腦血管病并發(fā)多器官功能障礙綜合征機(jī)制的研究進(jìn)展

李占茜

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073）

多器官功能障礙綜合征（MODS）是指機(jī)體在遭受到嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染及外科手術(shù)等急性損害24 h后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)兩個(gè)及兩個(gè)以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭的綜合征。急性腦血管病（ACVD）的發(fā)病率及死亡率逐年升高，已證實(shí)急性腦血管患者僅一小部分直接死于腦損害如腦疝、中樞性呼吸衰竭，而大部分死于病后合并多器官功能障礙綜合征［1］。本文總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于此病的研究結(jié)論，綜述如下。

1 腦組織的直接損傷

ACVD時(shí)，病灶直接破壞大腦與腦干相關(guān)的神經(jīng)纖維或病灶在腦干直接損害腦干植物神經(jīng)核團(tuán)，引起其所支配的內(nèi)臟器官的迷走神經(jīng)功能紊亂，更直接的引起相應(yīng)器官的功能衰竭［2］。此外，由于臨床腦血管病癥中不論是腦出血還是大面積腦梗死都不可避免的造成不同程度的腦水腫以及顱內(nèi)壓增高，尤其是近大腦中線結(jié)構(gòu)的病灶，多造成中線結(jié)構(gòu)移位，進(jìn)而出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，并導(dǎo)致組胺釋放增多，而神經(jīng)遞質(zhì)紊亂又通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺、腎上腺軸功能改變，使免疫功能降低的，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體一系列過(guò)強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)，如中樞性高熱、中樞性腦水腫、急性呼吸窘迫綜合征、腦心綜合征、電解質(zhì)紊亂、血糖升高等，這些極容易誘發(fā)并加重 MODS［3］。

2 低氧血癥

ACVD發(fā)病伊始，患者多伴有休克，而休克的患者最明顯的生理改變即是機(jī)體有效血環(huán)血量不足，心臟功能下降，出現(xiàn)排血量降低，造成整體的組織灌注不足，以及微循環(huán)障礙。然而在機(jī)體中，心、腦、肺、腎是對(duì)循環(huán)血量和血氧含量要求最嚴(yán)格的，因此在機(jī)體血環(huán)血量變化時(shí)此等器官是最先受累的，繼而產(chǎn)生一系列的病理變化和細(xì)胞代謝改變。微循環(huán)障礙的最主要表現(xiàn)為微循環(huán)處于瘀血狀態(tài)，血流瘀滯，導(dǎo)致組織缺氧，從而出現(xiàn)代謝性酸中毒，進(jìn)一步誘發(fā)血管內(nèi)凝血及微血栓形成，更加重了組織器官缺氧及代謝性酸中毒，最終造成惡性循環(huán)［4］。

3 缺血再灌注及氧自由基的彌散

ACVD復(fù)蘇后，由于缺血再灌注損傷，無(wú)論是在腦組織還是機(jī)體其他器官，產(chǎn)生大量氧自由基，引起廣泛性細(xì)胞變性、壞死。內(nèi)皮細(xì)胞是人體分布極其廣泛的一類細(xì)胞，因此類細(xì)胞具有很多種生理功能，故可說(shuō)是人體免疫的一道屏障。腦血管患者中缺血再灌注過(guò)程中，機(jī)體中的氧自由基最早來(lái)源便是上述內(nèi)皮細(xì)胞，繼而氧自由基激活補(bǔ)體系統(tǒng)，活化免疫細(xì)胞，從而使氧自由基釋放增多，最終使內(nèi)皮細(xì)胞受到攻擊而加重?fù)p傷，再參與了再灌注損傷的過(guò)程，這樣周而復(fù)始，并在惡性循環(huán)中產(chǎn)生并加重細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致MODS。資料顯示器官功能失常多發(fā)生于ACVD后7 d，此期正是腦血管病所致腦組織水腫、中線或其他結(jié)構(gòu)移位高峰。腦卒中后首先發(fā)生的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，接著受神經(jīng)系統(tǒng)支配的全身各系統(tǒng)的功能則會(huì)發(fā)生不同程度的改變。張毅飛在研究中顯示，腦出血可使血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）增高，當(dāng)此物質(zhì)大量釋放入血，則會(huì)進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的損傷，使血漿ET-1的合成和釋放增加，如此形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致血漿ET-1過(guò)度增高，并繼而引起全身血液循環(huán)障礙，致機(jī)體各個(gè)組織細(xì)胞缺血，產(chǎn)生上述再灌注損傷和氧自由基的產(chǎn)生，并使血液中的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子升高，最終形成MODS［5］。陳亮等在臨床試驗(yàn)中所得結(jié)果提示老年MODS患者體內(nèi)氧化損傷明顯增加，且氧化損傷程度與器官衰竭數(shù)目密切相關(guān)，表明氧自由基能嚴(yán)重?fù)p害心、腎、肺、消化道、腦等臟器，致使多個(gè)臟器功能衰竭［6］。

4 炎癥反應(yīng)

除上述原因外，全身炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)失衡造成的炎癥反應(yīng)失控，也可誘MODS［7］。實(shí)驗(yàn)室研究證明大鼠腦出血可導(dǎo)致動(dòng)物CMODS的發(fā)生，其中，急性腦血管病-下丘腦-延髓內(nèi)臟帶（MVZ）-迷走神經(jīng)-腸道-迷走神經(jīng)-MVZ-全身炎癥反應(yīng)綜合征 （SIRS）-CMODS的循環(huán)通路可能為腦血管病性多器官功能障礙綜合征發(fā)生的可能的通路之一［8］。急性腦血管病發(fā)生后，機(jī)體免疫系統(tǒng)作用于各種免疫細(xì)胞，釋放自由基和多種細(xì)胞因子，活化多種炎細(xì)胞，促使炎癥介質(zhì)進(jìn)一步釋放。而腫瘤壞死因子即TNF-α被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)物質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)最早，是炎癥反應(yīng)的前驅(qū)物質(zhì)，其具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其釋放失控將產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如白介素-6等參與機(jī)體炎癥反應(yīng)并造成不同程度的組織損害。郭春杰等研究表明，急性腦血管病后多器官功能衰竭組患者血清中TNF-α、IL-6較單純腦血管病組及健康對(duì)照組明顯升高，結(jié)果提示TNF-α、IL-6參與了腦血管疾病的病理生理過(guò)程，而且又導(dǎo)致了多器官功能衰竭的病理生理過(guò)程［9］。由此可以總結(jié)出TNF-α及IL-6可作為腦血管病誘發(fā)MODS的預(yù)警因子。另外，臨床研究表明重型顱腦損傷患者，由于機(jī)體受到創(chuàng)傷等致病因素的強(qiáng)烈刺激，可能產(chǎn)生全身性自我破壞性的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致多器功能失常［10］。

5 腸道細(xì)菌移位

眾所周知，機(jī)體攝取的食物是在胃腸道消化吸收的，而胃腸道表面存活著大量細(xì)菌，他們于機(jī)體或者有益，或者有害，因此腸道在維持機(jī)體正常中起著極其重要的作用，活躍地參與各種應(yīng)激反應(yīng)，因此有人提出胃腸道是MODS發(fā)生的始動(dòng)器官［11］。ACVD發(fā)生后，機(jī)體處于休克狀態(tài)時(shí)，胃腸黏膜的免疫屏障作用嚴(yán)重降低，寄居的內(nèi)源性細(xì)菌以及機(jī)體產(chǎn)生的內(nèi)毒素可經(jīng)此處進(jìn)人身體其他部位，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)活躍，釋放各種內(nèi)源性介質(zhì)，導(dǎo)致腸源性感染的惡性發(fā)展，再灌注時(shí)，其屏障作用進(jìn)一步降低，內(nèi)皮細(xì)胞受損，更促進(jìn)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入血液，循環(huán)周身，誘發(fā)并加重 MODS 的發(fā)生［12-13］。 同時(shí)動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)［14］研究發(fā)現(xiàn)在MODS大鼠模型中，MODS時(shí)腸道細(xì)菌發(fā)生了明顯的變化：最先出現(xiàn)變化的是腸道細(xì)菌數(shù)量的改變，腸道內(nèi)需氧細(xì)菌如G-腸球菌和G-腸桿菌數(shù)量顯著增多，相反的腸道內(nèi)專性厭氧細(xì)菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌和類桿菌數(shù)量明顯下降，其中數(shù)量下降最明顯的是雙歧桿菌。其次發(fā)生變化的是腸道細(xì)菌的比例，雙歧桿菌與大腸埃希菌比值、厭氧菌與需氧菌總數(shù)比值發(fā)生明顯變化，出現(xiàn)比例倒置，而作為腸道內(nèi)生態(tài)平衡和腸道生物學(xué)屏障重要指標(biāo)，這就為MODS時(shí)腸道生物學(xué)屏障功能受損提供了直接證據(jù)。

6 激素及其他生物活性調(diào)節(jié)物水平失衡

機(jī)體的正?；顒?dòng)有賴于一部分小分子物質(zhì)如各種激素和氨基酸，因此，當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時(shí)，此類物質(zhì)的含量與分布也會(huì)發(fā)生一定變化。王興邦［8］總結(jié)出嚴(yán)重ACVD后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮，植物神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激激素如去甲腎上腺素、腎上腺素、兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素的異常分泌，導(dǎo)致重要臟器的毛細(xì)血管遭到破壞，導(dǎo)致缺血缺氧和內(nèi)環(huán)境紊亂，加速各個(gè)器官衰竭的發(fā)生。此外李曉先也認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體機(jī)體處于某些應(yīng)激狀態(tài)時(shí)會(huì)使一些激素或者小分子物質(zhì)的含量發(fā)生變化，如支鏈氨基酸/芳香族氨基酸的比值降低，胰島素/胰高血糖素比值降低，同時(shí)增多的芳香族氨基酸和含硫氨基酸可在外周和中樞形成價(jià)介值，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致各個(gè)器官功能不全［15］。另有資料顯示，腦組織發(fā)生急性病變后，腦細(xì)胞內(nèi)外的眾多生物活性調(diào)節(jié)物如CO、血小板激活因子、興奮性氨基酸（谷氨酸）等各種神經(jīng)肽等含量發(fā)生異常變化，病理性過(guò)度激活，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最后導(dǎo)致各臟器功能出現(xiàn)障礙，甚至發(fā)生功能衰竭［16-18］。

7 內(nèi)毒素血癥

如今內(nèi)毒素被認(rèn)為是MODS發(fā)生的一大原因，其可以活化體液徑路和活化細(xì)胞徑路，繼而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致本病的發(fā)生。上述幾個(gè)因素既可以獨(dú)立發(fā)作用，又可聯(lián)合起來(lái)重疊發(fā)揮致病作用。而CD14作為內(nèi)毒素的受體，可以直接反映內(nèi)毒素在本病中的量的變化，因而其基因CD14mRNA則具有同樣的意義。國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究提出，LBP/CD14系統(tǒng)可以介導(dǎo)腸源性內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生，并釋放細(xì)胞因子等炎癥性介質(zhì)，此類介質(zhì)在創(chuàng)傷后MODS中發(fā)揮了重要作用，這在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物研究和臨床患者治療中均得到了驗(yàn)證［19-20］。田晶等在臨床病歷研究中發(fā)現(xiàn)各組腦血管病患者發(fā)病72 h內(nèi)血清CD14mRNA較對(duì)照組有顯著增高，并且升高的程度與病情的嚴(yán)重程度重而呈正相關(guān)性，腦血管病引發(fā)MODS組患者明顯高于單純腦血管病組［21］。由此可見(jiàn)，CD14mRNA的含量會(huì)因著病情的發(fā)展變化而呈動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，表明CD14mRNA可能參與了腦血管病并發(fā)MODS的病理生理過(guò)程。

8 感 染

在ACVD并發(fā)MODS的患者中，感染的作用也不可小看。張軍提出感染是引起ACVD并發(fā)MODS的主要原因，在MODS中70%是由膿毒血癥引起，雖然有些患者并沒(méi)有表現(xiàn)出典型的膿毒血癥，病體內(nèi)也無(wú)明顯感染灶發(fā)現(xiàn)，但可能有腸源性內(nèi)毒素血癥存在，腸黏膜屏障功能減弱時(shí)，腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素會(huì)穿過(guò)腸壁，經(jīng)由門(mén)靜脈進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而使機(jī)體呈膿毒血癥表現(xiàn)。全身感染固然嚴(yán)重，但局部感染也不可忽略。ACVD可引起意識(shí)障礙，患者昏迷時(shí)會(huì)出現(xiàn)咳嗽減少導(dǎo)致呼吸道的分泌物不能及時(shí)外排，倒行吸入肺組織內(nèi)而引起感染［22］。肖玉鳳研究顯示在急性腦血管病發(fā)生多器官衰竭的主要因素之中，肺部感染占有很重要的位置，患病患者自身基礎(chǔ)狀態(tài)差，免疫力又較常人低下，病情惡化后，有些患者明顯出現(xiàn)意識(shí)模糊、昏迷、呼吸不暢、高熱、肺部散在啰音等癥狀，最終引發(fā)呼衰而死亡。除肺部感染外，仍有一些感染會(huì)加重病情，如尿路感染、褥瘡、墜積性肺炎等，此類感染均有極大的可能引起相應(yīng)器官的衰竭［23］。

9 醫(yī)源性處理不當(dāng)

大部分人都認(rèn)為MODS都是繼發(fā)于ACVD，但是在同意的基礎(chǔ)上認(rèn)為也不能忽略醫(yī)源性原因造成的MODS。魏鋒等提出因臨床治療方式不夠嚴(yán)謹(jǐn)，或者用藥物不當(dāng)造成患者體內(nèi)電解質(zhì)紊亂也可以引起MODS，急腦血管病患者在病情進(jìn)展期間多發(fā)嘔吐、腹瀉等可引起鉀、鈉失衡，而為了防止腦水腫時(shí)應(yīng)用的大量脫水劑，如果補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉又不及時(shí)可加重電解質(zhì)失衡［24］。而多數(shù)患者合并高血壓以及常規(guī)應(yīng)用抗生素和甘露醇常誘發(fā)腎功能衰竭，上述原因引起一個(gè)或幾個(gè)器官衰竭，會(huì)引起連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致MOF的發(fā)生［25］。李曉賢臨床觀察的60例患者中有20例出現(xiàn)低血Na+和低血K+，進(jìn)一步佐證了此原因［26］。

10 結(jié) 語(yǔ)

人體是一個(gè)整體，各個(gè)器官與神經(jīng)更是相互作用密不可分，因此上述ACVD引起MODS的發(fā)生機(jī)制可能并不是單獨(dú)發(fā)生的，他們或者是環(huán)環(huán)相扣的連鎖反應(yīng)，或者是同時(shí)發(fā)生。當(dāng)大腦中樞受到損傷并出現(xiàn)充血水腫等現(xiàn)象時(shí)，其支配的相應(yīng)器官的功能肯定會(huì)受到一定程度的損傷，同時(shí)各個(gè)臟器相互影響，如心排血量不足致使各個(gè)臟器充血量不足，患者昏迷并呼吸障礙時(shí)可以造成低氧血癥加重病情，胃腸道得不到足夠的能量與氧含量，黏膜屏障免疫防病作用降低，血液中出現(xiàn)大量地內(nèi)毒素和細(xì)菌并引發(fā)全身反應(yīng)，激素等小分子平衡物質(zhì)失衡，最終引發(fā)MODS。

［1］ 王瑩，馬滌輝.急性腦血管病后多器官功能障礙綜合征的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)，2007，5（1）：15-17.

［2］ 何濤.急性腦血管病并發(fā)多器官功能障礙綜合征臨床分析［J］.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，2011，8（8-9）：112.

［3］ Wilson JX，Young GB.Sepsis-associated encephalopathy：E-volving concepts［J］.Can JNeurol Sci，2003，30（2）：98.

［4］ van Gore EC，Suharto C，Cater H，et al.Review： Infectious diseasesand coagulation disorders［J］.JInfectDis，2005，180（1）：176-186.

［5］ 張毅飛.急性腦卒中并發(fā)多器官功能失常綜合征臨床分析［J］.中外醫(yī)療 2011，14（21）：92.

［6］ 陳亮，楊秀英，馬洪勝，等.老年多器官功能衰竭患者氧自由基的變化及意義［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10（10）：796-797.

［7］ 宿英英.神經(jīng)系統(tǒng)危重癥監(jiān)護(hù)與治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：460-471.

［8］ 王興邦.干預(yù)迷走神經(jīng)對(duì)腦源性多器官功能障礙綜合征大鼠影響的探討［D］.濟(jì)南：山東大學(xué)，2009.

［9］ 郭春杰，王瑩，馬滌輝，等.急性腦血管病合并多器官功能障礙綜合征細(xì)胞因子變化的研究［J］.中風(fēng)與疾病雜志，2008，25（6）：690-692.

［10］丁葆華.120例重型顱腦損傷患者并發(fā)癥的護(hù)理［J］.全科護(hù)理，2010，8（4）：873.

［11］Mehta NM，Camphor C，A.S.P.E.N.Board of Directors.A.S.P.E.N.Clinical Guidelines：Nutrition supportof the critically ill child［J］.JPar enters Enterable Nutria，2009，33（6）：260-276.

［12］Sisisky A，Loaning-Baulke V，Theisting F，et al.Comparative study of the intestinalmucus barrier in normal and inflamed colon［J］.Cut，2007，56（3）：343.

［13］張浩，崔乃強(qiáng).腸屏障與多器官功能障礙［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2007，13（3）：316-318.

［14］王冬梅，田余祥，孔藝平，等.腸道菌群及內(nèi)毒素在多器官功能不全綜合征時(shí)的變化［J］.微生態(tài)學(xué)雜志，2005，17（2）：107-108.

［15］李曉先.多器官衰竭的研究現(xiàn)［J］.張家口醫(yī)院學(xué)報(bào)，1998，15（1）：105-108.

［16］雷建明，黎朝茂，江先娣.急性腦血管意外并發(fā)多器官功能衰竭臨床分析［J］.河北醫(yī)學(xué)，2006，12，（4）：321-323.

［17］陳德昌，劉大為.多器官功能衰竭綜合征的診斷與發(fā)病機(jī)理探討［J］.臨床薈萃，1988，3（12）：535-536.

［18］許紹芬.神經(jīng)生物學(xué)［M］.2版.上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：202-209.

［19］徐鵬，顧勤，董丹江，等．免疫調(diào)理對(duì)膿毒癥合并多器官功能障礙患者的療效［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（12）：1239-1242．

［20］Schaaf B，Luitjens K，Goldmann T，et al．Mortality in human sepsis is associated with downregulation of Toll-like receptor 2 and CD14 expression on bloodmonocytes［J］．Diagn Pathol，2009，4：12．

［21］田晶，劉海波，崔勇.急性腦血管病引發(fā)SIRS/MODS患者CD14mRNA 的表達(dá)［J］.中國(guó)臨床研究，2012，25（12）：1163-1165.

［22］張軍.多器官功能衰竭64例臨床資料研究［J］.臨床研究.2010，17（1）：45.

［23］肖玉鳳.51例急性腦血管病恢復(fù)期死亡患者的臨床分析［J］.求醫(yī)問(wèn)藥，2012，10（3）：447-448.

［24］魏鋒，徐麗群，蔣小玲.急性腦血管病并發(fā)多器官衰竭的分析研究［J］.臨床研究，2013，11（11）：208.

［25］王鵬飛，王曉麗，孫英娜.急性腦血管病并發(fā)多器官功能衰竭 42 例臨床分［J］.濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，26（3）：213-214.

［26］李曉賢.急性腦血管病并發(fā)多器官衰竭60例分析探討［J］.中國(guó)杜區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)半月刊，2009，14（11）：20.