2013年丙型肝炎診治指南要點(diǎn)介紹

饒慧瑛 魏來(lái)

●指南解讀

2013年丙型肝炎診治指南要點(diǎn)介紹

饒慧瑛 魏來(lái)

2013年12月10日，《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）在線發(fā)表了歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的《丙型肝炎病毒（HCV）感染診治指南》（全文見(jiàn)http://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278（13）00794-0/fulltext），該指南在2011年指南的基礎(chǔ)上對(duì)丙型肝炎（丙肝）領(lǐng)域的新進(jìn)展進(jìn)行了更新和擴(kuò)充。該指南采用的循證等級(jí)為GRADE系統(tǒng)。證據(jù)等級(jí)分為高質(zhì)量（A），進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度;中等質(zhì)量（B），進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果;低質(zhì)量（C），進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度且該評(píng)估結(jié)果很可能改變，任何療效評(píng)估結(jié)果都很不確定。推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦（1）和弱推薦（2）。本期邀請(qǐng)北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來(lái)教授和饒慧瑛副教授對(duì)其中較為重要和有所更新的內(nèi)容向讀者進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并對(duì)該指南作出點(diǎn)評(píng)。

一、治療前的評(píng)估

·需要確定HCV感染與肝臟損害之間是否存在因果關(guān)系。（A1）

·需對(duì)加重肝病進(jìn)展的合并癥進(jìn)行評(píng)估，并且進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)。（A1）

·治療前應(yīng)評(píng)估肝臟損害程度。肝硬化患者預(yù)后、治療應(yīng)答情況及療程不同于肝炎患者，因此，明確患者是否存在肝硬化尤其重要。（A1）

·肝纖維化程度可以通過(guò)非侵入性方法評(píng)估，只有患者存在不確定或潛在的其他肝病病因時(shí)，才行肝組織活檢。（B1）

·HCV RNA的檢測(cè)以及定量必須采用靈敏度高的試劑（最低檢測(cè)限值＜15 IU/ml）。（A1）

·必須在治療前進(jìn)行HCV基因型的測(cè)定，以便決定治療方案、利巴韋林（RBV）的劑量和療程。（A1）

·如采用基于蛋白酶抑制劑（PI）的三聯(lián)治療，可進(jìn)行基因亞型1a/1b的檢測(cè)。（B2）

·丙型肝炎的抗病毒治療不是必須要檢測(cè)IL28B基因型。（B2）

二、慢性丙型肝炎的一線治療

1.基因1型的初治患者

·聚乙二醇干擾素（PegIFN）/RBV聯(lián)合Telaprevir（TVR）或Boceprevir（BOC）是獲批的慢性丙型肝炎基因1型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療（A1）。沒(méi)有頭對(duì)頭的比較研究來(lái)支持推薦TVR或BOC為更優(yōu)的藥物。

·不應(yīng)給予肝硬化患者短療程的BOC或TVR的聯(lián)合治療。（B1）

·對(duì)于PegIFN/RBV治療后有較高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的患者，或者有BOC和TVR使用禁忌證的患者，可給予兩聯(lián)治療。

·如果導(dǎo)入治療后判定患者為IFN-α治療敏感患者，則需在治療前與患者商討是否繼續(xù)兩聯(lián)治療。（B2）

·PegIFN-α、PegIFN-α2a（180 μg/wk）、PegIFN-α2b [1.5μg/（kg·wk-1）]，均可用于兩聯(lián)以及三聯(lián)治療中。（B1）

·三聯(lián)治療中RBV的劑量應(yīng)遵循PegIFN-α說(shuō)明書。（B2）

·兩聯(lián)治療中RBV的劑量應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整，為15 mg/（kg·d-1）（B2）

2.基因2、3、4、5、6型的初治患者

·PegIFN-α聯(lián)合RBV是慢性丙型肝炎基因2、3、4、5、6型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。（A1）

·對(duì)于基因4、5、6型患者，RBV的劑量應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整，為15 mg/（kg·d-1）。對(duì)于基因2、3型患者，RBV的劑量為800 mg/d。（A2）

·對(duì)于基因2、3型患者，如果存在低應(yīng)答的基線特征，則RBV劑量應(yīng)為15 mg/（kg·d-1）。（C2）

三、經(jīng)PegIFN-α和RBV治療未獲得SVR患者的再次治療

·對(duì)于基因1型患者，經(jīng)PegIFN-α聯(lián)合RBV治療后，如未能清除病毒，應(yīng)考慮給予PegIFN-α、RBV和PI三種藥物聯(lián)合再次治療。（A1）

·之前對(duì)IFN為基礎(chǔ)的治療應(yīng)答情況是三聯(lián)治療療效的重要預(yù)測(cè)因素，復(fù)發(fā)患者比部分應(yīng)答患者有更高的治愈率，而部分應(yīng)答患者比無(wú)應(yīng)答患者有更高的治愈率。如果之前兩聯(lián)治療的應(yīng)答情況沒(méi)有清楚的記錄，三聯(lián)治療時(shí)不能采用應(yīng)答指導(dǎo)策略縮短療程。（A2）

·肝硬化和既往無(wú)應(yīng)答的患者獲得治愈的概率較低，因此，使用任一種PI治療時(shí)均不能采用應(yīng)答指導(dǎo)策略縮短療程。（B2）

·對(duì)于之前經(jīng)PegIFN-α單獨(dú)或者聯(lián)合RBV治療的非基因1型患者，如果未能獲得SVR，可再次給予PegIFN-α聯(lián)合RBV治療。（B2）

四、嚴(yán)重肝病患者的治療

1.肝硬化代償期的患者

·對(duì)于肝硬化代償期患者如無(wú)禁忌證應(yīng)該給予治療，以預(yù)防發(fā)生近期以及中期并發(fā)癥。（B2）

·應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理不良反應(yīng)，對(duì)于門靜脈高壓、血小板降低、低血清白蛋白的患者，尤應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。對(duì)于這部分患者，生長(zhǎng)因子可能有一定作用。（C2）

·肝硬化患者無(wú)論是否獲得SVR，均應(yīng)常規(guī)接受肝細(xì)胞癌（HCC）的篩查和監(jiān)測(cè)。（A1）

2.有肝移植指征的患者

·對(duì)于等待肝移植的患者，抗病毒治療如果可行且患者獲得SVR，則可阻止供肝的再次感染。（B2）

·抗病毒治療在患者等待肝移植時(shí)開(kāi)始，目的是在肝移植前使患者獲得SVR或HCV RNA的清除。（C2）

·肝功能Child-Pugh評(píng)分B級(jí)的肝硬化患者，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心接受個(gè)性化抗病毒治療，有良好應(yīng)答預(yù)測(cè)因素的患者應(yīng)優(yōu)先接受治療。（C2）

·肝功能Child-Pugh評(píng)分C級(jí)的肝硬化患者，發(fā)生危及生命的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，不應(yīng)接受基于IFN-α的抗病毒治療。（A1）

·可從低劑量的PegIFN-α和RBV開(kāi)始治療，之后逐漸加量，也可初始即足量治療。但對(duì)于后者，超過(guò)50%的患者要求藥物減量，甚至中斷治療。（C2）

3.肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者

·肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)的患者，一旦慢性肝炎診斷成立，有肝組織學(xué)損傷的證據(jù)，應(yīng)考慮治療（B2）。肝移植后1年發(fā)生明顯肝纖維化或門靜脈高壓預(yù)示疾病進(jìn)展迅速及移植物失功，需要立即給予抗病毒治療（B2）。

·對(duì)于基因1型的患者，可以采用以PI為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療，但需對(duì)他克莫司和環(huán)孢素的血藥濃度進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并對(duì)其進(jìn)行劑量調(diào)整。（B1）

·移植物排斥反應(yīng)很少見(jiàn)，但會(huì)發(fā)生于IFN-α治療期間（C2）?？共《局委熎陂g出現(xiàn)肝功能惡化時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢（C2）。

五、特殊人群的治療

1.合并HIV感染者

·抗病毒治療的適應(yīng)證與HCV單獨(dú)感染者相同。（B2）

·與HCV單獨(dú)感染者相同，合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者亦可接受PegIFN-α治療，但對(duì)于基因2、3型患者，早期病毒清除緩慢，應(yīng)考慮延長(zhǎng)療程。（B2）

·對(duì)于合并HIV感染的HCV基因1型患者，應(yīng)給予含TVR或BOC的三聯(lián)治療，但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以減少或避免潛在的藥物和藥物相互作用。（B1）

·對(duì)于診斷為急性HCV感染的HIV患者，應(yīng)給予PegIFN-α聯(lián)合RBV治療，且無(wú)論何種HCV基因型，均應(yīng)根據(jù)病毒動(dòng)力學(xué)情況確定療程。（B2）

2.合并HBV感染者

·可接受PegIFN-α、RBV和PI治療，原則與HCV單獨(dú)感染者相同。（B2）

·如果HBV復(fù)制水平在HCV清除前、中、后均很高，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用核苷或核苷酸類似物。（C2）

3.血液透析患者

·血液透析患者，尤其是等待腎移植的患者，應(yīng)接受抗病毒治療。（A2）

·抗病毒治療可包含PegIFN-α，但應(yīng)適當(dāng)減少劑量。（A1）

·對(duì)于血液透析患者，可謹(jǐn)慎給予低劑量RBV。（B2）

·肌酐清除率降低的患者可以謹(jǐn)慎地給予BOC或TVR治療，可能不需要調(diào)整劑量。（C1）

4.非肝移植的其他移植者

·腎移植前給予抗病毒治療能避免移植后肝病相關(guān)死亡，阻止HCV引起的移植腎功能受損。如果條件允許，潛在的移植受者在排隊(duì)等待移植前就應(yīng)接受抗病毒治療。（B1）

·以IFN-α為基礎(chǔ)的抗病毒治療會(huì)增加移植腎的排斥反應(yīng)，應(yīng)盡量避免使用，除非患者有抗病毒的指征，如進(jìn)展迅猛的淤膽型肝炎。（A1）

5.濫用藥物者及正在維持替代治療者

·濫用藥物者（PWID）應(yīng)常規(guī)并自愿檢測(cè)HCV抗體，若結(jié)果為陰性，每6～12月檢測(cè)1次。（B1）

·作為全面普及降低危害計(jì)劃的一部分，應(yīng)為PWID提供潔凈的注射器及阿片類藥物替代治療（OST），包括在監(jiān)獄中的患者。（B1）

·治療前的教育內(nèi)容包括HCV傳播途徑、肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素、治療、再感染的風(fēng)險(xiǎn)和降低危害策略。（B1）

·進(jìn)展期肝病的PWID應(yīng)減少飲酒量或戒酒。（A1）

·進(jìn)展期肝病的PWID應(yīng)減少大麻吸食量或戒除大麻。（B2）

·PWID的抗HCV治療應(yīng)基于個(gè)體情況，并且需有一個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來(lái)實(shí)施。（A1）

·治療前的評(píng)估包括住房條件、教育程度、文化背景、社會(huì)功能和支持、經(jīng)濟(jì)狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況和服用藥物及飲酒情況。如果有可能，PWID應(yīng)納入社會(huì)支持服務(wù)系統(tǒng)并得到同伴支持。（A1）

·治療前的靜脈藥物濫用史或者近期使用藥物與低SVR并不相關(guān)，但是否治療需個(gè)體化評(píng)估決定。（B1）

·藥物和酒精濫用者、有其他任何社會(huì)問(wèn)題者、精神疾患者及治療中更頻繁服藥者，治療的依從性較差且獲得SVR的可能性低。治療中需對(duì)其進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)并提供多學(xué)科支持。（B1）

·應(yīng)對(duì)TVR和BOC在PWID中的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。（C1）

·采用OST的PWID可接受TVR或BOC治療（B1），且無(wú)需特別調(diào)整美沙酮和丁丙諾啡的劑量，但需監(jiān)測(cè)阿片類藥物的毒性反應(yīng)或戒斷癥狀。（B1）

·PWID的TVR或BOC治療需個(gè)體化?？山ㄗh早期肝臟疾病患者等待進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)和改進(jìn)的以DAA（直接抗病毒藥物）為基礎(chǔ)的療法的發(fā)展。（B1）

·應(yīng)意識(shí)到肝移植也是既往有靜脈藥物濫用史患者的一種治療選擇。（B2）

·OST并非肝移植的禁忌證，不應(yīng)建議OST患者減量或停止治療。（A1）

專家點(diǎn)評(píng)

EASL 2013年版指南（以下簡(jiǎn)稱“新指南”）在2011年指南的基礎(chǔ)上，對(duì)丙肝領(lǐng)域的新進(jìn)展和新藥物進(jìn)行了更新，為醫(yī)務(wù)人員規(guī)范診治丙肝提供了更全面的、更新的依據(jù)。

提出療效的預(yù)測(cè)因素

新指南提出IL28B宿主基因型是療效的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)因素，IL28B基因編碼IFN-λ-3與治療應(yīng)答有明顯關(guān)系。新指南給出推薦意見(jiàn)：盡管IL28B是重要的預(yù)測(cè)因素，但丙型肝炎的抗病毒治療并非必須檢測(cè)IL28B基因型。同時(shí)須注意，治療前必須檢測(cè)HCV基因型，甚至采用PI治療的患者還需確定基因亞型1a/1b。

調(diào)整檢測(cè)下限

新指南的HCV RNA未檢測(cè)到的下限設(shè)為＜15 IU/ml，而2011年版本指南為＜50 IU/ml，這主要得益于檢測(cè)試劑靈敏度的明顯提高。

定義SVR12新指南增加了SVR12的定義，即治療結(jié)束后12周用靈敏的試劑檢測(cè)不到HCV RNA（＜15 IU/ ml）。該定義的提出是基于有研究發(fā)現(xiàn)SVR12與SVR24的一致性為99%，但還需要更多的進(jìn)一步研究證實(shí)。

變更慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療

新指南中的慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療不再僅是PegIFN-α聯(lián)合RBV，對(duì)于基因1型患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為含PI的三聯(lián)治療。指南給出了TVR和BOC三聯(lián)治療的應(yīng)答指導(dǎo)的方案以及不同于兩聯(lián)治療的停藥原則。三聯(lián)治療提高了療效，對(duì)部分患者能縮短治療的療程，但不良反應(yīng)更加明顯。更好的DAA正在逐步走入臨床，而無(wú)IFN的抗病毒治療適用人群更廣而且也有很好的療效。對(duì)于兩聯(lián)治療的應(yīng)答指導(dǎo)策略，新指南與2011年指南相同。

強(qiáng)調(diào)治療依從性對(duì)獲得SVR的重要性

由于新藥物的增加及服用的復(fù)雜性，新指南特別提出治療的依從性對(duì)獲得SVR的重要性，強(qiáng)調(diào)了對(duì)患者的管理和教育。尤其是在特殊人群的治療中，新指南針對(duì)藥物濫用患者給出了多達(dá)18條的推薦意見(jiàn)，指出對(duì)于濫用藥物者也應(yīng)給予治療，并進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和隨訪。由于血源的嚴(yán)格篩查，HCV感染中靜脈吸毒人群的比例逐漸擴(kuò)大，這也是肝病醫(yī)務(wù)工作者今后面臨的巨大挑戰(zhàn)。

（本文摘自2014-01-08《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》）

100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)肝病研究所