肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

馬春華 姜镕 李金鐸 王斌 孫立偉 呂遠(yuǎn)

肺癌是我國(guó)目前最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì).肺癌患者預(yù)后不良的主要原因是局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastasis, LM)的發(fā)現(xiàn)率約為5%[1].肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差,未接受治療的患者中位生存期僅為4周-6周[2].LM又稱腦膜癌病,是指惡性腫瘤細(xì)胞通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦脊液種植播散至腦膜或鄰近腫瘤的直接侵犯腦膜的一種嚴(yán)重病變.臨床表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀.由于LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,缺乏特異性,一般的常規(guī)檢查很難早期診斷,臨床上很容易誤診和漏診[3,4].近年來,隨著肺癌治療療效的提高,肺癌患者生存期的延長(zhǎng),以及新的醫(yī)學(xué)檢查手段不斷涌現(xiàn),LM的發(fā)現(xiàn)率逐年增加.因此臨床上應(yīng)對(duì)LM給予足夠的重視.本文就LM的病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療療效的研究進(jìn)展做一綜述.

1 腦膜轉(zhuǎn)移癌的病理生理

LM是肺癌的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,約有5%的肺癌患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移.LM的途徑主要有[3]:血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜叢血管而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔;血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔;轉(zhuǎn)移到Batson靜脈叢而達(dá)腦脊膜下腔;沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行散布;血管周圍淋巴管向心性蔓延;轉(zhuǎn)移至顱骨再侵犯腦膜;各種原因包括醫(yī)源性治療檢查手段,如化療、手術(shù)、放療或藥物等可致血腦屏障破壞,也是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的主要原因之一.進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的瘤細(xì)胞通過腦脊液循環(huán)擴(kuò)散,造成軟腦膜彌漫性或多灶性浸潤(rùn).浸潤(rùn)灶多發(fā)生在顱底部、脊髓背側(cè)面和馬尾.腫瘤細(xì)胞也可在脈絡(luò)膜、室管膜等部位形成結(jié)節(jié)進(jìn)而影響腦脊液循環(huán)和吸收,造成腦積水.亦可侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜,進(jìn)而損傷神經(jīng).尸檢可見腦膜轉(zhuǎn)移患者腦組織水腫,腦回增寬,腦溝變窄,腦膜血管充血,腦脊髓膜渾濁增厚呈灰白色,切面可見腦室系統(tǒng)擴(kuò)大.鏡檢可見癌細(xì)胞在腦脊髓軟膜及蛛網(wǎng)膜下腔彌漫性播散或呈多灶性浸潤(rùn),腦神經(jīng)及脊神經(jīng)根有不同程度的浸潤(rùn),腦膜比脊髓膜重,癌細(xì)胞可沿血管周圍間隙侵入腦皮質(zhì)淺層,但在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)不形成結(jié)節(jié).

2 臨床表現(xiàn)

LM的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯的部位不同而復(fù)雜多樣,缺乏特異性,與腦實(shí)質(zhì)、脊髓轉(zhuǎn)移引起的癥狀以及治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)很難鑒別.腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有三種:腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀,表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癥狀性癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等;腦神經(jīng)受累癥狀,常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等,表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等;脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀,表現(xiàn)為節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛等[3,5].

3 診斷方法

目前,國(guó)內(nèi)診斷LM多采用以下標(biāo)準(zhǔn)[6]:①有明確的腫瘤病史;②臨床上有新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征;③腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性;④典型的核磁共振(magnetic resnance image, MRI)影像學(xué)表現(xiàn),凡具備①、②項(xiàng)加上③或④項(xiàng)即可診斷.但腦脊液的細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞仍是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)[2,7].

3.1 腦脊液檢查 腦脊液檢查是診斷LM的關(guān)鍵,其中包括腦脊液常規(guī)檢查、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查、腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢查、腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢查和腦脊液循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)(circulating tumor cells, CTCs)等.

3.1.1 腦脊液常規(guī)檢查 幾乎所有的腦膜轉(zhuǎn)移患者都存在腦脊液常規(guī)檢查異常,但缺乏特異性.主要表現(xiàn)為不同程度的顱內(nèi)壓增高、白細(xì)胞數(shù)增多、蛋白質(zhì)增多、氯化物正?；蚪档汀⑵咸烟墙档?主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)腦膜及其腫瘤代謝產(chǎn)物的化學(xué)刺激,血腦屏障的破壞和血管通透性增加,導(dǎo)致白細(xì)胞及蛋白滲出增加.葡萄糖降解產(chǎn)酸,在酸性環(huán)境下氯化物水平降低,持續(xù)性顱壓升高,導(dǎo)致嘔吐,亦可機(jī)體氯化物水平下降[4].腦脊液中大量腫瘤細(xì)胞加速糖酵解和阻滯血糖通過血腦屏障,引起血糖含量降低.值得注意的是,一些亞急性或慢性腦膜炎也可引起上述腦脊液常規(guī)改變.

3.1.2 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查在腦膜轉(zhuǎn)移的診斷中起著非常重要的作用,但首次腰椎管穿刺術(shù)檢查腦脊液腫瘤細(xì)胞的陰性率在45%以上,第二次檢查的陽(yáng)性率可提高至80%,3次以上的檢查無益于提高檢查的陽(yáng)性率[2].腦脊液的細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性是診斷腦膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn),但存在著一些問題[2,7-9]:腫瘤細(xì)胞在腰穿留取的腦脊液樣本中的出現(xiàn)存在相當(dāng)大的隨機(jī)性;在疾病早期由于腦脊液中腫瘤細(xì)胞數(shù)量少或者腫瘤細(xì)胞異型性小以及一些反應(yīng)性間皮細(xì)胞的影響,很難早期有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn);腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查主要從細(xì)胞形態(tài)上對(duì)異型性明顯的腫瘤細(xì)胞做出快速診斷,但在細(xì)胞的性質(zhì)及數(shù)量上無法做出判斷;腦脊液取材量的限制、收集的腦脊液與腫瘤部位存在距離、檢測(cè)的延遲均可導(dǎo)致腦脊液檢查的敏感度降低.

3.1.3 腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢查 腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢查能夠彌補(bǔ)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查在細(xì)胞性質(zhì)鑒定方面的困難,提高LM的早期診斷率,亦可為尋找原發(fā)灶提供了有力依據(jù).臨床上常用的指標(biāo)有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和上皮細(xì)胞膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)兩項(xiàng)指標(biāo),CEA與EMA可作為上皮惡性腫瘤的重要標(biāo)志物,二者聯(lián)合應(yīng)用在很大程度提高了對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移患者診斷的敏感度.竇春陽(yáng)等[10]采用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)技術(shù)和激光掃描共聚焦顯微技術(shù)對(duì)20例腦膜癌病的腦脊液中EMA進(jìn)行檢測(cè)分析,結(jié)果提示腦脊液EMA陽(yáng)性率可達(dá)90%,患者腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢查能有效區(qū)分腫瘤細(xì)胞、軟腦膜間皮細(xì)胞及反應(yīng)性炎性細(xì)胞,但它亦有一定的局限性,如不同來源的腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物的交叉反應(yīng)性和相對(duì)特異性,未分化或低分化腫瘤可能不表達(dá)抗原,以及腦脊液采集量的限制,不能同時(shí)做多種標(biāo)記物檢查等.

3.1.4 腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢查 腫瘤標(biāo)志物(tumor marker,TM)是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中,由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或者是宿主對(duì)癌類反應(yīng)性的一類物質(zhì),是腫瘤患者重要的檢查指標(biāo).臨床上常用于檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)志物有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神經(jīng)原特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細(xì)胞角蛋白19片斷(cytokaratin 19 fragment, Cyfra21-1).肺癌患者血清CEA水平明顯高于正常對(duì)照組和良性肺病組患者,腺癌患者的陽(yáng)性率明顯高于鱗癌,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的陽(yáng)性率明顯高于小細(xì)胞肺癌.NSE是一種多肽酶類,其對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷有較高的敏感性和特異性,而對(duì)鱗癌和腺癌敏感性較低.Cyfra21-1是利用單克隆抗體識(shí)別的細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段,在肺良性疾病和健康人群中含量很低,在鱗癌患者血清中的水平明顯高于其它類型的肺癌患者.王鵬等[11]通過對(duì)35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行血清及腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)分析,根據(jù)受試者工作曲線確定滿足正確診斷指數(shù)最大值的臨界點(diǎn)為腦脊液檢測(cè)陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn),即CEA>4.7 μg/L、NSE>14.6 μg/L、CYFRA21-1>5.5 μg/L.CEA、NSE和CYFRA21-1的敏感性和特異性分別為91.4%、91.4%、51.4%和94.3%、82.9%、97.1%.三項(xiàng)指標(biāo)任意1項(xiàng)陽(yáng)性的診斷敏感性100%,三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性的診斷特異性100%.總結(jié)出腦脊液腫瘤標(biāo)志物可以用于診斷腦膜轉(zhuǎn)移,尤其對(duì)于那些細(xì)胞學(xué)和MRI檢查難以確診的患者,具有重要的臨床意義.但腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)仍存在一些問題,如對(duì)原發(fā)腫瘤不能定性,以及腦轉(zhuǎn)移、顱腦損傷、腦炎等對(duì)血腦屏障的破壞而影響檢查結(jié)果等.

3.1.5 腦脊液循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)檢測(cè) CTCs即自發(fā)或因診療操作由實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞[12].外周血CTCs檢測(cè)在肺癌協(xié)助診斷、早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的微轉(zhuǎn)移、指導(dǎo)個(gè)體化治療、評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)后方面具有重要的臨床意義[13,14].CTCs屬于非血源性上皮細(xì)胞,可通過富集技術(shù)及分析技術(shù)進(jìn)行檢測(cè).目前國(guó)際上自動(dòng)化最高的檢測(cè)技術(shù)是CellSearch系統(tǒng),該系統(tǒng)集免疫磁珠富集技術(shù)和免疫熒光技術(shù)于一體,具有較高的特異性、敏感性及可重復(fù)性[15].國(guó)外研究[2,16]表明,應(yīng)用CellSearch系統(tǒng)檢測(cè)乳腺癌、惡性黑色素瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞,結(jié)果提示循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)可能成為腦膜轉(zhuǎn)移癌的診斷、患者隨訪以及化療后療效評(píng)價(jià)的方法.姜镕等[17]應(yīng)用TM-iFISH技術(shù)檢測(cè)5例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者7.50 mL腦脊液,共發(fā)現(xiàn)18個(gè)-1,823個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞,提示該技術(shù)有可能成為新型診斷腦膜轉(zhuǎn)移癌的方法,但該類技術(shù)在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段,其敏感性、特異性尚需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證.

3.2 影像學(xué)檢查 在LM的診斷中最有價(jià)值的影像學(xué)檢查是腦部MRI增強(qiáng)掃描,其典型表現(xiàn)可以分為4種類型[18]:①腦積水:伴或不伴有腦膜或室管膜的強(qiáng)化;②硬腦膜-蛛網(wǎng)膜強(qiáng)化型:表現(xiàn)為顱骨內(nèi)板大腦凸面連續(xù)的、粗的弧線形強(qiáng)化,不延伸至腦溝內(nèi);③軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型:表現(xiàn)為腦表面連續(xù)的、可延伸至腦溝內(nèi)的細(xì)線狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化;④室管膜下強(qiáng)化.MRI增強(qiáng)掃描在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的特異性幾乎能夠達(dá)到100%,但其存在65%的假陰性率和10%的假陽(yáng)性率[19].如感染性疾病、反應(yīng)性腦膜增厚和非感染性腦膜炎等疾病亦可引起腦膜異常強(qiáng)化.當(dāng)MRI增強(qiáng)掃描鑒別困難時(shí)還要結(jié)合臨床癥狀、體征以及腦脊液檢查,對(duì)于無法進(jìn)行MRI增強(qiáng)掃描檢查的患者,腦部CT增強(qiáng)掃描也可顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強(qiáng)化作為參考,但常規(guī)平掃CT對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值不大[20].

4 治療方法

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差,未經(jīng)治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為4周-6周,患者常死于進(jìn)行性的神經(jīng)功能破壞.目前LM治療手段主要包括保守治療、手術(shù)治療、放射治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療等.但上述治療療效并不理想,治療相關(guān)毒副作用大,且無統(tǒng)一的治療原則,經(jīng)綜合治療后患者的中位生存期約4個(gè)月-6個(gè)月.治療的主要目標(biāo)是改善或穩(wěn)定神經(jīng)功能、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量.

保守治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及脫水藥物,暫時(shí)緩解顱內(nèi)高壓癥狀,但需要同時(shí)對(duì)LM進(jìn)行治療,否則治療的效果隨時(shí)間延長(zhǎng)而減弱,且對(duì)患者的生存期影響不大.

手術(shù)治療常作輔助性治療措施,如肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀或腦室有擴(kuò)大時(shí),可行側(cè)腦室-腹腔分流手術(shù),以降低顱內(nèi)壓,緩解患者臨床癥狀.另外,可放置經(jīng)腦室Ommaya儲(chǔ)液囊進(jìn)而避免鞘內(nèi)化療所需的反復(fù)腰穿,通過Ommaya儲(chǔ)液囊增加給藥治療的頻率,維持腦脊液中化療藥物的治療濃度以提高治療療效.Lin等[21]研究報(bào)道將Ommaya儲(chǔ)液囊與側(cè)腦室-腹腔分流管結(jié)合治療了24例腦膜轉(zhuǎn)移患者,中位無進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別達(dá)到了14周和31周.Jung等[22]回顧性分析71例腦膜轉(zhuǎn)移癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部放射治療、鞘內(nèi)化療以及全身化療能夠改善患者生存期,而經(jīng)外科治療的腦積水患者(中位生存期5.7個(gè)月)與未經(jīng)外科治療的腦積水患者(中位生存期1.7個(gè)月)以及不合并腦積水患者(中位生存期2.3個(gè)月)的生存期無明顯差異,研究結(jié)果表明外科治療腦膜轉(zhuǎn)移癌合并腦積水患者療效欠佳.

放射治療曾是LM常用的治療方法之一,但放射治療不能有效治療整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔的轉(zhuǎn)移瘤,進(jìn)而影響臨床療效.全脊髓放射治療易伴發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制,且易引發(fā)高病死率,目前臨床上已經(jīng)較少采取.Morris等[23]回顧性分析125例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者,所有患者的中位生存期為3.0個(gè)月,經(jīng)全腦放射治療的患者(n=46)與未經(jīng)全腦放射治療患者(n=59)生存期比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.84).7例接受鞘內(nèi)化療患者的中位生存期為18個(gè)月(5個(gè)月-33個(gè)月),9例表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變患者接受了EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI)藥物治療,中位生存期為14個(gè)月(1個(gè)月-28個(gè)月),結(jié)果提示全腦放射治療不能夠提高患者的生存期.

鞘內(nèi)化療是LM的主要治療方法之一,經(jīng)腰穿將化療藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔,能有效治療腫瘤細(xì)胞沉積在腦膜所形成的瘤灶和腦脊液中的腫瘤細(xì)胞.Beauchesne[24]研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)化療可有效提高患者生存期,但鞘內(nèi)化療應(yīng)用的藥物是研究的重點(diǎn).目前鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少,主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3種.由于鞘內(nèi)大劑量多次注射化療藥物,會(huì)產(chǎn)生較重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性,反復(fù)腰穿亦會(huì)增加患者的心理負(fù)擔(dān),且存在化學(xué)性腦膜炎及顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn).

隨著新的化療藥物的不斷涌現(xiàn),能透過血腦屏障化療藥物有亞硝脲類藥物如尼莫司汀和洛莫司汀,其他如甲氨蝶呤、順鉑、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等.Oechsle等[25]回顧性分析135例腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療療效,28%的患者接受全身化療聯(lián)合局部化療,患者的生存期明顯高于單純局部化療和放射治療患者(5.6個(gè)月 vs 1.7 個(gè)月),結(jié)果表明全身化療可延長(zhǎng)患者生存期,其作用比局部化療更加明顯.Segura等[26]實(shí)驗(yàn)性應(yīng)用替莫唑胺一線治療腦膜轉(zhuǎn)移癌19例,患者中位ttP為28 d,中位OS僅為43 d,結(jié)果提示替莫唑胺在腦膜轉(zhuǎn)移瘤治療中的地位和作用有待于進(jìn)一步探討.

研究[27]證實(shí)EGFR在45%-70%的NSCLC中呈過度表達(dá).EGFR-TKI在NSCLC治療中取得較好的療效,肺癌患者對(duì)EGFR-TKI的敏感性與EGFR基因突變密切相關(guān)[28].Togashi等[29]研究15例EGFR突變的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼或吉非替尼治療后腦脊液中的藥物濃度及藥物滲透率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼的腦脊液含量為(3.7±1.9)ng/mL,藥物滲透率為1.13%±0.36%,厄洛替尼腦脊液含量為(28.7±16.8)ng/mL,藥物滲透率為2.77%±0.45%,研究結(jié)果表明EGFR-TKI的分子量較小并可少量通過血腦屏障.近年來逐漸應(yīng)用分子靶向藥物治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者.國(guó)外研究[30,31]應(yīng)用大劑量厄洛替尼沖擊治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移,患者的臨床癥狀、腦脊液變化及影像學(xué)表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn).關(guān)于EGFR-TKI治療后復(fù)發(fā)的腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療策略,Yuan等[32]應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合大劑量吉非替尼(500 mg/d)治療吉非替尼一線治療后復(fù)發(fā)的腦膜轉(zhuǎn)移患者1例,患者二線治療至疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)6個(gè)月.Hata等[33]應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療1例吉非替尼治療失敗的腦膜轉(zhuǎn)移患者,取得了較好的臨床效果.此外,有研究[34-36]表明吉非替尼一線治療失敗的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療仍可取得較好的療效.由于上述研究樣本量較小,EGFR-TKI類分子靶向藥物治療腦膜轉(zhuǎn)移癌的臨床療效、給藥方法以及一種靶向藥物耐藥使用另一種靶向藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等問題尚需要臨床多中心數(shù)據(jù)加以論證.

5 結(jié)論

綜上所述,LM是肺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,患者預(yù)后極差.患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,主要表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)、脊髓及脊神經(jīng)受侵犯癥狀.腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查及增強(qiáng)MRI掃描作為腦膜癌診斷的主要手段,但二者早期診斷腦膜轉(zhuǎn)移敏感性較差.腦脊液CTCs檢測(cè)作為新的檢測(cè)技術(shù)表現(xiàn)出良好的前景.腦膜轉(zhuǎn)移的治療方式主要有保守治療、手術(shù)治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療,治療的目的主要是改善或者穩(wěn)定患者的中樞神經(jīng)功能,提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期.隨著新的化療藥物的不斷涌現(xiàn),化療的地位和作用需要進(jìn)一步的探討.分子靶向治療作為新興治療方式明顯延長(zhǎng)了EGFR基因突變患者的生存期,但其應(yīng)用受病理類型及EGFR基因突變情況的限制.早期診斷腦膜轉(zhuǎn)移并早期治療能有效減少因病情進(jìn)展而導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷[37],因此尋找一種更靈敏的方法來檢測(cè)腦膜的潛在轉(zhuǎn)移是需要解決的首要問題.另外,對(duì)于肺癌患者能否早期預(yù)防腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生以及最佳的治療模式也是我們需繼續(xù)研究與探索的問題.