蛋白酪氨酸激酶PTK7在卵巢漿液性腫瘤中的表達(dá)及意義

王海燕印永祥郭慶韋瑋文娟娟彭李博馬恒輝石群立時(shí)姍姍王建東

1.南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，廣東 廣州510515；

2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科，江蘇 南京210002；

3.無(wú)錫市婦幼保健院，江蘇 無(wú)錫 214000

蛋白酪氨酸激酶PTK7在卵巢漿液性腫瘤中的表達(dá)及意義

王海燕1,2印永祥3郭慶2韋瑋2文娟娟2彭李博2馬恒輝2石群立2時(shí)姍姍2王建東1,2

1.南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，廣東 廣州510515；

2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科，江蘇 南京210002；

3.無(wú)錫市婦幼保健院，江蘇 無(wú)錫 214000

背景與目的：新近發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶-7(protein tyrosine kinase-7，PTK7)基因與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)有關(guān)。本研究旨在探討PTK7在卵巢漿液性腫瘤中的表達(dá)及其與臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等指標(biāo)的關(guān)系，分析PTK7表達(dá)在卵巢漿液性腫瘤中的診斷及預(yù)后價(jià)值。方法：制備3株卵巢癌細(xì)胞系(HO8910、SKOV3、A2780)爬片，并收集14例正常輸卵管上皮組織，6例良性漿液性卵巢腫瘤，51例交界性漿液性卵巢腫瘤和97例卵巢漿液性癌組織蠟塊，采用免疫組化EliVision兩步法檢測(cè)PTK7蛋白的表達(dá)，結(jié)合相關(guān)病理指標(biāo)，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、Kaplan-Meier法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：PTK7在卵巢癌細(xì)胞株HO8910及A2780中呈陰性表達(dá)，在SKOV3中成弱陽(yáng)性表達(dá)。PTK7在92.86%(13/14)的正常輸卵管上皮、83.33%(5/6)的良性漿液性卵巢腫瘤、45.10%(23/51)的交界性漿液性卵巢腫瘤和28.87%(28/97)的漿液性卵巢癌中陽(yáng)性表達(dá)。正常輸卵管上皮與良性漿液性腫瘤、良性漿液性腫瘤與交界性漿液性腫瘤之間PTK7表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.521，P=0.102)。漿液性卵巢癌與正常輸卵管上皮、良性漿液性腫瘤以及交界性漿液性腫瘤之間PTK7表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，P=0.012，P=0.048)。PTK7在交界性漿液性卵巢腫瘤中的表達(dá)與其臨床分期、淋巴結(jié)和(或)腹膜轉(zhuǎn)移情況有關(guān)(P=0.038，P=0.038)，與其發(fā)生部位、年齡無(wú)關(guān)(P=0.088，P=0.896)。PTK7在卵巢漿液癌中的表達(dá)與其臨床分期、WHO分級(jí)、MDACC病理分級(jí)有關(guān)(P=0.011，P=0.004，P=0.000)，與其發(fā)生部位、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、年齡無(wú)關(guān)(P=0.326，P=0.524，P=0.588，P=0.584)。卵巢漿液癌中PTK7陽(yáng)性組的生存率顯著高于陰性組(P=0.017)。結(jié)論：PTK7在輸卵管正常上皮、良性漿液性卵巢腫瘤、交界性漿液性卵巢腫瘤和漿液性癌中表達(dá)呈逐步下調(diào)趨勢(shì)。PTK7表達(dá)與卵巢上皮性漿液性腫瘤的較晚臨床分期、高組織分級(jí)、預(yù)后差呈正相關(guān)，可能成為卵巢漿液性腫瘤輔助診斷及臨床預(yù)后的新指標(biāo)。

PTK7基因；卵巢漿液性癌；卵巢良性漿液性腫瘤；卵巢交界性漿液性腫瘤

卵巢漿液性癌是最常見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤，也是婦科腫瘤中致死率最高的腫瘤。蛋白酪氨酸激酶-7(protein tyrosine kinase 7，PTK7)是Lee等［1］于1993年利用簡(jiǎn)并引物對(duì)在正常人黑色素細(xì)胞cDNA文庫(kù)中篩選得到的一個(gè)新的受體酪氨酸激酶家族成員。人類PTK7基因定位于染色體6p21.1-p12.2，由20個(gè)外顯子構(gòu)成［2-3］。PTK7雖然被定義偽酪氨酸激酶，但是至今沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)其特異性的配體［4］。PTK7作為Wnt共受體和平面細(xì)胞極性及細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)制器，在脊椎動(dòng)物的發(fā)育和胚胎發(fā)生中發(fā)揮重要的作用［5-7］。同時(shí)在體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的侵襲和遷移中PTK7蛋白也發(fā)揮了重要的作用［8-9］。PTK7被報(bào)道在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，而PTK7基因所表達(dá)的PTK7蛋白在卵巢腫瘤中的表達(dá)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法對(duì)14例正常輸卵管上皮，6例卵巢漿液性囊腺瘤組織，51例交界性漿液性卵巢腫瘤，97例漿液性卵巢癌石蠟組織及3株卵巢癌細(xì)胞系進(jìn)行PTK7蛋白檢測(cè)，探討PTK7在卵巢漿液性腫瘤中的表達(dá)及臨床意義。

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本與來(lái)源

1.1.1 細(xì)胞爬片

卵巢癌細(xì)胞系HO8910、SKOV3、A2780購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所細(xì)胞庫(kù)。用含100 mL/L胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基(賽默飛世爾科技有限公司)常規(guī)培養(yǎng)，細(xì)胞貼附于干凈蓋玻片上，制成單層細(xì)胞爬片。

1.1.2 石蠟組織切片

收集南京軍區(qū)總醫(yī)院、南京市婦幼保健院及無(wú)錫市婦幼保健院2001年—2013年14例正常輸卵管組織蠟塊、154例卵巢漿液性腫瘤庫(kù)存標(biāo)本蠟塊(4%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋)分為4組：①對(duì)照組14例正常輸卵管上皮組織；②6例卵巢漿液性囊腺瘤組織；③51例交界性漿液性卵巢腫瘤，均有相對(duì)完整病歷資料；④97例漿液性卵巢癌，其中83例漿液性卵巢癌有完整病理資料，余有部分患者資料。

1.2 抗體與試劑

兔抗人PTK7多克隆抗體購(gòu)自百奇生物科技(蘇州)公司(產(chǎn)品目錄號(hào)：AP7800a)。PBS、3%過(guò)氧化氫去離子水、EliVision試劑盒均購(gòu)自福州新邁公司。DAB顯色液、多聚賴氨酸溶液購(gòu)自Dako公司。

1.3 檢測(cè)方法與步驟

采用免疫組化EliVision兩步法檢測(cè)PTK7蛋白的表達(dá)。

1.3.1 石蠟切片

經(jīng)常規(guī)脫蠟、pH為6.0的檸檬酸抗原修復(fù)后，用3%過(guò)氧化氫去離子水封閉10 min。PBS清洗后，滴加一抗(1∶100，PTK7多克隆抗體)，室溫溫育1 h。用PBS清洗后滴加二抗20 min，再次經(jīng)PBS清洗后進(jìn)行DAB顯色。蘇木素復(fù)染，封片。

1.3.2 細(xì)胞爬片

采用3%過(guò)氧化氫去離子水封閉10 min，PBS清洗后，滴加一抗(1∶100，PTK7多克隆抗體)，室溫溫育1 h。PBS清洗后滴加二抗20 min，PBS清洗后DAB顯色。蘇木素復(fù)染，封片。

1.4 結(jié)果判定

免疫組織化學(xué)結(jié)果：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性。由2位資深病理醫(yī)師在雙盲法下獨(dú)立計(jì)數(shù)。根據(jù)染色程度和染色細(xì)胞百分比進(jìn)行評(píng)分。染色程度：基本不著色為0分；淡黃色為1分；黃色為2分；棕黃色為3分。按陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量分為：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)0%為0分；≤10%為1分；10%～50%為2分；50%～80%為3分；＞80%為4分。將著色程度與著色細(xì)胞數(shù)相乘，＞4分者為陽(yáng)性表達(dá)，≤4分者為陰性表達(dá)。細(xì)胞爬片結(jié)果著色陽(yáng)性，不著色陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，各組標(biāo)本各觀察指標(biāo)的結(jié)果陽(yáng)性率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。PTK7陰性組與陽(yáng)性組生存率的比較采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PTK7在卵巢癌細(xì)胞系中的表達(dá)

PTK7在卵巢癌細(xì)胞系的表達(dá)定位細(xì)胞質(zhì)，強(qiáng)弱不等。在HO8910中呈陰性表達(dá)，在SKOV3中弱陽(yáng)性表達(dá)，在A2780中陰性表達(dá)(圖1A-C)。

2.2 PTK7在卵巢上皮性漿液性腫瘤中的表達(dá)

PTK7在正常輸卵管上皮和卵巢漿液性腫瘤的表達(dá)定位于細(xì)胞質(zhì)。在正常輸卵管上皮、良性漿液性腫瘤、交界性漿液性腫瘤中陽(yáng)性表達(dá)均呈彌漫性表達(dá)。在漿液性卵巢癌中的陽(yáng)性表達(dá)，有1例呈顆粒性表達(dá)，余為彌漫性表達(dá)(異質(zhì)性，圖2A-D)。

PTK7在正常輸卵管上皮表達(dá)的陽(yáng)性率為92.86%(13/14)，在良性漿液性腫瘤表達(dá)的陽(yáng)性率為83.33%(5/6)，在交界性漿液性腫瘤表達(dá)的陽(yáng)性率為45.10%(23/51)，在漿液性癌表達(dá)的陽(yáng)性率為28.87%(28/97)。PTK7在正常輸卵管上皮、良性漿液性卵巢腫瘤、交界性漿液性卵巢腫瘤、漿液性卵巢癌表達(dá)的陽(yáng)性率，呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)。且在兩兩比較中，除正常輸卵管上皮與良性漿液性腫瘤、良性漿液性腫瘤與交界性漿液性腫瘤比較缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他各組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 卵巢交界性漿液性腫瘤中PTK7的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系

PTK7在卵巢交界性漿液性腫瘤中的表達(dá)與其臨床分期、淋巴結(jié)和(或)腹膜轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，但與其發(fā)生部位、年齡無(wú)關(guān)(表2)。

2.4 卵巢漿液癌中PTK7的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系

PTK7在卵巢漿液癌中的表達(dá)與其臨床分期、WHO分級(jí)、MDACC病理分級(jí)有關(guān)，但與其發(fā)生部位、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、年齡無(wú)關(guān)(表3)。

以2012年3月2日為隨訪終點(diǎn)時(shí)間，對(duì)83例漿液性卵巢癌的預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，PTK7陽(yáng)性組的生存率顯著高于陰性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017，圖3)。

3 討 論

受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)家族是一個(gè)大家族，作為其中最大成員的Eph基因參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。如胃癌組織中EphA1 mRNA下調(diào)者預(yù)后比上調(diào)者好［10］，EphB1蛋白丟失與胃壁侵犯深度、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［11］。新發(fā)現(xiàn)的PTK7也稱結(jié)腸癌激酶-4(CCK4)，是受體酪氨酸激酶家族一個(gè)新的亞群，屬于無(wú)催化活性的RTK。PTK7蛋白由7個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白域，1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)催化惰性的細(xì)胞質(zhì)PTK域構(gòu)成。

PTK7與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)有關(guān)。研究表明，PTK7在膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1、解聚素-金屬蛋白酶17、γ-分泌酶復(fù)合物的介導(dǎo)下生成PTK7-CTF2，并定位于細(xì)胞核，通過(guò)經(jīng)典或非經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)細(xì)胞的增殖和遷移。此外研究也提示，PTK7也可以通過(guò)線粒體途徑和死亡受體途徑發(fā)揮其抗細(xì)胞凋亡的作用，并可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、侵襲及血管形成。現(xiàn)有研究表明，PTK7在結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、急性髓系白血病、脂肪肉瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌、子宮頸癌HeLa細(xì)胞株及脂肪肉瘤細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)［4,12-17］，在腎透明細(xì)胞癌、晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及黑色素瘤細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)［18-19］，但其蛋白在卵巢癌及卵巢癌細(xì)胞株中的表達(dá)情況鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示：PTK7在正常輸卵管上皮、良性漿液性卵巢腫瘤、交界性漿液性卵巢腫瘤、漿液性卵巢癌表達(dá)的陽(yáng)性率，呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示PTK7在卵巢上皮性漿液性腫瘤中可能具有抑癌基因的作用。PTK7在卵巢癌細(xì)胞株HO8910中呈陰性表達(dá)，在SKOV3中成陽(yáng)性表達(dá)，在A2780中呈陰性表達(dá)，與在組織中的表達(dá)相符，整體呈下調(diào)趨勢(shì)，顯示PTK7在卵巢癌細(xì)胞系中也可能具有抑癌作用。對(duì)51例交界性卵巢腫瘤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，PTK7與其臨床分期、轉(zhuǎn)移情況(淋巴結(jié)/腹膜)有顯著聯(lián)系。對(duì)97例漿液性卵巢癌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，PTK7與臨床分期、組織分級(jí)、預(yù)后顯著相關(guān)。說(shuō)明PTK7在卵巢上皮性漿液性腫瘤中是一個(gè)與組織分化有關(guān)的指標(biāo)，分化好的PTK7表達(dá)高于分化差的，臨床早期的PTK7表達(dá)高于臨床晚期，PTK7陽(yáng)性患者預(yù)后顯著好于PTK7陰性患者，與Pejovic等［20］報(bào)道的在基因水平上PTK7基因從正常卵巢上皮、卵巢癌高危人群的卵巢上皮再到卵巢上皮性癌有一個(gè)明顯的線性下調(diào)趨勢(shì)相符。基于這些結(jié)果我們可以推測(cè)PTK7可能是卵巢漿液性腫瘤的一個(gè)輔助診斷指標(biāo)，將有助于判斷腫瘤分期、分級(jí)及患者預(yù)后。

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Expression and clinical signi fi cance of PTK7 in ovarian serous tumors

WANG Hai-yan1,2, YIN Yongxiang3, GUO Qing2, WEI Wei2, WEN Juan-juan2, PENG Li-bo2, MA Heng-hui2, SHI Qun-li2, SHI Shanshan2, WANG Jian-dong1,2
(1.Department of Pathology, Basic Medical College of Southern Medical University, Guangzhou Guangdong 510515, China; 2.Department of Pathology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing Jiangsu 210002, China; 3. Maternal and Child Health Hospital of Wuxi, Wuxi Jiangsu 214000, China)

WANG Jian-dong E-mail: wangjd@aliyun.com

Background and purpose: The protein tyrosine kinase-7 (PTK7) gene may be related to the occurrence and progression of many tumors. This study was aimed to explore the expression of PTK7 in ovarian serous tumors and its relationship with clinical stage, histological grade, metastasis and prognosis indicators linkages, and analyze the diagnostic and prognostic value of PTK7 in ovarian serous tumors. Methods: Expressions of PTK7 in 3ovarian cell lines (HO8910, SKOV3, A2780), 14 cases of normal fallopian tube epithelium, 6 cases of benign serous ovarian tumors, 51 cases of borderline serous ovarian tumors and in 97 cases of ovarian serous carcinoma were detected by immunohistochemical EliVision two-step method. Statistical analysis of the relationship between the expression of PTK7 and the pathological indicators was performed by χ2test, Fisher exact test and Kaplan-Meier method. Results: PTK7 was negatively expressed in HO8910 and A2780, but weakly positively expressed in SKOV3. The positive rates of PTK7 in normal fallopian tube epithelium, benign serous ovarian tumors, borderline serous ovarian tumors and serous ovarian cancer were 92.86% (13/14), 83.33% (5/6), 45.10% (23/51), and 28.87% (28/97), respectively. The expression of PTK7 had no difference between normal fallopian tube epithelium and benign serous tumors, benign serous tumors and serous borderline tumors (P=0.521, P=0.102). The PTK7 expression showed signi fi cant differences in serous ovarian carcinoma compared with those in normal epithelium, benign serous tumors and borderline serous tumors (P=0.000, P=0.012, P=0.048). Expression of PTK7 in borderline serous ovarian tumors was signi fi cantly with clinical stage, metastasis (lymph node and/or peritoneum metastasis) (P=0.038, P=0.038), rather than its location, age (P=0.088, P=0.896). Expression of PTK7 in ovarian serous carcinoma had a signi fi cant relation with its clinical stage, WHO grade, MDACC grade (P=0.011, P=0.004, P=0.000), rather than its location, metastasis, tumor diameter and age (P=0.326, P=0.524, P=0.588, P=0.584). The survival rate of PTK7 positive group in ovarian serous carcinoma was signi fi cantly higher than that in the negative control group (P=0.017). Conclusion: The expressions of PTK7 in normal ovarian epithelium, benign serous ovarian tumors, borderline serous ovarian tumors and epithelial serous carcinoma show a gradual downward trend. The expression of PTK7 in ovarian serous tumors has a positive correlation with late clinical stage, high histological grade and poor prognosis. PTK7 can be a new indicator of clinical diagnosis and prognosis in ovarian serous tumors.

PTK7 gene; Ovarian serous carcinoma; Benign serous ovarian tumors; Borderline serous ovarian tumors

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.07.001

R737.31

A

1007-3639(2014)07-0481-06

2014-04-02

2014-06-06）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO: 81371611)。

王建東 E-mail:wangjd@aliyun.com