中醫(yī)藥黃酮類化合物的抗宮頸癌作用機(jī)理研究進(jìn)展

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新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

中醫(yī)藥黃酮類化合物的抗宮頸癌作用機(jī)理研究進(jìn)展

米合勒阿衣·艾克帕艾斯克爾·吐拉洪阿不都熱依木·玉蘇甫*

新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

文章在查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)中醫(yī)藥黃酮類化合物抗宮頸癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述。中醫(yī)藥黃酮類化合物抗人宮頸癌的作用機(jī)制主要有抑制宮頸癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡、調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力、逆轉(zhuǎn)Hela 細(xì)胞株多藥耐藥性，免疫增強(qiáng)作用，能夠增強(qiáng)抗氧化能力和清除自由基的能力。對(duì)中醫(yī)藥抗宮頸癌作用機(jī)制的研究，闡明其物質(zhì)基礎(chǔ)以及將為開發(fā)更安全有效的抗宮頸癌新藥提供新的思路。

中醫(yī)藥黃酮類化合物；宮頸癌；作用機(jī)制

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的半數(shù)以上，據(jù)世界范圍內(nèi)統(tǒng)計(jì)，每年約有50萬(wàn)左右的宮頸癌新發(fā)病例，占所有癌癥新發(fā)病例的5%,其病死率居女性惡性腫瘤的首位[1-2]。中醫(yī)藥，包括民族醫(yī)藥(維藥、藏藥、蒙藥等)是祖國(guó)醫(yī)學(xué)用來(lái)防治疾病的有力武器，與化學(xué)化合物相比，中藥除了有著取材方便、價(jià)格低廉和毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)外，更重要的是，在減輕臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期，提高免疫力，預(yù)防腫瘤，增強(qiáng)，放、化療敏感性，減輕放、化療不良反應(yīng)等很多方面發(fā)揮著重要作用[3-4]。這引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究中藥的濃厚興趣。許多研究工作從不同方面解釋了各種中藥抗宮頸癌作用及其機(jī)理，近年來(lái)中藥及其有效部位或成分抗宮頸癌研究工作取得了一系列的成果。

中醫(yī)藥之所以能夠防治疾病，其物質(zhì)基礎(chǔ)是其中所含的有效成分，國(guó)內(nèi)外科研人員已從中醫(yī)藥提取物發(fā)現(xiàn)大量具有抗宮頸癌活性的蛋白質(zhì)類、甾二烯類、多糖類、萜類、黃酮類、生物堿類等化合物[5]，其中，黃酮類化合物被認(rèn)為是最為安全的非免疫原性生物活性物質(zhì)之一，廣泛存在于自然界中許多藥用植物中，其抗腫瘤作用的研究已經(jīng)由來(lái)已久，是低毒、高效的抗癌天然化合物。本文從以下幾個(gè)方面就中醫(yī)藥黃酮類化合物的抗宮頸癌作用機(jī)理研究中取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑制宮頸癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡

由于宮頸癌的動(dòng)物模型難以復(fù)制，目前多數(shù)的研究從對(duì)宮頸癌細(xì)胞的作用著手。大量研究表明，中醫(yī)藥有效成分，尤其是黃酮類化合物能夠抑制宮頸癌細(xì)胞株HeLa、SiHa及宮頸鱗狀上皮癌細(xì)胞(Caski)癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡。如黃酮類化合物木犀草素(Luteolin),對(duì)人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)具有明顯的抗增殖作用，且曾敏抗腫瘤藥物的作用[6-7]。姜黃素可誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞發(fā)生凋亡,其可能是通過(guò)caspase依賴性凋亡途徑實(shí)現(xiàn)的[8-9]。薛興陽(yáng)等[10],探究魚腥草黃酮類提取物對(duì)人子宮頸癌細(xì)胞株SiHa增殖和凋亡的影響，結(jié)果顯示，腥草黃酮提取物有抑制SiHa細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，半數(shù)抑制濃度值為0.825g/L；而且魚腥草黃酮提取物能以濃度依賴性誘導(dǎo)SiHa細(xì)胞的凋亡。還有黃酮類化合物異甘草素(ISL) 濃度依性(10-80,μmol·L-1)抑制CaSki細(xì)胞增殖，IC50為(19.3±3.3) μmol·L-1，且呈時(shí)間依賴性。，其機(jī)制與將細(xì)胞周期阻滯于S和G2/M期及影響細(xì)胞周期因子cyclin β1的表達(dá)和改變有關(guān)[11-12]。

2 調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路(cellular signal transdunction pathway)是指細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過(guò)一定特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)傳導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)，并引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。放化療誘導(dǎo)的炎癥使腫瘤產(chǎn)生了治療抵抗并引起正常組織的損傷。研究表明，黃酮類化合物通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制抑制宮頸瘤血管生成，抑制HeLa細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡[13]。Kim等[14]的研究表明染料木素能通過(guò)抑制信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK 1/2)以及p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性來(lái)抑制Hela細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)Yatagai等[15]的研究則可以推測(cè)染料木素能通過(guò)提高組織纖溶酶原激活劑(tPA)的活性從而抑制宮頸癌的發(fā)展。姜黃素可抑制NF-β信號(hào)通路、減少其下游抗凋亡蛋白Bcl-X1的表達(dá)，進(jìn)而顯著增加對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞和SiHa細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用[16]。研究宮頸癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，篩選藥物或有效成分以選擇性阻斷宮頸癌細(xì)胞自分泌或旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)通路，破壞自控型的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)宮頸癌中晚期可能具有獨(dú)特的療效。

3 抑制宮頸瘤組織的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因。有研究結(jié)果顯示，馬尾松樹皮提取物(Pinus massoniana bark extract，PMBE)(主要成分是黃酮類化合物B-型花青素)對(duì)HeLa細(xì)胞的粘附無(wú)明顯作用，但PMBE能夠顯著抑制HeLa細(xì)胞的遷移，提示PMBE可作為一種治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力藥物[17-22]。Koppikar等[23-24], 以用不同濃度肉桂黃酮類化合物(ACE-c)處理SiHa細(xì)胞，以刮傷愈合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ACE-c對(duì)細(xì)胞遷移的影響，結(jié)果顯示ACE-c能夠時(shí)間劑量相關(guān)性的抑制SiHa細(xì)胞遷移能力。隨后又在mRNA水平和蛋白質(zhì)水平檢測(cè)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)MMP-2的表達(dá)降低，提示ACE-c可通過(guò)下調(diào)MMP-2發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞遷移能力的作用。

4 逆轉(zhuǎn)Hela 細(xì)胞株多藥耐藥性

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性是腫瘤治療的主要障礙。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的耐藥特點(diǎn)，耐藥可分為原藥耐藥(Primary durg resistance,PDR)和多藥耐藥(Multidrug resistance,MDR)兩大類。MDR現(xiàn)象是腫瘤化療 過(guò)程中的一個(gè)刺手問(wèn)題，也是宮頸癌等常見惡性腫瘤的一大障礙[25-26]。研究表明，黃酮類化合物逆轉(zhuǎn)Hela 細(xì)胞株多藥耐藥性，如劉玉雯等[27]，發(fā)現(xiàn)加入槲皮素( 10 pmol/L) 的長(zhǎng)春堿、柔紅霉素、5-Fu 組與相應(yīng)濃度單用藥物組比較, 其細(xì)胞抑制率差異均有顯著性(P<0.05) 可逆轉(zhuǎn)HeLa 細(xì)胞耐藥株對(duì)部分化療藥物的多藥耐藥。

5 免疫增強(qiáng)作用

機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生密切關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究表明，蕨菜總黃酮能有效抑制小鼠U14宮頸腫瘤生長(zhǎng)，顯著延長(zhǎng)腹水瘤小鼠的生命延長(zhǎng)率，提高胸腺、脾臟指數(shù)，顯示蕨菜總黃酮能促進(jìn)機(jī)體免疫器官胸腺及脾臟的生長(zhǎng)，因此增強(qiáng)機(jī)體免疫力可能是其抗腫瘤作用的機(jī)理之一[28]。另外，蓬子菜提取物香葉木素(屬于黃酮類化合物)可通過(guò)增加胸腺重量，上調(diào)IL-2，下調(diào)TGF-β1、IL-10和INF-r，增加胸腺組織中CD+4比例，降低CD+8；比例，還能夠使胸腺組織中Fas和FasL水平下降，保護(hù)U14昆明鼠的胸腺，從而提高荷瘤鼠的免疫力[29]。免疫增強(qiáng)劑的抗腫瘤活性不直接表現(xiàn)在殺傷腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)加強(qiáng)免疫力間接地達(dá)到抗宮頸癌目的。因此增強(qiáng)機(jī)體免疫力可能是其抗腫瘤作用的機(jī)理之一。

6 能夠增強(qiáng)抗氧化能力和清除自由基的能力

活性氧或氧自由基在腫瘤發(fā)生中起著重要作用，因而應(yīng)用抗氧化劑預(yù)防腫瘤發(fā)生日益受到人民的重視。黃酮類化合物的抗氧化活性，主要表現(xiàn)在減少自由基的產(chǎn)生和清除自由基兩個(gè)方面[30]，黃酮類化合物在植物中，多以苷類形式存在，長(zhǎng)連接有酚羥基，具有多酚特征，其抗氧化、清除自由基能力與芳香環(huán)上的酚羥基密切相關(guān)[31]，黃酮類化合物中的酚羥基通過(guò)供酚羥基與自由基反應(yīng)生成酚氧自由基該酚氧 自由基又受到芳環(huán)大共軛體系的共振穩(wěn)定形成半醌式自由基，從而終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[32]。此外，黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中的羥基和羰基都可以作為配位基團(tuán)，與金屬離子進(jìn)行螯合從而阻斷自由基的生成[33]。黃酮類化合物通過(guò)抗氧化或清除自由基能力起到抗癌作用，因此其能夠增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力和清除自由基的能力發(fā)揮抗宮頸癌作用。

7 展望

中醫(yī)藥黃酮類化合物是能夠防治宮頸癌等惡性腫瘤疾病物質(zhì)基礎(chǔ)之一，可通過(guò)多種途徑抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，同時(shí)其毒副作用低，不易產(chǎn)生耐藥性。但目前對(duì)中醫(yī)藥黃酮類化合物抗宮頸癌作用的研究還處于探索階段，且以體外實(shí)驗(yàn)研究居多，尚缺乏體內(nèi)研究的有力證據(jù)。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)中醫(yī)藥黃酮類化合物研究的深入，將會(huì)篩選出更為安全有效的抗宮頸癌癌安全、有效藥物，給宮頸癌及其他腫瘤患者帶來(lái)福音。

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ResearchsummaryofmechanismsoftheFlavonidsofChineseherbalmedicineagainstcervicalneoplasms

Mikray.Akpar Askar.Turahun Abduriyim.Yusup*

Inistitute of Traditional Uygur Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011,China

Based on the related literature at home and abroad. we reviewed research progress of the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms. The mechanisms of the Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms mainly includes inducing Inhibition of cancer cell proliferation and induce apoptosis, Regulate signal transduction,inhibiting the ability of invasion and mestasis. Reverse Hela cell multidrug resistance, Immune enhancement, Enhanced antioxidant capacity and free radical scavenging ability.1 Researches on the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms will provide new ideas for developing new safer and mole efective anticancer drugs．

Flavonids of Chinese herbal medicine；Cervical neoplasms；Mechanism

新疆維吾爾自治區(qū)科技廳自然基金青年項(xiàng)目，異常黑膽質(zhì)成熟劑總黃酮對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞侵襲的影響及其機(jī)制研，項(xiàng)目編號(hào)： 2013211B47。

米合勒阿衣·艾克帕，女，在讀碩士，研究方向?yàn)榫S醫(yī)藥作用機(jī)理研究及新藥開發(fā)。

阿不都熱依木·玉蘇甫，男，博士后，教授，研究方向?yàn)榫S醫(yī)藥作用機(jī)理研究及新藥開發(fā)，E-mail：A-yusup@126.com。

R285.6

A

1007-8517(2014)12-0014-02

2014.03.25)