透明質(zhì)酸在外科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

楊 敏，饒友義，寧 紅

（四川省綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，四川 綿陽 621000）

透明質(zhì)酸獨特的理化性質(zhì)和多重的生理功能，在醫(yī)學(xué)和生物材料方面得到了廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)60年代，Balazs[1]首次將透明質(zhì)酸用于復(fù)雜的視網(wǎng)膜剝離手術(shù)，取得了顯著療效；70年代，透明質(zhì)酸制劑開始應(yīng)用于關(guān)節(jié)疾??；80年代，透明質(zhì)酸在美容領(lǐng)域嶄露頭角。此后，透明質(zhì)酸在眼科、骨科、皮膚科、美容整形以及手術(shù)等外科領(lǐng)域逐漸得到了廣泛的應(yīng)用，有關(guān)透明質(zhì)酸的研究也有了飛速的發(fā)展。

1 理化性質(zhì)和生理作用

1934年，美國哥倫比亞大學(xué)眼科的Meyer教授和Palmer教授率先從牛眼玻璃體中分離出透明質(zhì)酸（HA）。1937年，Kendell等人從細(xì)菌體內(nèi)提取到了此活性物質(zhì)[2]。1950年，卡爾·邁耶實驗室成功闡明了透明質(zhì)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)[3]。透明質(zhì)酸是一種高分子聚合物，基本組成單位是D-葡萄糖醛酸和N-乙酰D-葡萄糖胺，由 β-1，3糖苷鍵和 β-1，4糖苷鍵交替連接而成。由于具有酸性基團(tuán)羧基，透明質(zhì)酸在氯化鈉溶液中易解離，產(chǎn)生H+而呈現(xiàn)酸性多聚陰離子狀態(tài)[4]，這就賦予了其酸性黏多糖的性質(zhì)。

透明質(zhì)酸廣泛存在于生物體的結(jié)締組織中，如臍帶、軟骨、眼玻璃體、血管壁、關(guān)節(jié)液、皮膚等組織[5]。透明質(zhì)酸在生物體中具有多種生理活性，可潤滑關(guān)節(jié)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性，阻滯微生物入侵及毒性物質(zhì)的擴(kuò)散，促進(jìn)傷口愈合，調(diào)節(jié)血管壁的通透性等[6]。

2 在外科的臨床應(yīng)用

2.1 治療關(guān)節(jié)疾病

透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)液中常以鈉鹽形式存在，透明質(zhì)酸鈉為關(guān)節(jié)滑液的主要成分，也是軟骨基質(zhì)的成分之一[7]。它能夠在關(guān)節(jié)腔內(nèi)起潤滑作用，減少結(jié)締組織之間的摩擦；同時還能發(fā)揮彈性作用，緩沖外界沖力對關(guān)節(jié)軟骨的壓迫作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入高分子量、高濃度、高黏彈性的透明質(zhì)酸鈉，能增強(qiáng)關(guān)節(jié)滑液的黏稠性和潤滑功能，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨不受到進(jìn)一步破壞，同時促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的愈合與再生，顯著緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)活動能力[8]。

膝關(guān)節(jié)炎:Bannuru等[9]發(fā)表于2011年的1項系統(tǒng)評價，納入了54個高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗（RCT），共7 545例受試對象。試驗設(shè)計為透明質(zhì)酸對比安慰劑治療膝關(guān)節(jié)炎，給藥方式為關(guān)節(jié)內(nèi)注射，結(jié)局指標(biāo)為疼痛反應(yīng)降低值。Meta分析結(jié)果，治療4周后開始顯效，8周后達(dá)到最大效應(yīng)，24周后透明質(zhì)酸對疼痛的緩解效應(yīng)持續(xù)存在。推斷透明質(zhì)酸可作為一種有效的藥物用于膝關(guān)節(jié)炎的治療。

顳頜關(guān)節(jié)疾病:Manfredini等[10]2010年對透明質(zhì)酸治療顳頜關(guān)節(jié)疾病進(jìn)行了系統(tǒng)評價，共納入19個臨床試驗，其中12個為顳頜關(guān)節(jié)紊亂，7個為顳頜關(guān)節(jié)炎。結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸2次/周局部注射，相比安慰劑組疼痛顯著降低，同時關(guān)節(jié)功能活動恢復(fù)較好，但兩組的口腔可開閉大小無差異；透明質(zhì)酸聯(lián)合穿刺術(shù)比單獨穿刺術(shù)效果好；透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)偏下部注射比在關(guān)節(jié)偏上部的臨床療效好。

踝關(guān)節(jié)疾病:Loveday等[11]的Cochrane系統(tǒng)評價對透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療踝關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了研究。此研究僅納入了1個臨床試驗，15例受試對象，隨訪時間為6個月。受試對象均接受了關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)術(shù)，3周后開始關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸在緩解疼痛方面沒有顯著優(yōu)勢，但可改善踝關(guān)節(jié)的活動情況。

肩關(guān)節(jié)疾病:Saito等[12]2010年對透明質(zhì)酸肩部注射治療肩部慢性疼痛的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。共納入19個RCT，2 120例受試對象。結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸肩部注射后可較好緩解肩部慢性疼痛和改善肩關(guān)節(jié)功能，總不良反應(yīng)數(shù)兩組無差別。此研究還對透明質(zhì)酸對照糖皮質(zhì)激素進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸組的肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組。

2.2 用于傷口修復(fù)

透明質(zhì)酸是人皮膚表皮及真皮細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一[13]，能改善皮膚細(xì)胞生長條件，為真皮細(xì)胞膠原蛋白和彈性纖維的合成提供優(yōu)越的外部環(huán)境[14]；還可保護(hù)受損組織細(xì)胞不受病原菌的侵害，減輕炎性反應(yīng)[15]，提高傷口愈合再生能力，加快皮膚組織新生。

外傷修復(fù):Voigt等[16]2012年對透明質(zhì)酸治療外傷進(jìn)行了系統(tǒng)評價和Meta分析。此研究納入了10個RCT，其中4個為透明質(zhì)酸治療燒傷，6個為用于潰瘍傷口。結(jié)果顯示，使用透明質(zhì)酸后可加快燒傷創(chuàng)面的愈合，縮短愈合時間，并且較高濃度的透明質(zhì)酸制劑更有利于燒傷的修復(fù)。

術(shù)后傷口修復(fù):Metwally等[17]2007年發(fā)表了1項有關(guān)透明質(zhì)酸溶液劑預(yù)防婦科手術(shù)術(shù)后粘連的系統(tǒng)評價，納入了4篇RCT，結(jié)果婦科手術(shù)術(shù)后透明質(zhì)酸組的粘連發(fā)生率低于對照組；在已發(fā)生粘連的患者中，透明質(zhì)酸可降低粘連繼續(xù)惡化的發(fā)生率，但兩組粘連的好轉(zhuǎn)率沒有差異。Mais等[18]2012年發(fā)表了1篇系統(tǒng)評價，納入了5個 RCT。Meta分析結(jié)果顯示，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠能降低婦科手術(shù)術(shù)后的粘連發(fā)生率；腹腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)，透明質(zhì)酸可降低傷口內(nèi)側(cè)與腹膜的粘連發(fā)生率；宮腔鏡下婦科手術(shù)，透明質(zhì)酸可降低傷口與子宮的粘連發(fā)生率。

2.3 用于皮膚疾患

透明質(zhì)酸是到目前為止發(fā)現(xiàn)的自然界中保濕活性最好的物質(zhì)，具有強(qiáng)大的鎖水保濕作用，能夠吸附的水分約為本身質(zhì)量的1 000倍。隨著年齡的增長或營養(yǎng)缺乏、日照傷害、環(huán)境刺激等因素的影響，人體合成透明質(zhì)酸的能力逐漸下降，皮膚中透明質(zhì)酸的含量隨之逐漸降低，最終導(dǎo)致角質(zhì)層老化，出現(xiàn)皺紋和衰老現(xiàn)象甚至皮膚的炎癥反應(yīng)。

日光性角化病:Gupta等[19]2012年發(fā)表的1篇系統(tǒng)評價，對日光性角化病的各種治療措施進(jìn)行了Meta分析。納入了關(guān)于透明質(zhì)酸治療日光性角化病的RCT3篇。試驗組干預(yù)措施為2.5%透明質(zhì)酸的3%雙氯芬酸鈉溶液，對照組為安慰劑，共納入420例受試對象。結(jié)果顯示，試驗組的有效率高于對照組。

放射性皮炎:Kirova等[20]為研究透明質(zhì)酸對胸部腫瘤放療放射性皮炎的作用，進(jìn)行了Ⅲ期臨床研究，采用隨機(jī)對照盲法。共納入200例受試對象，試驗組干預(yù)措施為透明質(zhì)酸乳膏，對照組為傳統(tǒng)的保濕乳膏劑。結(jié)果顯示，兩組的放射性皮炎發(fā)生率沒有差異，而放射部位皮膚的色澤試驗組優(yōu)于對照組；同時，使用透明質(zhì)酸乳膏后，放射性皮炎患者的疼痛反應(yīng)有所降低。Pinnix等[21]開展的隨機(jī)對照臨床試驗納入了130例受試對象，對女性乳腺癌患者接受放療后，照射部位應(yīng)用透明質(zhì)酸凝膠對比凡士林凝膠進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸沒有降低2級以上放射性皮炎的發(fā)生率。

硬皮病:于春水等[22]對晚期局性限硬皮病的治療進(jìn)行了研究，納入了22例硬皮病患者。隨機(jī)分組，試驗組11例，透明質(zhì)酸點狀注射5周1次，共15周；對照組11例，透明質(zhì)酸點狀注射1周 1次，共 15周。第 15周末，試驗組有效率為90.91%，對照組有效率為45.45%；試驗組出現(xiàn)不良反應(yīng)1例，對照組3例，都表現(xiàn)為注射部位腫脹。結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸相比透明質(zhì)酸酶治療硬皮病更為安全性較好，有效率較高。

皮膚美容:Narins等[23]選擇138例中老年女性患者，對透明質(zhì)酸和膠原蛋白皮下注射祛除法令紋的作用進(jìn)行了對比研究。注射頻率為2周1次，直至法令紋淡化至滿意效果為止，最大療程為6個月。結(jié)果顯示，6個月后法令紋淡化的有效率，透明質(zhì)酸組為59.6%，膠原蛋白組為9.5%；達(dá)到滿意效果的受試對象中，透明質(zhì)酸的所需的注射次數(shù)少于膠原蛋白；兩組患者注射后的反應(yīng)及耐受性無差別。

2.4 用于眼科疾病

透明質(zhì)酸鈉是房水和玻璃體的重要組成部分，可保護(hù)角膜內(nèi)皮、虹膜及視網(wǎng)膜[24]。透明質(zhì)酸鈉注入前房，可保持前房深度；注入玻璃體腔，有助于視網(wǎng)膜復(fù)位；在眼科手術(shù)中，可減少術(shù)中或術(shù)后粘連。透明質(zhì)酸也可吸附并固定大量水分子，防止眼部干燥，用于干燥綜合征、內(nèi)因性疾患或外因性刺激引發(fā)或伴隨的角膜損傷[25]。

干眼病:McDonald等[26]選擇39例干眼病患者，進(jìn)行了隨機(jī)交叉對照試驗，對比了0.1%透明質(zhì)酸鈉和聚乙烯醇的治療作用。共32例患者完成了整個雙向交叉試驗，兩組給藥方式均為局部外用滴入，每天3～4次，試驗措施和對照措施進(jìn)行4周后，再交叉互換進(jìn)行4周。試驗結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸組的燒灼感顯著低于聚乙烯醇組，透明質(zhì)酸組的角膜功能恢復(fù)優(yōu)于聚乙烯醇組（P ＝0.04 ＜0.05）。

角膜炎:劉鈞[27]2011年發(fā)表的1項隨機(jī)對照臨床試驗，對透明質(zhì)酸治療單純孢疹病毒性角膜炎進(jìn)行了研究。共納入26例受試對象，試驗組14例，治療措施為0.1%透明質(zhì)酸滴眼液加用更昔洛韋乳膏；對照組12例，治療措施為泰利必妥滴眼液加用更昔洛韋。結(jié)果顯示，治療上皮型單純皰疹病毒角膜炎時，透明質(zhì)酸滴眼液可縮短上皮愈合時間，并可使患者的視力得到改善。

低眼壓:Kucukerdonmez等[28]對透明質(zhì)酸治療慢性低眼壓進(jìn)行了臨床研究，共納入32例低眼壓患者，平均年齡56.8歲，治療措施為透明質(zhì)酸鈉玻璃腔體內(nèi)注射。治療后患者恢復(fù)良好，說明透明質(zhì)酸治療低眼壓有效。

眼部燒傷:趙法軍等[29]在處理眼部燒傷患者時，除應(yīng)用傳統(tǒng)治療方法如紅霉素或金霉素眼膏、氯霉素滴眼液以及必要時阿托品擴(kuò)瞳外，還采用0.1%透明質(zhì)酸鈉滴眼加用2%氧氟沙星滴眼，每4 h給藥1次。結(jié)果顯示，眼燒傷后及早應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉，可減少嚴(yán)重并發(fā)癥，降低傷殘率。

2.5 其他

葉樹芬[30]的研究及賴漢標(biāo)等[31]的研究顯示，在牙種植術(shù)后使用透明質(zhì)酸凝膠，可有效降低疼痛反應(yīng)，減輕紅腫。Wu等[32]及王建萍等[33]的研究顯示，透明質(zhì)酸用于淚囊炎術(shù)后的患者，可促進(jìn)淚囊功能的恢復(fù)并減少術(shù)后瘢痕。

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