粘附分子E-選擇素和糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

張偉亮 李雙農(nóng)

E-選擇素（E-selectin），又稱CD62E，屬于粘附分子選擇素家族，在血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后大量表達(dá)并且部分從內(nèi)皮細(xì)胞膜上脫落，入血形成可溶性e-選擇素（sE-選擇素），由于E-選擇素僅表達(dá)于活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證明E-選擇素和sE-選擇素分子的mRNA有相同的剪接形式，故血清中sE-選擇素水平間接的反映了體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化狀態(tài)，臨床上可作為人體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)〔1〕。高血糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂及血流動(dòng)力學(xué)改變，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致E-選擇素表達(dá)增加，介導(dǎo)白細(xì)胞粘附，發(fā)生炎癥反應(yīng)。Elhadd等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)，sE-選擇素是體內(nèi)高血糖所致內(nèi)皮活化的最敏感的指標(biāo)。目前，E-選擇素作為一種促炎因子,越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。但E-選擇素在糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發(fā)生、發(fā)展中的作用比較復(fù)雜，涉及到許多細(xì)胞因子的調(diào)控和炎性因子的協(xié)同，本文對(duì)近年來有關(guān)E-選擇素與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究作一綜述。

1 E-選擇素的基本功能

E-選擇素通過載體、配體相互作用參與體內(nèi)多種生理和病理過程。E-選擇素的外結(jié)構(gòu)域中有C型凝集素的功能區(qū)作為受體,識(shí)別的配體包括多種白細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞亞群等特定的糖鏈結(jié)構(gòu)，主要是一些寡糖基團(tuán)。目前，發(fā)現(xiàn)的配體有sLea、sLex、ESL-1（ E-selectin ligand-1）和 L-選擇素等〔3〕。 其中、sLea和sLex不被白細(xì)胞表達(dá)，而是某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、白血病、淋巴癌等，故臨床中通過檢測(cè)血清中sLea和sLex的含量判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移〔4〕。載體是可以使寡糖分子安置在受體表面的物質(zhì)，包括：唾液酸化、硫酸化糖蛋白、巖藻糖基化、糖脂和蛋白聚糖等。

E-選擇素主要功能有：介導(dǎo)炎癥過程中白細(xì)胞的起始黏附；參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程；在缺血再灌注損傷中起重要作用；參與血栓的形成；促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)和愈合；參與細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)傳遞；此外，在器官移植排斥中也起重要作用〔5〕。其中，炎癥反應(yīng)最主要的病理變化是白細(xì)胞穿越血管壁進(jìn)入組織間隙，包括白細(xì)胞滾動(dòng)、激活和粘附移行三步。目前認(rèn)為，E-選擇素及其配體是參與炎癥反應(yīng)起始黏附即白細(xì)胞滾動(dòng)階段的重要黏附分子,在炎癥早期階段扮演著重要的角色。通過單克隆抗體技術(shù)及特異性底物的分解證明，E-選擇素參與多種白細(xì)胞（包括粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等）及CD4+記憶性T細(xì)胞亞群的粘附、聚集作用。E-選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附作用在多種疾病如糖尿病及其血管并發(fā)癥、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡等的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。研究發(fā)現(xiàn)血漿中sE-選擇素也有生物學(xué)活性，利用基因重組技術(shù)得到的重組sE-選擇素通過與白細(xì)胞上相應(yīng)配體結(jié)合,可以活化中性粒細(xì)胞表面CD18分子。由于E-選擇素和配體在炎癥起始白細(xì)胞黏附階段具有重要作用，目前它正在作為藥物作用新的靶點(diǎn)被大家廣泛關(guān)注〔6〕。

2 DR中，與E-選擇素相關(guān)的炎性因子

在高血糖癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖耐量異常等疾病中，均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間黏附因子 1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附因子 1（vascular cell ad-hesion molecule-1，VCAM-1）和E-選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)升高。雖然這幾種粘附因子都受血糖濃度的調(diào)節(jié)，但E-選擇素反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)程度高，能更敏感的表示內(nèi)皮細(xì)胞的活躍程度，是反映內(nèi)皮損害和應(yīng)激狀態(tài)的標(biāo)志物。當(dāng)血糖濃度降低時(shí)，sE-選擇素濃度也迅速降低。

Bagg等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，在 DR 中 E-選擇素及 IL-6 mRNA在DR中的表達(dá)水平明顯升高，E-選擇素及IL-6可作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物；武圣潔等〔8〕報(bào)道，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平明顯增高，經(jīng)相關(guān)分析證明血漿Hcy水平增高的程度與糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度呈明顯正相關(guān)。Welch等〔9〕研究表明，Hcy可能通過損害血管內(nèi)皮功能、促血小板激活、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖等途徑誘導(dǎo)微血管病變的發(fā)生，而E-選擇素介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附可誘導(dǎo)急性期蛋白的產(chǎn)生，激活淋巴細(xì)胞，也可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和血小板釋放〔10〕。因此推測(cè)Hcy與E-選擇素在誘導(dǎo)微血管病變的發(fā)生上有相關(guān)性。楊大春等〔11〕在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的實(shí)驗(yàn)中證明，在一定濃度范圍內(nèi)，Hcy可顯著促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素、IL-6的合成和分泌，兩者呈劑量依賴關(guān)系。在同一濃度作用下，臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素、IL-6的分泌呈時(shí)間依賴關(guān)系。這些研究提示Hcy是E-選擇素正向刺激因子，在微血管病變中均有促進(jìn)發(fā)生的作用。Wang等〔1 2〕通過蛋氨酸負(fù)荷實(shí)驗(yàn)證實(shí)了輕、中度Hcy血癥血漿中E-選擇素、P-選擇素、VCAM-1明顯升高，同時(shí)Hcy可刺激血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)和釋放單核細(xì)胞趨化因子-1及IL-6〔13〕。

眾所周知，VEGF在DR的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。牛曉燕等〔14〕選用 VEGF作為 E-選擇素的參考指標(biāo)，在 DM患者中發(fā)現(xiàn)，VEGF、sE-選擇素均顯著高于正常對(duì)照組，隨著DR嚴(yán)重程度的增加而增加，血漿VEGF與血漿sE-選擇素的變化趨勢(shì)一致；并且研究中發(fā)現(xiàn)，在體外或活體的視網(wǎng)膜血管組織中，VEGF可增加毛細(xì)血管內(nèi)皮E-選擇素的表達(dá)，進(jìn)一步說明E-選擇素在DR發(fā)病機(jī)制中的作用。 此外，郭靈〔15〕對(duì)糖尿病患者血清 IL-10、IL-18水平與 E-選擇素水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，無(wú)論患者有無(wú)DR，IL-10與E-選擇素呈正相關(guān)（r=0.508 4，P＜0.01），IL-18 也如此（r=0.613 7，P＜0.01）。但是，Boulbou等報(bào)道稱，粘附分子在發(fā)病或具有直接影響DR的進(jìn)展中尚未得到確切的理論支持，盡管他們發(fā)現(xiàn)這些分子水平的提高。故有學(xué)者提出，全身血液循環(huán)中E-選擇素的水平不能代表DR嚴(yán)重程度，進(jìn)一步的研究應(yīng)該是通過PCR在組織水平評(píng)估粘附分子和信使RNA對(duì)E-選擇素的表達(dá)。

3 DR中，E-選擇素對(duì)視網(wǎng)膜血管的損傷機(jī)制

Olson 等〔16〕和 Blann 等〔17〕曾 對(duì) DR 患 者 血漿 中 sE-選擇素水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明：DR患者中，高血糖可增加E-選擇素的表達(dá)，sE-選擇素與血糖改變顯著相關(guān)，E-選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程在毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、毛細(xì)血管閉塞及新生血管形成的三個(gè)階段中均起重要作用。有研究表明sE-選擇素水平與HbA1c具有相關(guān)性〔18〕，因此，sE-選擇素可用于監(jiān)測(cè)降糖治療后早期血管內(nèi)皮損傷的預(yù)后。

3.1 E-選擇素的生成及表達(dá)

靜息時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素含量非常低，高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂、高糖化血紅蛋白血癥導(dǎo)致糖尿病醛糖與蛋白質(zhì)廣泛接觸，糖基化終產(chǎn)物（AGEs）產(chǎn)生增加，氧化應(yīng)激途經(jīng)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)〔19〕，同時(shí)刺激大量炎性細(xì)胞因子生成，進(jìn)而加速誘導(dǎo)E-選擇素的表達(dá)〔20〕。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)〔21〕，高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，通過 p47phox（一個(gè)增加膜轉(zhuǎn)細(xì)胞氧化酶激活的關(guān)鍵步驟）激活NAD（P）H氧化酶，NAD（P）H氧化酶衍生的活性氧（ROS）參與 T2 DR血清誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，在apocynin或DPI抑制NAD與（P）H氧化酶組裝NAD（P）H氧化酶后，ROS的生成繼而減少，內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)也明顯減少，說明DR中，NAD（P）H氧化酶對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)有促進(jìn)作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是通過激活核因子 κB（nuclear factor-B，NF-κB）促使內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞粘附性增強(qiáng)，刺激 E-選擇素的快速表達(dá)〔22〕，Bevilacqua等〔23〕通過基因定位檢測(cè)，確定了E-選擇素的表達(dá)增加是在分子轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)的。但Essani等〔24〕發(fā)現(xiàn)E-選擇素表達(dá)的調(diào)控是多因素、多環(huán)節(jié)的：NF-κB與E-選擇素基因啟動(dòng)子結(jié)合后，還要求NF-κB復(fù)合物與白細(xì)胞黏附分子-1及白細(xì)胞黏附分子-2結(jié)合才能啟動(dòng)E-選擇素的表達(dá)。之后內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的特異性碳水化合物基團(tuán)被白細(xì)胞識(shí)別、粘附而發(fā)揮生物學(xué)作用〔25〕。

3.2 E-選擇素的作用結(jié)果

E-選擇素對(duì)白細(xì)胞的粘附使得白細(xì)胞在血管中幾乎處于停滯狀態(tài)，然后黏附、聚積于血管壁，釋放氧自由基、酶等物質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，損傷血管內(nèi)皮。其中單核細(xì)胞、粒細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白酶和膠原酶損傷內(nèi)皮細(xì)胞；中性粒細(xì)胞釋放帶正電荷的溶酶體蛋白，嗜堿性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生釋放的蛋白水解酶破壞毛細(xì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)成分。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞極易形成微血栓、阻塞毛細(xì)血管，同時(shí)增加微血管的通透性，造成組織損傷。成軍等〔26〕通過顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)，中、晚期DR血管腔內(nèi)有大量白細(xì)胞粘附、聚集，周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，基底膜增厚，PAS深染。表現(xiàn)為毛細(xì)血管閉塞，小動(dòng)脈硬化等多種形態(tài)學(xué)改變。DM患者隨著病程延長(zhǎng)血液黏稠度逐漸增高，白細(xì)胞粘附集聚現(xiàn)象增加。DR血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷又促進(jìn)了E選擇素等粘附分子高表達(dá)〔27〕，造成惡性循環(huán)。由此證明：E-選擇素高表達(dá)與DR毛細(xì)血管損傷嚴(yán)重程度及病程長(zhǎng)短均有相關(guān)性。增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）患者sE-選擇素水平較非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）患者血清中明顯升高。Abe Y〔28〕應(yīng)用單克隆抗體免疫組化的方法證明，PDR患者的TNF-α、E-選擇素表達(dá)顯著增加，提示E-選擇素的局部表達(dá)在DR增殖階段起很重要的作用。在小鼠模型中，10 nmol E-選擇素可促使小鼠角膜的血管生長(zhǎng)，這與白介素（IL）-8、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等刺激新生血管生成的劑量幾乎是完全一致的。但sE-選擇素與VEGF的作用機(jī)理截然不同。sE-選擇素是通過對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用，使其發(fā)生遷移。此外，E-選擇素粘附、聚集的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞可釋放VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，刺激血管生長(zhǎng)，且E-選擇素誘發(fā)白細(xì)胞在毛細(xì)血管聚集引起的毛細(xì)血管閉塞、血管破壞，導(dǎo)致局部組織缺氧，也是刺激新生血管形成的重要因素。

4 E-選擇素檢測(cè)的意義與治療

在DR發(fā)展過程中，血漿sE-選擇素水平與VEGF、Hcy、IL-6、IL-10等具有正相關(guān)性。因此，在DM的早期，監(jiān)測(cè)sE-選擇素水平，控制E-選擇素高表達(dá)及其介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，促使內(nèi)皮損傷的逆轉(zhuǎn)，對(duì)于DR的防治有一定的意義。目前，對(duì)E-選擇素抑制的藥物研究中發(fā)現(xiàn)，抗凝因子蛋白-C、糖皮質(zhì)激素類可以直接抑制NF-κB亞單位的活性〔29〕；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白可以抑制IL-1刺激后人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素表達(dá)的增高。依達(dá)拉奉可以使血漿中E-選擇素和L-選擇素的表達(dá)顯著下調(diào)〔30〕；吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽（PDTC）作為一種 NF-kB的抑制劑可以抑制其活化，阻礙kBp65亞基向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，也可以下調(diào)E-選擇素的基因表達(dá)，同時(shí)降低血漿中sE-選擇素〔31〕。一些中藥如西紅花酸、麝香保心丸、葛根素對(duì)E-選擇素的生成均有抑制作用。在大鼠的DR模型研究中發(fā)現(xiàn)，氨基胍是一種較好的抗DR藥物，其抗DR的機(jī)制部分是由于降低了E-選擇素、VCAM-1粘附分子的表達(dá)〔32〕。此外，E-選擇素單克隆抗體的應(yīng)用可阻斷白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，這有望為DR的治療開辟新的途徑。

5 問題與展望

E-選擇素在DR中的作用已經(jīng)逐步被揭示，血漿中sE-選擇素水平與DR的發(fā)生、發(fā)展有相關(guān)性，但血漿中E-選擇素的含量能否代表DR的嚴(yán)重程度尚無(wú)確切定論，研究發(fā)現(xiàn)血漿中E-選擇素容易受到多種因素干擾，如：血壓、血脂及機(jī)體感染等，有學(xué)者提出玻璃體腔內(nèi)E-選擇素的含量在DR發(fā)展過程中更具有代表性。那么，在治療DR時(shí)，局部用藥可能更具有針對(duì)性，也更為有效。對(duì)于抑制E-選擇素的藥物研究已取得了一定的成績(jī)，但針對(duì)治療DR的藥物仍在研究當(dāng)中，目前，E-選擇素單克隆抗體的研究已經(jīng)開始，但處于萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步，藥物的有效性、安全性及持續(xù)性將是關(guān)注的重點(diǎn)，希望能像年齡相關(guān)性黃斑變性中雷珠單抗抑制VEGF一樣，在不久的將來，治療DR除了傳統(tǒng)的激光、手術(shù)外，E-選擇素單克隆抗體能成為治療DR最有效的方法之一。

總之，E-選擇素的研究可能進(jìn)一步揭示DR的發(fā)病機(jī)制，并為診斷、治療該病提供新的理論依據(jù)，希望今后能通過有效的藥物控制E-選擇素的表達(dá)，從而成為治療DR有效手段之一。

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