藥物性肝損傷的診斷和防治研究進展

王明媚，周 亮，張 鑫，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽

（中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

肝臟是藥物在體內(nèi)代謝的主要場所，很多藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中會引起毒性反應(yīng)，甚至有可能造成致命的暴發(fā)性肝功能衰竭，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組將由藥物肝毒性導(dǎo)致的肝臟損傷定義為藥物性肝損傷(DILI)[1]。以往臨床經(jīng)驗認(rèn)為，DILI發(fā)病率并不高，在各類患者中的發(fā)病率為1×10-5～1×10-4，但實際上由于DILI診斷困難、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且部分醫(yī)師認(rèn)識不足，導(dǎo)致不少患者被漏診、誤診，其真實發(fā)病率常被低估[2]。近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，DILI發(fā)病率不斷增高，且現(xiàn)有的DILI臨床監(jiān)測體系中存在很多不足，致其住院患者數(shù)和死亡數(shù)有逐年增加趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[3]，因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷DILI，加強對DILI的分析、監(jiān)測和上報，做好預(yù)防工作是亟待解決的問題。

1 診斷

DILI的診斷很大程度上依靠醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，因此確診非常困難，主要難點是分析藥物使用與肝功能異常、肝損傷間的因果關(guān)系。有觀點提出，可再次給藥以提高診斷靈敏度和特異度，但從倫理和患者的安全角度上難以接受[2]?，F(xiàn)在較合理的做法是以目前取得國際共識的標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，結(jié)合DILI的易感因素和發(fā)病機制做出判斷，分析患者的臨床表現(xiàn)，綜合評估。

1)發(fā)病機制和易感因素

深入分析DILI的發(fā)病機制對其診斷及治療有指導(dǎo)意義，目前藥物導(dǎo)致的肝損傷機制尚未完全闡明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機制有以下幾點。

非免疫性的中毒性損傷機制：即由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的直接對肝細(xì)胞的損傷[4]。藥物在肝內(nèi)代謝呈三相反應(yīng)，第一相為混合功能細(xì)胞色素氧化酶 P450（CYPs）催化藥物的氧化、還原和水解反應(yīng)，增加其水溶性；第二相為藥物與葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的結(jié)合反應(yīng)，進一步增加其水溶性；第三相反應(yīng)即通過耗能的主動排泄將藥物的代謝產(chǎn)物排入膽道[2]。任一環(huán)節(jié)的影響因素改變，都可能引起藥物對肝臟的實質(zhì)性損傷。第一相反應(yīng)中，藥物致CYPs活性改變，產(chǎn)生過多的親電子基、自由基、氧基等有毒代謝物，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞和DNA的損傷，大量氧自由基還會破壞鈣平衡，損傷肝細(xì)胞膜和線粒體的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[4-5]；第三相反應(yīng)中，藥物通過干擾膽汁酸的攝取和肝內(nèi)轉(zhuǎn)運、干擾毛細(xì)膽管的膽汁分泌或破壞其骨架結(jié)構(gòu)導(dǎo)致膽汁淤積，甚至引起膽管消失綜合征[2]。

免疫性損傷機制：肝臟有兩層免疫系統(tǒng)，非特異性免疫系統(tǒng)是肝臟防御病原體侵入的第一道屏障，特異性免疫系統(tǒng)則能提供更有效的抵御手段。藥物引起的應(yīng)激及肝細(xì)胞損傷會激活肝臟非特異性免疫系統(tǒng)，被激活的非特異性細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、化學(xué)因子、活性氧和含氮化合物等，進一步加劇肝損傷的進程。此外，藥物誘導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)主要是藥物的活性代謝物模擬抗原的作用，與內(nèi)源性蛋白共價結(jié)合產(chǎn)生具有免疫原性的藥物-蛋白復(fù)合物，這些復(fù)合物能誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生或細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡[4，6]。

三步損傷機制：第一，初始損傷包括直接細(xì)胞應(yīng)激、直接抑制線粒體和(或)特定的免疫反應(yīng)；第二，初始損傷可導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換的發(fā)生；第三，線粒體通透性轉(zhuǎn)換依賴于ATP的獲得性導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或凋亡。三步損傷模型的優(yōu)點在于研究DILI分類時，不僅可以從藥物角度出發(fā)，還能綜合考慮調(diào)節(jié)系統(tǒng)和風(fēng)險因素復(fù)雜的相互作用[7]。

注重DILI的易感因素可對其診斷及治療提供幫助。易感因素分為2個方面：第一，人自身的因素，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等。老年人和女性對DILI易感，此外如免疫缺陷綜合征(HIV)、酒精中毒、糖尿病、基礎(chǔ)性肝病及肥胖等伴隨情況也增加了對DILI的易感性[8]。其中遺傳最重要，非免疫性 DILI，與 CYPs、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及白細(xì)胞介素(IL)-4，IL-6，IL-10等細(xì)胞因子的遺傳變異有關(guān)，而免疫性DILI則可能與人白細(xì)胞抗原的遺傳多態(tài)性相關(guān)[4，8]。第二，環(huán)境因素。多是和人自身的因素相互作用，進而激活DILI。

2)診斷標(biāo)準(zhǔn)

DILI的診斷目前還沒有金標(biāo)準(zhǔn)。1978年日本首先提出了藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)雛形。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，1989年至1990年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)組織專家制訂了DILI的標(biāo)準(zhǔn)定義及因果關(guān)系評估標(biāo)準(zhǔn)，但最初方案比較煩瑣，實際操作存在困難。1993年，國際共識會議通過改良 Danan方案。1997年，Maria提出改良方案，以期進一步提高診斷的準(zhǔn)確性和可操作性[9]。2001年，Lucena等評價了Danan和Maria各自診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)缺點，結(jié)果表明Danan的標(biāo)準(zhǔn)有較強辨別能力，評價結(jié)果更接近一般臨床判斷和專家意見。Maria標(biāo)準(zhǔn)雖簡單易行，但對長潛伏期藥物反應(yīng)、膽汁淤積型肝損傷及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u價尚有不足。之后又有DDW J和Naranjo評分系統(tǒng)，但評價結(jié)果與Danan標(biāo)準(zhǔn)相比缺乏有效性和可重復(fù)性[9-11]。因此目前公認(rèn)的仍為Danan方案，它是將國際共識意見的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行量化評分，稱為RUCAM量化評分系統(tǒng)。在這個評分系統(tǒng)中，從服藥至發(fā)病時間、病程、易感因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)7個方面進行量化評分，按照累計分?jǐn)?shù)大小，將 DILI的關(guān)聯(lián)性評價分為極有可能(＞8分)、很可能(6～8分)、可能(3～5分)、可能無關(guān)(1～2分)和無關(guān)(≤0分)5個等級，以便更準(zhǔn)確地評估用藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)性程度[12]。

2007年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)國內(nèi)DILI資料的基礎(chǔ)上，參考國際標(biāo)準(zhǔn)制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》，分為診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和疑似病例3部分。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期；有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程；排除其他病因或疾病所致肝損傷；再次用藥反應(yīng)陽性。符合前3項，或前3項中有2項符合，加上第4項，均可確診為DILI。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合DILI的常見潛伏期；停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)；有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第3項，且具備前2項中的任何1項，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性。疑似病例：用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系，但同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；用藥與發(fā)生肝損傷的時序關(guān)系評價沒有達到相關(guān)性評價的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對于疑似病例建議采用RUCAM評分系統(tǒng)進行量化評估[1]。國內(nèi)的這個草案提高了可操作性，能針對臨床上復(fù)雜的病情較迅速地作出診斷，但由于DILI發(fā)病機制復(fù)雜多樣，因此利用RUCAM系統(tǒng)進行用藥與肝損傷間的因果關(guān)系評估尤為重要。

3)臨床表現(xiàn)及分型

研究DILI的臨床表現(xiàn)、確定分型有助于分析肝損傷與藥物、患者之間的聯(lián)系，為預(yù)防和治療提供依據(jù)。一般DILI患者的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便等，B超可見脾大[13]。文獻報道，最常見的表現(xiàn)為乏力、納差和黃疸[14-16]。CIOMS的標(biāo)準(zhǔn)將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導(dǎo)委員會進行了修訂，定義肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3 × 正常值上限(ULN)，且 ALT ／ULN∶ALP ／ULN≥5；膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN，且 ALT／ULN∶ALP／ULN≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN 且 2＜ALT／ULN ∶ALP／ULN＜5[8]。臨床上發(fā)生率最高的是肝細(xì)胞損傷型DILI，其次為膽汁淤積型，混合型最少[15-16]。

2 防治

2．1 重視易致DILI藥物的合理使用

在已上市的藥物中，有1 100種以上具有潛在的肝毒性[1]。報道顯示，最常見的有抗生素、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥和激素類藥物等，而在我國，中草藥也是導(dǎo)致DILI的常見藥物[17-19]。新藥上市前由于其臨床試驗受試者受局限，老人、兒童、孕婦通常排除在外，亦不能無限期地延長臨床試驗的研究時間，故藥物肝毒性只有在上市后廣泛應(yīng)用過程中才能顯現(xiàn)出來，因此臨床合理用藥顯得尤為重要[20]。醫(yī)師要對DILI有足夠的認(rèn)識，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者疾病史、用藥史及藥物過敏史，避免大劑量、長療程使用有肝毒性藥物，更不要輕易聯(lián)合用藥。有DILI病史者避免再度給予相同或同類藥物，對于已明確可能造成肝損傷的藥物非用不可時，宜從小劑量開始，短期交替使用，定期檢查肝功能[21]。

2．2 注意DILI患者的生物標(biāo)志物

肝臟損傷時的肝損傷相關(guān)酶可通過被破壞的肝細(xì)胞膜滲漏進入外周血，通過測量外周血中這些生物標(biāo)志物的含量變化可判斷肝臟疾病或檢測由肝細(xì)胞膜通透性改變而引起的肝臟損傷程度。密切關(guān)注患者生物標(biāo)志物的變化情況，是診斷和防治DILI的前提，目前傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物主要有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、ALT、ALP和總膽紅素(TBIL)。ALT是目前應(yīng)用范圍最廣的肝損傷黃金指標(biāo)，F(xiàn)DA將ALT確認(rèn)為藥物評價研究的主要生物標(biāo)志物，用藥期間加強ALT周期監(jiān)測有利于及時調(diào)整用藥和減少DILI的發(fā)生；AST敏感性和特異性較ALT低，但可作為ALT的良好補充；ALP對膽汁淤積型和重癥DILI具有較好的特異性指示作用；TBIL也是一個聯(lián)合指標(biāo)，但應(yīng)用前需排除他能引起TBIL升高的情況[22]。傳統(tǒng)生物標(biāo)志物用于預(yù)測DILI時存在一定缺陷，主要是特異性不高，不能完全預(yù)測藥物誘發(fā)DILI的可能性，不能明確地將誘發(fā)肝功能衰竭的藥物和誘發(fā)肝功能損傷的藥物區(qū)分出來等。研究人員正在積極探索一些新型的生物標(biāo)志物，取得較好效果的有乳酸脫氫酶(LDH)、谷氨酸脫氫酶(GDH)、蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)和對氧磷酶-1(PON-1)，其他潛在的生物學(xué)標(biāo)志物還有活性氧、血清總膽酸、炎癥生物標(biāo)志物等[22-23]。

2．3 有效開展藥品不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測工作

在藥物上市后的臨床監(jiān)測中，進一步強化和完善藥品不良反應(yīng)報告制度，對DILI進行前瞻性藥物流行病學(xué)研究，調(diào)查有關(guān)DILI的真實發(fā)生率及其危險性，對于有效防治DILI極其重要。目前，我國對于如DILI此類不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測和上報，多采用醫(yī)師或臨床藥師自發(fā)呈報的方式，具有系統(tǒng)性不強、偏向于主觀性及漏報等局限性，而且回顧性分析對于DILI的預(yù)防意義不大[24]。隨著人工智能的發(fā)展，已經(jīng)可以實現(xiàn)利用信息化技術(shù)自動監(jiān)測預(yù)警患者的藥品不良反應(yīng)，其優(yōu)點在于較自發(fā)呈報可獲得更準(zhǔn)確的不良反應(yīng)發(fā)生率，節(jié)省了大規(guī)模監(jiān)測的人力和時間及實現(xiàn)不良反應(yīng)的實時監(jiān)控和處置等。由此可見，開發(fā)計算機自動預(yù)警DILI技術(shù)，不僅可以彌補自發(fā)呈報漏報率高、時效性差的不足，還能在一定程度上預(yù)防DILI的發(fā)生，促進合理用藥，減少藥源性疾病[25-26]。

2．4 對癥治療 DILI

DILI要根據(jù)診斷的情況進行對癥治療。肝功能檢查結(jié)果及對DILI的分型判斷是治療的主要依據(jù)，如果結(jié)合肝組織病理檢查則對確定臨床治療策略更具指導(dǎo)意義，但病理檢查有局限性，如有創(chuàng)性、標(biāo)本取樣及判讀等誤差，臨床應(yīng)用中受到一定限制，近年來運用Fibroscan進行病理檢查、對肝纖維化程度進行判斷具有無創(chuàng)、快速、準(zhǔn)確的特點[27]。DILI的治療一般有以下6個步驟：1）停用相關(guān)或可疑藥物。2）促進體內(nèi)藥物清除。3）給予患者營養(yǎng)支持治療，密切關(guān)注肝功能，注意休息。4）藥物治療，西藥主要有抗氧化劑、保護性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑等。中醫(yī)認(rèn)為DILI具有虛實夾雜的病機特點，使用中藥辨證施治，保肝降酶、增強肝臟解毒功能、降低血漿內(nèi)毒素水平，具有良好的療效[28]。5）中、重度肝損傷的患者應(yīng)盡早進行人工肝支持治療。6）重癥DILI導(dǎo)致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮作肝移植[29-30]。

3 小結(jié)

DILI防治的關(guān)鍵在于預(yù)防。合理用藥，盡量避免使用或大劑量使用易致DILI的藥物，隨時關(guān)注患者的肝功能指標(biāo)的變化，及早進行監(jiān)測預(yù)警，都是預(yù)防DILI的方法。有效的預(yù)防才能給予患者更好的治療，降低死亡率。

大多數(shù)患者在早期停藥后肝功能可以恢復(fù)正常，在臨床監(jiān)測中做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療仍是DILI最重要的處理對策。臨床藥師應(yīng)積極發(fā)揮應(yīng)有作用，與醫(yī)師通力協(xié)作，積極開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，并注意收集國內(nèi)外文獻報道的藥物性肝損傷信息，提高診斷水平，采取有效的干預(yù)措施，避免DILI的發(fā)生。

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