48, 30.0%), and homozygous genotype AA (7, 4.4%). In the 82 CRC cases, the incidences of grade 3 and 4 neutropeniain the patients carrying UGT1A1*28 (TA6/7+ TA7/7 ) were higher than those in the WT genotype (TA6/6) (58.3% vs 0.0, P＜0.001), and increased the total incidence of adverse events (76.0% vs 45.6%, P＜0.001). There was no signi fi cant relevance between UGT1A1*6 genotype, age, gender chemotherapy and adverse events. Conclusion: In the CRC cases with irinotecan-based chemotherapy, the UGT1A1*28 (TA6/7+TA7/7) genotype signi fi cantly increased the risk of grade 3 and 4 neutropenia. Detecting UGT1A1 gene polymorphisms may guide individualized treatment and predict adverse events.

Irinotecan; UGT1A1; Gene polymorphisms; Adverse events; Colorectal cancer

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.07.003

R735.3

A

1007-3639(2014)07-0493-08

2014-04-17

2014-05-19）

力比泰?獲批晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療

國家臨床重點(diǎn)檢驗(yàn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助；“十二五”國家科技支撐計(jì)劃子課題“中國人群常用臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間及相關(guān)技術(shù)支撐體系的建立”資助(No: 2012BAI37B01)。

潘柏申 E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

2014年6月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)力比泰?（注射用培美曲塞二鈉）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療的新適應(yīng)癥。這2項(xiàng)適應(yīng)癥的獲批得到多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)的支持，其中包括力比泰?在中國的注冊(cè)臨床JMIL以及全球著名的JMDB和PARAMOUNT臨床研究。數(shù)據(jù)顯示：力比泰?的一線和繼續(xù)維持治療中能顯著延長(zhǎng)非鱗癌患者的總生存。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授表示：“新適應(yīng)癥的獲批，進(jìn)一步證明了力比泰?在晚期非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的顯著療效。化療是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要手段，而高效低毒的新型化療藥物不僅可使飽受疾病折磨的肺癌患者延長(zhǎng)生命，還能提高他們的生存質(zhì)量?！?/p>