腦動脈狹窄的診療現(xiàn)狀

魏 薇 姜建東

蚌埠醫(yī)學院附屬連云港醫(yī)院暨連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 連云港 222006

腦動脈狹窄（cerebral arteries stenosis，CAS）的病因包括動脈粥樣硬化、大動脈炎、手術(shù)、腫瘤、放射性損傷以及先天性畸形等，其中以動脈粥樣硬化最為多見。Moossy等［1］研究142例新發(fā)腦梗死患者55%的患者存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化性病變。法國一項尸檢結(jié)果顯示［2］，腦梗死患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，IAS）檢出率高達43.2%。Wong等［3］研究認為，缺血性腦卒中的重要病因為顱內(nèi)動脈狹窄（intracranial stenosis，IS），而且亞洲人、西班牙人和非裔美國人IS的發(fā)生率較白種人高。1984年Nishimaru等［4］的一項對照研究發(fā)現(xiàn)，83%的日裔患者有嚴重的IS，而85%的美國白人患者顱外頸動脈狹窄比較嚴重。Suri等［5］報道，所研究的腦血管事件住院的患者中，非西班牙裔白種人僅1%存在癥狀性IS，亞洲患者患病率高達50%。然而近期一項研究顯示，IAS對于白種人的影響不容輕視，雖然IAS僅占高加索人群缺血性卒中病因的2.24%，但導致1a內(nèi)卒中復發(fā)率卻高達17.9%［6］。

1 危險因素

1.1 不可控制的危險因素 （1）年齡：范常鋒等［7］對2 711例腦血管狹窄患者的流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)年齡為IS的獨立危險因素。付玲玲等［8］發(fā)現(xiàn)IS發(fā)生率隨年齡增長而增加，動脈狹窄患者平均年齡大于無狹窄患者，而且年齡與血管的狹窄程度呈正相關(guān)。Park等［9］研究發(fā)現(xiàn)，年齡增長增加IS風險。（2）種族：北曼哈頓研究中［10］黑人和西班牙人IS發(fā)生率為白人的7.8倍（95%CI 1.04～57.7），差異具有統(tǒng)計學意義。也有研究認為，種族發(fā)病差異可能是危險因素差異引起的，也可能與基因易感性有關(guān)［11］。生活方式等環(huán)境因素同樣是影響種族分布差異的重要原因［12］。（3）性別：Kapral等［13］經(jīng)過研究，男性出現(xiàn)嚴重頸動脈狹窄的比率高于女性，可能與男性社會壓力大、更多吸煙飲酒有關(guān)。一項關(guān)于IAS危險因素的研究中Kim［14］發(fā)現(xiàn)，危險因素因性別不同而有差異，性激素可能影響IAS的發(fā)展。當然也有研究［15］表明，性別與狹窄嚴重程度無關(guān)。

1.2 可控制的危險因素 （1）肥胖：近期一項社區(qū)研究顯示，高血壓和腹型肥胖為大腦中動脈狹窄的重要危險因素，氧化應激水平升高及內(nèi)皮細胞功能障礙可能為腹型肥胖引發(fā)大腦中動脈狹窄的原因，雌激素可能在此過程中發(fā)揮著保護作用［16］。（2）吸煙、飲酒：國內(nèi)研究認為飲酒增加總攝入量，導致能量積聚增加體質(zhì)量，誘發(fā)腹型肥胖，亦可升高血壓，導致動脈粥樣硬化。吸煙引起脂肪重新分布，導致中心性肥胖，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［17］。（3）高血壓：WASID實驗后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，狹窄動脈供血區(qū)卒中與血壓升高有關(guān)［18］。王擁軍等［19］發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較非高血壓患者有更高的卒中復發(fā)率（18.0%、17.0%；P＝0.21），該研究還發(fā)現(xiàn)：高血壓僅與小血管病卒中患者的復發(fā)相關(guān)，與其他缺血性卒中亞型沒有相關(guān)。Tanya等［20］并未發(fā)現(xiàn)高血壓與動脈粥樣硬化性狹窄發(fā)生的血管部位及狹窄程度有關(guān)。（4）糖尿?。禾悄虿∈荌S重要的獨立危險因素之一［21］。美國Jane教授及其團隊研究得出結(jié)論：在所有年齡段，特別是＜65歲的患者，不論其種族，伴有糖尿病的患者卒中風險顯著增加［22］。Urbina等［23］研究發(fā)現(xiàn)，高危心血管疾病的1型糖尿病患者頸動脈IMT（內(nèi)-中膜）顯著增加，合理控制血糖對于預防動脈粥樣硬化進展是必要的。

1.3 高同型半胱氨酸血癥 近來高同型半胱氨酸（Hcy）作為腦血管狹窄的新型危險因素越來越受到關(guān)注［24］，且Hcy在東方人群中的水平顯著高于高加索人群［25］。陳春暖等［26］也提出了高Hcy是腦梗死的獨立危險因素的觀點。高Hcy致病機制尚未完全清楚，可能是Hcy的升高損傷血管內(nèi)皮，致其功能下降，自由基、過氧化氫氧化LDL，血管平滑肌增生、血管壁增厚及對內(nèi)皮細胞的毒性作用促使脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜從而發(fā)生粥樣硬化。高脂血癥：血脂異常，特別是LDL-C升高，可引發(fā)動脈粥樣硬化。亞洲太平洋人群合作研究［27］（The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC）入選352 033例研究對象，發(fā)現(xiàn)血總膽固醇水平每升高1 mmol／L，卒中的發(fā)生風險增加25%。Wannamethee等［28］前瞻性觀察7 638例無卒中病史的男性，平均隨訪16.8a，HDL升高可降低非致死性腦卒中風險。另外一項關(guān)于HDL前瞻性研究［29］中，4 989例研究對象年齡35～75歲，平均隨訪10a，得出HDL水平下降（HDL-C＜0.78mmol／L）增加缺血性卒中風險的結(jié)論。

2 診斷

早期準確地確定CAS部位、程度，對于治療方法的選擇、降低缺血性腦卒中的發(fā)病率和復發(fā)率具有重要意義。目前臨床常用的方法有如下幾種。

2.1 數(shù)字減影血管造影（DSA） DSA是診斷腦血管狹窄或閉塞的金標準，也是介入治療的評價標準。DSA能真實呈現(xiàn)血管形態(tài)結(jié)構(gòu)，顯示動脈管腔及側(cè)支循環(huán)情況，明確粥樣斑塊表面潰瘍情況，對腦血管狹窄的針對性治療起重要指導作用。然而，DSA檢查具有一定的局限性：（1）不能顯示腦組織、血管內(nèi)斑塊和鈣化；（2）受手術(shù)者操作水平和技巧影響嚴重；（3）有創(chuàng)性檢查，可能出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥；（4）嚴重臟器功能不全及出血性疾病患者禁用；（5）檢查費用昂貴。目前，DSA被認為是致殘率和花費最高的檢查，有報道DSA的致殘率為0.3%～5.7%，病死率＜0.1%。

2.2 磁共振血管成像（MRA） MRA對流動血液敏感，成像基于流動血液與靜止腦組織信號差異而得。采用三維時間躍遷技術(shù)以相關(guān)血流的增強為基礎，得到多個角度圖像。MRA對近端血管檢測準確性較高［30］。檢測狹窄＞50%的顱內(nèi)動脈敏感性和特異性較高，檢測ICA狹窄的敏感性和特異性為85.1%和95.6%，檢測MCA狹窄的敏感性和特異性為88.3%和96.8%［31］。雖然MRA具有無輻射、無創(chuàng)和無需對比劑注射的優(yōu)點，但其具有無法提供連續(xù)血流信息、無法動態(tài)觀察血流動力學變化、顯示范圍小、無法了解動脈壁情況、準確性不及DSA和CTA等局限性。另外MRA在評價狹窄程度上有夸大效應［32］。但MRA仍是臨床上最為常用的腦血管檢查方法。

2.3 CT血管造影（CTA） CTA是螺旋CT問世后的一種無創(chuàng)、快速的血管檢查技術(shù)，目前已被臨床廣泛接受。CTA檢查利用增強血流、血管壁以及造影劑之間的差別進行成像，可觀察血管內(nèi)部，較直觀地顯示狹窄管腔的內(nèi)部形態(tài)，并能結(jié)合原始圖像評估血管狹窄程度及范圍，準確性較高。CTA可以直接顯示管壁情況，評估斑塊穩(wěn)定性，尤其是軟斑的實際大小及表面狀況。研究［33］顯示，CTA檢測顱內(nèi)大血管閉塞的敏感性和特異性均為100%，檢測狹窄程度≥50%血管的敏感性為97.1%，特異性為99.5%，假陽性率為2.4%。當頸動脈狹窄達到95%以上，CT由于采集數(shù)據(jù)過少，顯示的血流比實際要小，有夸大狹窄率的傾向。臨床應用中易受吞咽運動、假牙偽影、頸內(nèi)靜脈顯影等影響。

2.4 經(jīng)顱多普勒超聲（TCD） TCD經(jīng)顳、枕和眼窗記錄腦血管的血流速度，血管狹窄到正常一半以上時，血流速度明顯增加，因此TCD血流速度的增加提示血管狹窄形成，但狹窄病因不能明確。You等［34］研究報道，TCD診斷ICA虹吸部狹窄的敏感性為96.7%，特異性為93.9%。TCD具有價廉、無創(chuàng)、可床旁重復操作、便攜、易合作等優(yōu)點，且可長時間監(jiān)測腦血流動力學改變。但TCD對血管狹窄的檢測，國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的標準，其準確性很大程度依賴于操作者的技術(shù)水平和工作經(jīng)驗。隨著TCD檢測標準和操作規(guī)范的統(tǒng)一化，其診斷IS的價值會進一步提高。

3 治療

3.1 控制危險因素 華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈疾 ?。╳arfarin aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究的血壓隨訪分析表明，血壓越高，卒中復發(fā)風險越高［35］。在PROGRESS研究中［36］，患者血壓平均降低9／4 mmHg，卒中復發(fā)風險下降28%，降壓幅度增大，卒中風險進一步下降。一項涉及血壓水平與卒中復發(fā)關(guān)系的研究表明，雙側(cè)頸動脈狹窄＞70%，收縮壓低至＜140mmHg，卒中復發(fā)的風險明顯增加［37］。因此降壓治療應綜合考慮患者的具體病情，降壓不能過快過猛，更不可片面理解為發(fā)病后立即啟動降壓，應慎重對待，注意個體化降壓，以免盲目降壓給卒中患者帶來災難性的后果。大樣本臨床研究［38］提示控制血糖能阻止IAS患者的缺血性卒中風險。指南建議合并糖尿病的缺血性卒中患者糖化血紅蛋白水平應控制在7%以下，可防止微血管并發(fā)癥，減少心血管事件的發(fā)生。控制血糖的同時應注意血糖的監(jiān)測，防止低血糖反應對腦血管造成更嚴重的損害。目前降脂藥物主要是他汀類藥物。他汀類藥物不僅具有降脂作用，還起到穩(wěn)定粥樣斑塊的作用［39-40］。西班牙醫(yī)生Patricia Martínez-Sánchez等［41］回顧性分析了卒中前使用他汀患者的預后情況，研究結(jié)果顯示卒中前使用他汀類藥物可減輕缺血性卒中的嚴重程度。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)［42］，住院期間和之前服用他汀類藥物的患者會增加其38%的出院可能。對于高同型半胱氨酸血癥，臨床上主要通過補充葉酸、維生素B12，降低Hcy水平。目前尚無研究表明Hcy水平降低減少卒中復發(fā)風險。

除了控制血壓、血糖、降脂，加強體育鍛煉、減輕體質(zhì)量、戒煙、限酒等健康的生活方式在IAS的防治中也是不可缺少的。

3.2 內(nèi)科治療 目前CAS的內(nèi)科治療主要包括抗血小板和抗凝治療。然而各項關(guān)于抗栓治療的大型研究結(jié)果并不容樂觀，出血風險大和高卒中復發(fā)率為主要問題。WASID研究結(jié)果顯示［35］，嚴格抗血小板或抗凝藥物治療下，狹窄顱內(nèi)動脈供血區(qū)的年卒中率為8%～20%，隨訪68例椎動脈顱內(nèi)段或基底動脈狹窄的患者13.8個月，卒中發(fā)生率為22%。該研究中華法林組終點事件（缺血性卒中、腦出血或其他非血管性死亡等）發(fā)生率與阿司匹林組無顯著差異（21.8%、22.1%），但是前組嚴重出血發(fā)生率顯著高于后組（8.3%、3.2%，P＝0.01），因此推斷治療IS方面阿司匹林優(yōu)于華法林，但其治療效果均令人堪憂。有研究結(jié)果顯示聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷比單用阿司匹林能減少卒中患者的微栓子信號。然而SPS3實驗研究的數(shù)據(jù)分析示雙聯(lián)抗血小板組的出血事件發(fā)生率明顯高于阿司匹林單藥治療組（6.5%、3.3%，P＜0.001）。新指南反對氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用于卒中的二級預防。PAS雞尾酒療法（普羅布考、阿司匹林或其他抗血小板和他汀類藥物聯(lián)用）是一種綜合抗栓療法。普羅布考抑制LDL的氧化修飾來防止動脈粥樣硬化；阿司匹林抑制局部血栓，減少缺血性事件發(fā)生；而他汀類藥物則用來降低LDL和穩(wěn)定斑塊。一種與阿司匹林作用相似的新型藥物西洛他唑，抗血小板作用更強、出血風險較小、藥物不良反應小，具有良好的臨床應用前景［43］。盡管如此，內(nèi)科抗栓治療仍是IS治療的重要組成部分。

3.3 介入治療 血管介入治療起源于外周血管，發(fā)展于冠狀動脈，最近20a來越來越多的應用于腦血管病治療。腦血管介入治療主要包括直接球囊擴張血管成形術(shù)、支架植入術(shù)。1980年Sunt等首先報道了治療BA狹窄的球囊成形術(shù)，掀開了腦血管介入治療的序幕。隨后出現(xiàn)球囊擴張支架置入術(shù)及顱內(nèi)專用支架Neurolink、自膨式支架Wingspan等。Bose等［44］報道了45例藥物治療無效的IS患者置入Wingspan支架，術(shù)前平均狹窄率74%，術(shù)后為31%，術(shù)后6個月更降至24%；術(shù)后30d內(nèi)缺血性事件出現(xiàn)1例，術(shù)后6個月同側(cè)不良事件發(fā)病率僅為7.0%；6個月復查造影狹窄率又超過50%為3例，但均無臨床癥狀。德國的Grosehel等回顧分析了31家醫(yī)療中心的1 177例接受顱內(nèi)支架治療的患者，綜合技術(shù)成功率為96%［45］。Marks的研究得出IS支架治療具有較高的手術(shù)成功率、并發(fā)癥較少的結(jié)果，長期的臨床隨訪提示支架置入后卒中的風險低于僅接受藥物治療的患者，顯然，支架治療＋藥物治療的療效要優(yōu)于單純的藥物治療［46］。Jiang等［47］回顧性分析了3a內(nèi)完成的637例嚴重IS的介入治療，30d的圍手術(shù)期并發(fā)癥率為6.1%。Hassan等［48］研究發(fā)現(xiàn)6a內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者發(fā)生急性缺血性卒中比例顯著提高，住院病死率有所降低，致殘率增加，并指出需要根據(jù)不同的年齡組情況選擇是否使用血管內(nèi)技術(shù)，降低病死率的同時降低致殘率。單純裸支架治療再狹窄率高，藥物涂層支架的問世一定程度上降低再狹窄率，但此類藥物增加了血栓形成及栓塞事件的發(fā)生率［49］?？傊?，隨著介入技術(shù)的日趨成熟，介入治療腦動脈狹窄具有良好的臨床療效和安全性，但其長期預后仍需大樣本量隨訪，再狹窄率是急需解決的問題之一。

4 展望

CAS的診斷臨床上應遵循從簡單到復雜、低花費到高花費、無創(chuàng)到有創(chuàng)的檢查原則，使患者得到最好的診斷和治療。早期控制危險因素、完美的內(nèi)科治療和介入治療的結(jié)合、新型生物支架的問世、介入技術(shù)的日益成熟將為CAS患者提供一系列更合理的診斷治療的選擇，有助于CAS的早期發(fā)現(xiàn)及干預治療，改善患者預后，提高生存率。

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