Rap1GAP及其啟動子甲基化與腫瘤的關系*

張峰 史增祥②

腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個極其復雜的過程，涉及到多種因素、基因及環(huán)節(jié)，在腫瘤細胞多因素、多階段的發(fā)生、發(fā)展過程中，抑癌基因能夠充分發(fā)揮抑制作用。目前認為，腫瘤的發(fā)生由調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、基因穩(wěn)定性、血管生成、浸潤或轉移的基因異常所啟動[1]。而抑癌基因可以抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，所以了解對細胞惡變起抑制作用的基因，將會為腫瘤發(fā)病機制的研究、早期診斷等提供線索。近年來，對腫瘤抑制基因的研究取得了較快的發(fā)展。Rap1GAP家族基因作為一種與腫瘤抑制相關的基因，近年來逐漸被人們所認識。Rap1GAP蛋白及其家族成員通常被認為是腫瘤抑制因子，分別參與不同的腫瘤抑制過程。一些研究發(fā)現(xiàn)Rap1GAP家族成員的失活與腫瘤有密切關系[2-5]。近年來，作為抑癌基因下調(diào)的重要機制，Rap1GAP啟動子甲基化越來越受到重視，其研究取得了一些進展，本文就Rap1GAP及其啟動子甲基化與腫瘤的關系的研究進展作一綜述。

1 Rap1GAP生物學特性

Rap1（Ras proximate 1）是小分子G蛋白Ras家族的一員，1989年首先由Kitayama等[6]發(fā)現(xiàn)，Rap1在細胞粘附、分化、生長等功能的調(diào)節(jié)方面起著十分重要的作用[7-8]。人類多種惡性腫瘤可見到Ras基因的突變，作為Ras家族中的一員，Rap1與其他小分子G蛋白一樣，Rap1有2種構象：無活性的GDP結合形式和有活性的GTP結合形式兩種構象。Rap1活性的失調(diào)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關[9-10]。

Rap1GAP是Rap1的GTP酶激活蛋白，它可以特異性的增強內(nèi)源性GTPase活性使Rap1結合的GTP水解成GDP，從而使Rap1失活[11]。由于Rap1GAP能特異性抑制Rap1的活性，通常被認為是腫瘤抑制因子，參與抑制腫瘤的過程。

1.1 Rap1GTP及其家族成員 具有Rap1GTP酶催化活性的蛋白分為兩類，一類是Rap1GAP及剪接體Rap1GAp2，另一類主要包括SPA-l、E6TP1（E6-targeted protein 1）以及tuberin等[12]。

Rap1GAP主要表達在胚胎組織及某些腫瘤細胞系如腎母細胞瘤（Wilms’kidney tumor）SK-NEP-1和黑色素瘤SK-MEL-3等，已有資料顯示Rap1GAP1的表達在黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌，、結腸癌、胰腺癌等多種人類腫瘤中均顯著下降[3，5，13-17]。而Rap1GAp2則表達于血小板中[12]。研究發(fā)現(xiàn)，Rap1GAP2可降低活化形式的Rap1，從而抑制ERK/MAPK信號通路，起到抑制腫瘤的作用[12]。在體外傷口愈合試驗中，通過過表達Rap1GAP2使Rap1失活后明顯抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細胞的定向運動[18]。顯示其對血管新生有抑制作用，而血管新生是腫瘤新生、轉移的基礎，提示Rap1GAP2可能對腫瘤轉移有抑制作用。

Rap1GTP的家族成員SPA-1、SPRA、E6TP1（E6-targeted protein 1）以及tuberin等亦起著抑制腫瘤形成的作用。例如：作為一種重要的Rap1GTP酶激活蛋白，SPA-l基因缺失在體內(nèi)原始細胞白血病的生成中起重要作用[19]。E6tp1（E6-targeted protein 1）羧基末端的40個氨基酸殘基在感染人乳頭瘤病毒的細胞中與HPV16（human papilloma virus typel6）E6相結合，出現(xiàn)泛素化、蛋白酶降解，使Rap1持續(xù)活化，從而激活Rap1通路，促進腫瘤形成，揭示了HPV16形成腫瘤的分子機制[20]。其降解有可能與子宮頸癌等HPV感染相關腫瘤有關。Tuberin是由腫瘤抑制基因TSC2（tuberous sclerosis type 2）編碼的含有1784個氨基酸的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，Tuberin對細胞生長呈負調(diào)控，有抑制細胞增殖和細胞周期的作用[21-23]。

1.2 Rap1GAP的結構 Rap1GAP定位于基因組lp36.1-35區(qū)域，該區(qū)域編碼一個由663個氨基酸構成的蛋白質(zhì)[24]。在細胞內(nèi)，Rap1 GAP分子一般以二聚體形式存在，Rap1GAP分子主要由二聚化結構域和催化結構域兩個結構域組成，每個結構域都有一個由α螺旋圍繞的β折疊建構的特殊結構，C-末端的長α螺旋反向折疊至氨基末端的二聚化結構域并與之相結合[22]。

Rap1GAP結構域除了N端起始部位有一個19個氨基酸的小Go Loco的結構域（主要在細胞分裂過程中起作用）和在分子中段存在GAP活性結構域外，無其他明顯結構域。Rap1GAP蛋白核心區(qū)的340個氨基酸位于75-415氨基酸，此部分核心區(qū)主要發(fā)揮水解GTPase的活性，且在其家族中是高度保守的，與其他小G蛋白的GAP區(qū)沒有同源性[25-26]。其中，Rap1GAP的N端的第100位和173位氨基酸是導致Rap1GAP二聚化的關鍵位點，但在這兩個結構域中，二聚化結構域?qū)ap1GAP的活性無影響[27-28]。第194和第285位的賴氨酸突變可明顯降低其GAP活性[26]。Rap1GAP第290位的天冬酰胺突變?yōu)楸彼釙е缕鋵ap1活性的抑制能力幾近喪失[27]。另外，Rap1GAP的第525位的絲氨酸具有穩(wěn)定Rap1GAP的作用。當C-末端的氨基酸被切除后Rap1GAP可迅速被降解，說明Rap1GAP C-末端含有維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的結構，能夠防止Rap1GAP的降解[29]。

1.3 Rap1gap在細胞及組織中的分布 Rap1GAP是主要存在于組織細胞的細胞漿或細胞膜中，通過一定的循環(huán)機制在胞漿和胞膜之間進行動態(tài)分布[29-30]。Rap1GAP能與異三聚體G蛋白的Gai、Gaz和Gcto相互作用[30]。Rap1GAP與Gaz、Rap1相互作用結合成復合物結合并協(xié)調(diào)Gaz與Rap1之間的作用。另外，異三聚體G 蛋白活化可以明顯減低胞膜區(qū)域中Rap1的活性，當Rap1GAP從細胞核周圍區(qū)轉移到胞膜區(qū)域時，其活性有升高的趨勢，從而明顯抑制Rap1的信號通路[31]。同時Rap1GAP2（Rap1GAP的一種亞型）能與Gi的Ct亞基特異結合，使Rap1GAP2能從胞質(zhì)轉移到胞膜區(qū)域，降低Rap1的活化，從而抑制ERK/MAPK信號通路，抑制腫瘤的生成[12]。前述Rap1GAP的二聚體形式不影響其在細胞內(nèi)的定位[32]。

Rap1GAP主要在胎兒組織和腎母細胞瘤（Wilms’kidney tumor）SK-NEP-1、黑色素瘤SK-MEL-3等腫瘤細胞系中表達[13]。Rap1GAP的組織分布與其家族成員SPA-1存在相互交替的關系；在淋巴組織中主要是SPA-1的表達，而Rap1GAP幾乎不表達[33]；相反在腦、胰腺、腎及神經(jīng)等組織中的表達以Rap1GAP為主，組織中存在大量Rap1GAP的mRNA但SPA-1的mRNA極少。在人早幼粒細胞HL-60中表達SPA-1為主，而僅少量表達Rap1GAP，當早幼粒細胞分化為巨噬細胞時，上述情況出現(xiàn)逆轉，細胞內(nèi)主要表達Rap1GAP而僅有少量SPA-1表達[34]。正常骨髓細胞中，SPA-1和Rap1GAP均有表達，不過造血祖細胞只分泌SPA-1，當其開始分化時，Rap1GAP將會逐漸取代SPA-1，在成熟骨髓細胞中的表達以Rap1GAP為主，SPA-1呈低水平[35]。

2 Rap1GAP啟動子甲基化與腫瘤的關系

2.1 Rap1GAP在腫瘤中的表達 許多研究證明，Rap1GAP在腫瘤中表達減低。如在乳腺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、口咽部鱗狀細胞癌、腎癌、胰腺癌、黑色素瘤、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中，Rap1GAP的表達均有明顯下調(diào)，這種表現(xiàn)也正體現(xiàn)了其腫瘤抑制基因的功能，Rap1GAP表達減低導致其抑癌基因的功能減弱，從而促進了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3，5，15，24，36-41]。例如，Zhang 等應用逆轉錄，實時熒光定量PCR的方法，檢測正常組織及甲狀腺癌組織中Rap1GAP的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌組織中，Rap1GAP mRNA水平明顯減低；采用免疫組化法檢測Rap1GAP蛋白，結果顯示與正常組織相比，甲狀腺癌組織中Rap1GAP蛋白的陽性率明顯降低[37]。并且，有實驗表明隨甲狀腺癌的逐漸進展，Rap1GAP表達水平的降低愈發(fā)顯著[3]。在子宮頸癌中，RapGAP mRNA和蛋白表達同樣明顯減低，并且與人乳頭瘤病毒（HPV）的感染相關聯(lián)[40]。在口咽部鱗狀細胞癌，胰腺癌，腎癌，黑色素瘤等腫瘤中，Rap1GAP的表達均有明顯的下調(diào)，而且隨著腫瘤逐步進展，下調(diào)愈加明顯[15，37-39]。說明Rap1GAP與腫瘤的形成及進展密切相關。

2.2 Rap1gap啟動子甲基化對腫瘤的影響 作為真核生物遺傳與遺傳外修飾的重要的調(diào)控方式之一，DNA甲基化主要發(fā)生在CPG序列中的胞嘧啶5’-C位上，其對基因表達及調(diào)控作用重要。在近幾年，甲基化在腫瘤中所起的作用逐漸受到重視.研究表明DNA甲基化不只是一種惡性轉化的結果，很有可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的全過程都扮演著重要角色[42]。

基因啟動子是轉錄調(diào)節(jié)的重要區(qū)域，目前認為，在基因組的部分區(qū)域內(nèi)，CpG序列密度較高，形成富含胞嘧啶C和鳥嘌呤G的區(qū)域，稱為CpG島?；虻膯幼訁^(qū)通常是CpG島定位的區(qū)域。當發(fā)生癌變時，原本處于非甲基化狀態(tài)的抑癌基因啟動子區(qū)CpG島發(fā)生了甲基化，進而阻礙了基因啟動子與轉錄因子二者之間的結合，使得基因轉錄被抑制，這也是抑癌基因在腫瘤發(fā)生時表達下調(diào)的重要機制之一[43]。

近年內(nèi)，對Rap1GAP下調(diào)機制的研究取得了一些進展，目前認為對于抑癌基因減低機制的研究為腫瘤的靶向治療提供了方向[44]。多數(shù)研究認為，啟動子區(qū)甲基化是Rap1GAP重要的下調(diào)機制之一，在一些腫瘤的發(fā)生和生長過程，由于Rap1GAP的啟動子高甲基化狀態(tài)，而造成Rap1GAP表達下降，而使得有活性的Rap1GTP持續(xù)存在，MEK-ERK通路和Akt通路被異常激活，細胞生長失去抑制[45]；同時高Rap1GTP水平可能導致整合素β1的異?；罨?，導致細胞侵襲性增強，凋亡減少，并與腫瘤產(chǎn)生耐藥性相關[46-50]。對于Rap1GAP的研究表明，在甲狀腺癌中，其啟動子區(qū)有3個CpG島：CpG74A、CpG74B及CpG24出現(xiàn)甲基化的幾率較大，實驗中針對3個CpG島分別設計甲基化及非甲基化引物，利用甲基化特異性PCR法（MS-PCR、MSP）檢測Rap1GAP啟動子的甲基化情況，結果顯示，Rap1GAP的啟動子存在明顯的高甲基化，表明Rap1GAP表達減低與其啟動子的甲基化有相關性[36，46]。CpG島的甲基化可以阻礙基因啟動子與轉錄因子的結合進而使轉錄受到抑制，導致Rap1GAP表達減低。在中國人群中的研究亦證明了此觀點[47]。與之相同，啟動子的甲基化機制在黑色素瘤中亦發(fā)揮重要的作用，有研究顯示，利用MSP法檢測到黑色素瘤中的Rap1GAP有4個甲基化位點（14583，11771，15138，14150）[48-49]；并且，使用DNA甲基化抑制劑 5-Aza-2’-deoxycytidine（5-Aza-CdR）處理黑色素瘤細胞后，Rap1GAP的表達水平上調(diào)，證明在黑色素瘤中Rap1GAP的下調(diào)與其啟動子的甲基化有關[51]。EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）是一種組蛋白甲基轉移酶，通過使組蛋白3第27位賴氨酸殘基發(fā)生甲基化及啟動子甲基化后抑制轉錄的進行，進而導致基因沉默[50，52-54]。在侵襲性鱗狀細胞癌中，EZH2通過促進組蛋白及基因啟動子區(qū)域的甲基化抑制Rap1GAP的表達[53]。在腎癌中，Rap1GAP的下調(diào)也與啟動子的甲基化有關，恢復Rap1GAP表達可能成為潛在的治療腎癌轉移的方法[38]。

綜上所述，Rap1GAP作為腫瘤抑制基因，其啟動子甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用，并且得到了國際、國內(nèi)諸多專家學者的關注[54-57]。對于Rap1GAP啟動子甲基化的研究雖取得了一定的進展，但是腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的多階段、多步驟的進程，啟動子甲基化是否是其他腫瘤Rap1GAP下調(diào)的機制，尚需進一步研究。對于Rap1GAP啟動子甲基化的深入研究將為腫瘤的早期診斷，靶向治療，抗多藥耐藥性等方面提供理論依據(jù)及研究方向。

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