右旋美托咪啶的臨床應用進展

唐 冰，范志君 （同濟大學附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海200122）

·綜述·

右旋美托咪啶的臨床應用進展

唐 冰，范志君 （同濟大學附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海200122）

右旋美托咪啶是一種新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動劑，具有顯著地鎮(zhèn)靜催眠作用，同時具備鎮(zhèn)痛、抑制交感活性、降低眼壓、減少氧耗、抑制肌顫、無呼吸抑制、抑制應激反應、抗焦慮、抗寒戰(zhàn)、穩(wěn)定心血管功能和保護神經等作用．右旋美托咪啶能夠減少阿片類藥物、異丙酚和苯二氮平類藥物等麻醉劑的需求，對心臟、大腦、肝臟、腎臟和肺等器官均有一定的保護作用，臨床不良反應少．基于右旋美托咪啶的顯著臨床優(yōu)勢，已被廣泛應用于圍手術期，胸外科、心外科、神經外科、兒科、重癥監(jiān)護病房、高血壓患者和減肥手術等方面，臨床效果顯著，不良反應少，安全性高．

右旋美托咪啶；麻醉；臨床應用

右旋美托咪啶于1999年獲得美國藥品與食品管理局（FDA）批準，應用于重癥監(jiān)護病房（ICU）短時間（＜24 h）的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，2008年批準用于非插管患者在手術和其他操作前和／或手術中的鎮(zhèn)靜，2009年批準用于全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時鎮(zhèn)靜．右旋美托咪啶于2009年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準在我國上市．

1 作用機制

右旋美托咪啶主要作用于藍斑核，通過中樞 α2腎上腺素受體介導發(fā)揮作用．大腦藍斑核是腦組織中α2腎上腺素受體激動劑分布最密集的區(qū)域，在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮重要的覺醒調節(jié)功能，也是α2腎上腺素受體激動劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠效應的主要場所［3］．右旋美托咪啶通過激動中樞神經突觸前 α2腎上腺素受體，可抑制末梢神經去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號的傳導；通過激動外周交感系統(tǒng)突觸后α2腎上腺素受體可使抑制性神經元激動，從而抑制外周交感神經活動，降低外周血管阻力，降低血壓，減慢心率；通過激動脊髓后角 α2腎上腺素受體可抑制周圍 Aδ和C類傳入纖維的疼痛沖動，從而抑制傷害性神經元放電，抑制乙酰膽堿和傷害性神經遞質 P物質的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用及緩解焦慮［4］．右旋美托咪啶基于上述的綜合效應發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用．

2 臨床應用

右旋美托咪啶目前已被廣泛應用于臨床麻醉．術前用藥可以起到良好的鎮(zhèn)靜作用，減輕焦慮，減少圍手術期心血管發(fā)病率和死亡率；術中用藥可以起到鎮(zhèn)痛、減少有害的交感刺激和穩(wěn)定血流動力學的作用，防止蘇醒期的心跳過速和高血壓，并減少術中和術后其他吸入性麻醉藥的需求．

2．1 應用于圍手術期 右旋美托咪啶具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，能夠降低心跳過速、穩(wěn)定血管動力學，是一種非常有效地全身麻醉輔助制劑．右旋美托咪啶能夠顯著降低其他麻醉劑的需求，Aho等［5］在子宮切除手術中使用右旋美托咪，能夠減少 90%異氟烷的使用．Khan等［6］通過志愿者測試右旋美托咪啶和異氟烷的藥代動力學和藥效學．9名男性受試者隨機接受異氟烷和右旋美托咪啶的混合麻醉，Khan等發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶能夠降低異氟烷的用量，并且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴，而異氟烷并不影響右旋美托咪啶的藥代動力學．右旋美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用能夠延緩麻醉恢復．Ohtani等［7］檢測右旋美托咪啶對七氟烷或異丙酚麻醉恢復的影響．60名受試者分成四組分別接受以下四種全身麻醉：七氟烷，異丙酚，右旋美托咪啶和七氟烷，右旋美托咪啶和異丙酚．右旋美托咪啶能夠延緩異丙酚的麻醉恢復，并且右旋美托咪啶不影響異丙酚和七氟烷全身麻醉的術后認知．右旋美托咪啶也可以單獨作為靜脈麻醉劑．Ramsay等［8］單獨使用右旋美托咪啶對三名呼吸道管理問題患者進行全身麻醉，所用劑量為10 μg／（kg·h）．右旋美托咪啶不影響血管動力學，并且沒有呼吸抑制．2．2 應用于胸外科手術 右旋美托咪啶在胸外科手術中的應用有益于機體的眾多生理活動．它能降低圍手術期的氧消耗和手術刺激所造成的交感神經反應，起到保護心臟的作用．Wahlander等［9］在胸廓切開術中使用右旋美托咪啶作為輔助麻醉劑與0．125%的丁哌卡因共同使用，能夠降低阿片類麻醉劑的需求，同時降低呼吸抑制的可能性．在該研究中，Wahlander分析發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶能夠增加尿流速，增強腎功能，并且這種利尿作用并不依賴與手術前患者的腎功能強弱．

2．3 應用于心外科手術 手術應激反應是造成心血管并發(fā)癥的重要原因．α2受體激動劑能夠減弱應激反應，從而減少心血管并發(fā)癥．右旋美托咪啶已廣泛應用于心外科手術．Wiyeysundera等［10］檢測右旋美托咪啶，可樂定和米伐折醇三種 α2受體激動劑在 3 395例血管手術和心臟手術中對心血管并發(fā)癥和死亡率的影響．結果顯示，α2受體激動劑能夠顯著降低心外科手術中的心肌梗塞和死亡率．右旋美托咪啶能夠降低心外科手術中缺血性事件的發(fā)生，并且能夠降低心肌梗塞的風險，從而減少死亡率．血壓過低是心外科手術中一個重要問題，Wiyeysundera等發(fā)現(xiàn)，右旋美托咪啶沒有增加低血壓，心動過緩和心衰的發(fā)生．Jalonen等［11］在 80例冠狀動脈旁路搭橋術中靜脈注射右旋美托咪啶，使得血漿中去甲腎上腺素降低了90%，減弱了血壓升高．在另一項研究中，But等［12］在肺動脈高壓患者的二尖瓣置換術中使用右旋美托咪啶．他們發(fā)現(xiàn)，在胸骨切開術后，右旋美托咪啶能夠減弱血管阻力指數(shù)和增加肺循環(huán)阻力指數(shù)，并且能夠有效降低平均動脈壓、平均肺動脈壓和肺動脈嵌壓．

2．4 應用于神經外科手術 顱內手術中，神經外科醫(yī)生必須頻繁檢測患者的神經電生理，以保證手術目標準確定位，并評估電極植入后的深部腦刺激反應、癲癇的手術反應和其他操作的反應等．在這個過程中，患者的術中積極配合是必需的，這就要求所使用的麻醉劑能夠保證患者從鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)下恢復意識．低劑量的右旋美托咪啶能夠實現(xiàn)麻醉，通過言語刺激能夠使受試者恢復意識，是目前最有效的神經外科麻醉劑．Bekker等［13］報道首例在清醒開顱手術中使用右旋美托咪啶的案例．右旋美托咪啶的藥理學能夠提供一定程度的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，成功實現(xiàn)對皮質語言區(qū)的神經精神測試，同時可以完成清醒狀態(tài)下腫瘤切除術．患者在手術中血流動力穩(wěn)定，無呼吸抑制．Souter等［14］在頑固性癲癇患者的清醒開顱術中利用右旋美托咪啶進行術中功能映射和腦皮層電圖學檢測．他們發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶不能抑制癲癇樣活動，可以用于需要腦電圖的癲癇病患者．Ard等［15］報道右旋美托咪啶可以應用于兒童開顱術中皮質語言區(qū)的定位和癲癇灶的切除．術中喚醒時右旋美托咪啶為主要輔助鎮(zhèn)靜藥物，右旋美托咪啶負荷劑量為 1 μg／kg，維持劑量為0．4 μg／（kg·h），同時吸入七氟醚維持麻醉．喚醒時，右旋美托咪啶降至 0．1 μg／（kg·h）．患者在語言定位及腫瘤切除過程中血流動力學穩(wěn)定，能夠配合手術完成．

2．5 應用于兒科手術 小兒麻醉后蘇醒期躁動是兒科手術常見情況，麻醉后躁動可引起各種管道的脫落，加重圍術期風險，對術后管理和患兒的康復帶來極大的風險．右旋美托咪啶的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用可用于預防麻醉后蘇醒期的躁動．扁桃體剝離合并腺樣體吸切手術是常見的小兒外科手術，該手術刺激強，術后疼痛明顯，呼吸道并發(fā)癥多，術后躁動會進一步加重手術風險，臨床上采用右旋美托咪啶結合七氟烷全麻以避免蘇醒期躁動．賈繼娥等［16］在 60例患兒的扁桃體剝離合并腺樣體吸切手術中，以七氟醚吸入維持麻醉，靜脈注射右旋美托咪啶負荷劑量 1 μg／kg，維持劑量為1 μg／（kg·h）．與對照組注射生理鹽水比較，右旋美托咪啶組患兒蘇醒期躁動明顯減少，蘇醒期躁動峰值明顯降低；術后疼痛評分、術中七氟醚的 MAC值、術后呼吸道并發(fā)癥以及術后對止痛藥的需求均降低．另有研究表明，右旋美托咪啶能夠顯著降低小兒插管手術后蘇醒期的躁動，并減少手術后芬太尼等鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應用和呼吸抑制的發(fā)生．另外，小劑量右旋美托咪啶的使用，如0．3和0．5 μg／kg，能夠顯著減少麻醉蘇醒期間患兒躁動，不良反應少，對平均動脈壓和心率變化影響不明顯，對血流動力學影響小且麻醉清醒時間沒有延長，不影響拔除氣管導管的時間［17］．

2．6 應用于重癥監(jiān)護病房（ICU）管理 恰當?shù)?ICU鎮(zhèn)靜策略是保持ICU危重患者處于舒適狀態(tài)、降低心理應激的有效措施．ICU患者由于疾病或者創(chuàng)傷引起疼痛、躁動、焦慮和呼吸抑制等癥狀，并且會喪失自主呼吸的能力，對治療造成很多困難．保持患者安全和舒適是 ICU治療中最基本的要求，理想的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜水平易于調節(jié)，起效快、停藥后恢復快及不良反應少．Venn等［18］在應用右旋美托咪啶聯(lián)合口咽部局部麻醉進行纖維支氣管鏡插管的研究中，插管過程中患者未發(fā)生呼吸抑制．停藥后即可拔管，并且患者仍能維持數(shù)小時的鎮(zhèn)靜狀態(tài)．姚莉等［19］在 ICU收治的 73例患者中比對右旋美托咪啶組（35例）和咪達挫侖組（38例）的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果．右旋美托咪啶負荷劑量為1 ug／kg、10 min，維持劑量為0．2～0．7 μg／（kg·h），結果顯示，右旋美托咪啶組視覺模擬法評分低，鎮(zhèn)靜水平易于調節(jié)；維持鎮(zhèn)靜期間仍可保持一定的喚醒能力，喚醒所需時間短，不需要延遲測試；對患者呼吸頻率和血氧飽和度無影響，在輸注期間即可拔出氣管導管，說明該藥沒有呼吸抑制作用；血流動力學穩(wěn)定，可預見，可控；不良反應少，右旋美托咪啶組只有4例順行性遺忘，而咪達挫侖組所有患者均產生順行性遺忘．因此，右旋美托咪啶是一種理想的ICU鎮(zhèn)靜劑，在鎮(zhèn)靜同時兼有鎮(zhèn)痛作用，無呼吸抑制，血流動力學穩(wěn)定，可作為 ICU鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的首選藥物．

2．7 應用于高血壓患者手術 高血壓患者在圍麻醉期由于麻醉減淺、吸痰、疼痛等原因容易導致心肌缺血、心律失常、躁動不安、引起心腦血管意外等嚴重并發(fā)癥．臨床上常用降壓藥或小劑量鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，甚至“深麻醉”下拔管，但前者降壓效果不佳，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用不明顯，后者又往往導致中老年患者呼吸抑制和蘇醒延遲．多項研究表明，右旋美托咪啶可用于高血壓患者的圍拔管期，可顯著控制血壓升高，并且無呼吸系統(tǒng)不良反應．丁晶晶等［20］在老年胸科手術中使用持續(xù)緩慢微泵法10 min內泵注0．5 μg／kg的右旋美托咪啶，患者的躁動評分明顯降低，心率僅輕微降低，未出現(xiàn)明顯心動過緩；拔管時患者心血管反應少，血流動力學平穩(wěn)，可安全用于高血壓患者的氣管拔管．劉馨燭等［21］在高血壓患者的盆腹腔手術結束前30 min進行全麻圍拔管，所用劑量為 10 min內靜脈泵注1 μg／kg的右旋美托咪啶．拔管前至拔管后10 min，高血壓患者的收縮壓、舒張壓和心率均明顯降低，能產生更平穩(wěn)的血流動力學，并且耐管評分明顯升高．這說明右旋美托咪啶能有效降低高血壓患者全麻圍拔管期的心血管反應，增強患者的氣管導管耐受性，而且不影響蘇醒時間和拔管時間，使患者安全平穩(wěn)舒適地渡過拔管期．

2．8 應用于減肥手術 肥胖是近年來發(fā)病率急劇上升的一種疾病，嚴重危害身體健康，已成為僅次于吸煙的第二大致死原因，世界衛(wèi)生組織已將配胖定位為一種重要疾?。刂?013年，中國18歲以上居民超重率達32．1%，肥胖率達9．9%，造成極大的醫(yī)療支出．由于減肥手術的極佳效果，越來越多患者選擇減肥手術進行治療．肥胖患者往往伴隨嚴重的呼吸問題，如阻塞性睡眠呼吸暫停、肺動脈高壓等，因此對肥胖患者的麻醉可能會造成嚴重的呼吸抑制，增加手術風險．阿片類麻醉劑會造成吸入性呼吸抑制，而右旋美托咪啶能夠有效降低呼吸抑制，減少手術風險．Feld等［22］在減肥手術比較右旋美托咪啶和芬太尼的作用．通過麻醉后實驗室檢測，右旋美托咪啶能夠顯著降低血壓、心率、疼痛和地氟烷麻醉劑的需要．尤其重要的是，減肥手術中右旋美托咪啶的使用能夠顯著減少嗎啡的使用，而后者往往會引起嚴重的術后呼吸抑制和血氧不足．Hofer等［23］在極度肥胖患者的減肥手術術中完全使用右旋美托咪啶作為麻醉劑，同樣考慮到其他麻醉劑可能導致患者呼吸抑制．手術完成及拔管后的第一天維持右旋美托咪啶的注入，能夠明顯減少嗎啡的劑量．右旋美托咪啶也被用于減肥手術的早期和晚期恢復．Tufanogullari等［24］推薦使用0．2 μg／（kg·h）的右旋美托咪啶注入劑量，能夠減少芬太尼的使用、止吐、縮短麻醉恢復期以及減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生．右旋美托咪啶能有效避免肥胖患者在減肥手術中的呼吸抑制，保證患者能夠安全舒適的進行手術和恢復．

3 結語

右旋美托咪啶作為新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動劑，具有顯著地鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用．右旋美托咪啶以其明顯的藥理優(yōu)勢被廣泛應用于臨床，臨床效果顯著，不良反應少，安全性高．在現(xiàn)有臨床引用基礎上尚有許多未知領域有待我們進一步探索和求證，同時對于右旋美托咪啶的作用機制及安全劑量范圍也要加大探索力度，以便為右旋美托咪啶的安全使用提供更加堅實的基礎．

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Advance of dexmedetomidine in clinical application

TANG Bing，F(xiàn)AN Zhi-Jun
Department of anesthesiology，Affiliated Dongfang Hospital of Tongji University，Shanghai 200122，China

Dexmedetomidine is a novel，highly selective and specific α2-adrenoreceptor agonist that has notable effects of sedative and analgesic．Dexmedetomidine offers remarkable pharmacological properties including analgesic，inhibiting sympathetic activity，reducing intraocular pressure and oxygen demand，inhibiting muscle tremors，no respiratory depression，inhibiting stress response，anti-anxiety，anti-chills，cardiovascular homeostasis，and nerve protection．Dexmedetomidine reduces the requirements of opioids，propofol，and benzodiazepines，it causes less clinical adverse events and is beneficial for heart，brain，liver，kidney，and lung．Dexmedetomidine has emerged as an affective therapeutic drug in a wide range of anesthetic management，such as perioperative use，thoracic surgery，cardiac surgery，neurosurgery，pediatrics，intensive care unit（ICU），hypertension，and bariatric surgery，and it has adverse reaction and high security．

Dexmedetomidine；anesthesia；clinical application

2095-6894（2014）05-161-04

R971

A

0 引言

右旋美托咪啶是新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用，它在鎮(zhèn)靜的同時可保持患者可以被喚醒，并有鎮(zhèn)痛、抗焦慮及催眠作用，能抑制交感神經活性，還具有止涎、抗寒戰(zhàn)及利尿等作用．在受體選擇性方面，右旋美托咪啶α2∶α1受體比率達到 1620∶1，近八倍于可樂定的 220∶1，并且其清除半衰期 2 h明顯短于可樂定的 9 h［1－2］．

2014-08-25；接受日期：2014-09-05

唐 冰．碩士，主治醫(yī)師．研究方向：臨床麻醉．E-mail：tbhuya＠hotmail．com

范志君．E-mail：ffaith＠sohu．com