氨甲環(huán)酸制劑開發(fā)的研究進(jìn)展

王 強(qiáng) ，王 霞 ，湯玉蘭 ，王 瓊 ，江 愛 ，邱細(xì)敏 ，李健和

（1．益陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，湖南 益陽 413000； 2．中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410011；3．中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410013； 4．湖南師范大學(xué)，湖南 長沙 410012）

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid）為合成的氨基酸類抗纖溶藥，能競爭性抑制纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶結(jié)合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，產(chǎn)生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血[1]。目前有研究表明，氨甲環(huán)酸對治療月經(jīng)過多、黃褐斑等有良好療效及耐受性，這些新的功效引起了公眾的關(guān)注?？紤]到藥物本身特性、患者特殊用藥需求、進(jìn)一步提高藥物療效及降低藥物潛在不良反應(yīng)等，氨甲環(huán)酸各種適宜劑型的研究開發(fā)正成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。檢索PubMed，Medline、荷蘭《醫(yī)學(xué)文摘》（EMBASE ／EM）、國際藥學(xué)文摘（IPA）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國專利網(wǎng)、藥物在線（drug future online）等數(shù)據(jù)庫中2013年5月前有關(guān)氨甲環(huán)酸制劑研究開發(fā)與臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)及專利，并結(jié)合生產(chǎn)企業(yè)提供的資料，總結(jié)氨甲環(huán)酸制劑的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用，供臨床和新藥研發(fā)參考，以促進(jìn)臨床安全、合理用藥，為進(jìn)一步開發(fā)新型的氨甲環(huán)酸藥物制劑提供依據(jù)。

1 普通片劑及膠囊

氨甲環(huán)酸片及膠囊有 0．125，0．25，0．5 g 3 種規(guī)格，口服后吸收較慢且不完全，吸收率為30% ～50%，主要通過腎臟消除，半衰期約為2 h[2]。健康成人口服氨甲環(huán)酸250 mg或500 mg后，24 h內(nèi)約40% ～70%的藥物以原型從尿中排出[3]。在一項(xiàng)交叉試驗(yàn)中，10名男性健康受試者空腹口服氨甲環(huán)酸2 g后，血藥峰濃度（Cmax）為 14．4 mg／L，達(dá)峰時(shí)間 (tmax)為 2．8 h，0 ～ 6 h 藥時(shí)曲線下面積(AUC0～6h)為 59．5 mg ／（h·L），平均腎清除率為137 mL／min，與進(jìn)食口服氨甲環(huán)酸 2 g后所 測 得 的 Cmax（14．8 mg ／L）， tmax(2．9 h)，AUC0～6h[61．3 mg ／（h·L)]和平均腎清除率值（131 mL／min）相似，且空腹和進(jìn)食條件下口服氨甲環(huán)酸的生物利用度分別為33．4%和34．9%，差異無顯著性，說明其不受食物的影響[4]。腎功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。治療血藥濃度為5～10 mg／L時(shí)，氨甲環(huán)酸最小程度地與血漿蛋白（約3%）結(jié)合，故其能與血纖維蛋白酶原高度結(jié)合[2]?？诜瑒┖湍z囊主要用于止血，每次 1～1．5 g，每日 2～6 g，為防止手術(shù)前后出血，可參考上述劑量，為治療原發(fā)性纖維蛋白溶解所致出血，劑量可酌情加大。本品不良反應(yīng)較氨基己酸少，可出現(xiàn)腹瀉、惡心及嘔吐，較少見的有經(jīng)期不適(經(jīng)期血液凝固所致)，偶有藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血。目前，國內(nèi)外越來越多的臨床研究表明，口服氨甲環(huán)酸單獨(dú)及聯(lián)合其他藥物或方法治療黃褐斑有良好療效，不良反應(yīng)少[5-12]，但尚需進(jìn)一步大樣本、前瞻性對照研究證實(shí)，其作用機(jī)制也有待進(jìn)一步探討。此外，口服氨甲環(huán)酸還能治療皮膚疾病，如濕疹、蕁麻疹、藥物誘導(dǎo)的刺激、中毒性皮膚病、瘙癢、腫脹及紅斑[12]。

2 糖漿劑

氨甲環(huán)酸糖漿劑規(guī)格為5 mL∶500 mg。在歐洲推薦用于治療月經(jīng)過多的口服劑量為每次1 g，每日3次，連服4 d，每次劑量可適當(dāng)增加，但每天總劑量不宜超過4 g。

3 緩釋片

氨甲環(huán)酸在歐洲許多國家用于治療月經(jīng)過多已有40多年的歷史。然而在美國，直到2009年才作為首個(gè)非激素類藥物獲批用于治療月經(jīng)期出血量過多。該新型口服氨甲環(huán)酸緩釋制劑（商品名Lysteda）可通過減少由于口服氨甲環(huán)酸導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)而提高患者耐受性。其組方為：每片含氨甲環(huán)酸650 mg，微晶纖維素 44．25 mg，微粉硅膠 0．75 mg，預(yù)膠化玉米淀粉 49．50 mg，羥丙甲纖維素 147．00 mg，聚維酮 36．00 mg，硬脂酸 18．00 mg，硬脂酸鎂4．50 mg[13]。陳曉艷等[14]也發(fā)明并公開了1種氨甲環(huán)酸緩釋固體組合物及其制備方法，該組合物以氨甲環(huán)酸為原料，加入適當(dāng)比例的緩釋骨架材料及填充劑、黏合劑、助流劑和潤滑劑，由此制得的制劑能夠在3 h內(nèi)達(dá)到零級釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度，且與國外進(jìn)口制劑體外溶出度對比，具有良好的一致性。Joshi等[15]采用延遲釋放包衣技術(shù)，進(jìn)一步解決氨甲環(huán)酸的苦味和不穩(wěn)定性。其制劑的基本組成部分為片心包含氨甲環(huán)酸和控釋材料，包衣層由不溶于水的包衣劑組成，但在pH小于5的水介質(zhì)中能溶解，在pH小于4的水介質(zhì)中可完全溶解。

兩項(xiàng)隨機(jī)、非盲臨床研究對18～45歲健康女性志愿者服用2種新型氨甲環(huán)酸緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)態(tài)給藥方案進(jìn)行了研究，研究目的是確定該藥最佳處方，以推進(jìn)其治療月經(jīng)過多的后期臨床研究。第一項(xiàng)研究（n＝32）中，志愿者分別在禁食和進(jìn)食（早餐后）條件下單劑量服用1．3 g（2片，每片650 mg）改良速釋型（MIR）氨甲環(huán)酸和緩釋型（DR）氨甲環(huán)酸。第二項(xiàng)研究（n＝40）中，志愿者單劑量服用1．3 g MIR氨甲環(huán)酸或DR氨甲環(huán)酸后，給藥方案調(diào)整為 1．3 g，每 8小時(shí) 1次，連服 5 d。結(jié)果顯示，服用MIR和DR氨甲環(huán)酸的患者分別于1．5 h和3 h內(nèi)血漿氨甲環(huán)酸濃度達(dá)到最小有效濃度（≥5 μg／mL）。MIR氨甲環(huán)酸藥代動(dòng)力學(xué)不受食物的影響，而高脂肪膳食顯著降低DR氨甲環(huán)酸的最大濃度?；颊咴诜肕IR氨甲環(huán)酸(1．3 g，每8小時(shí)1次)后，全身性藥物暴露的峰值和血漿氨甲環(huán)酸濃度在治療窗（5～15 μg／mL）維持最佳。MIR和DR氨甲環(huán)酸的耐受性均較好，MIR氨甲環(huán)酸（1．3 g，每 8小時(shí) 1次或每日3次，連服5 d）峰谷穩(wěn)態(tài)特性提示其可進(jìn)入治療女性月經(jīng)過多的后期臨床試驗(yàn)[16]。

氨甲環(huán)酸（3．9～4 g／d，連服 4 ～5 d）能有效治療月經(jīng)過多；與安慰劑或炔諾酮相比，能顯著改善生活質(zhì)量；與安慰劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、周期性黃體期口服孕激素或酚磺乙胺相比，氨甲環(huán)酸能顯著減少月經(jīng)失血（MBL）；與氨甲環(huán)酸相比，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（LNG-IUS）減少 MBL更有效；口服孕激素（每周期連服21 d）與氨甲環(huán)酸對減少M(fèi)BL的量等效，但大部分患者因不良反應(yīng)或無效而傾向于停藥[17]。中等大小的子宮肌瘤不會影響氨甲環(huán)酸的療效。氨甲環(huán)酸耐受性良好且安全，不良反應(yīng)少，且大多為輕度至中度。治療研究中尚無血栓發(fā)生的報(bào)道，且迄今為止，群體研究的數(shù)據(jù)也沒有說明氨甲環(huán)酸能增加靜脈血栓的發(fā)生率。與不治療或服用NSAIDs相比，采用氨甲環(huán)酸治療月經(jīng)過多成本效益較好。但與LNG-IUS相比，氨甲環(huán)酸成本效益較低。尚缺乏有關(guān)氨甲環(huán)酸與復(fù)合口服避孕藥治療月經(jīng)過多的對比研究及氨甲環(huán)酸與NSAIDs合并用藥治療的研究。

4 注射液

氨甲環(huán)酸注射液有 2 mL ∶0．1 g，2 mL ∶0．2 g，5 mL ∶0．25 g，5 mL ∶0．5 g，10 mL ∶1．0 g 5 種規(guī)格。氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液有100 mL ∶氨甲環(huán)酸 0．5 g＋氯化鈉 0．85 g，100 mL ∶氨甲環(huán)酸1．0 g＋ 氯化鈉 0．7 g 2 種規(guī)格。其中規(guī)格為 5 mL ∶0．5 g氨甲環(huán)酸注射液的處方組成為氨甲環(huán)酸100 g、依地酸二鈉0．01 g、注射用水加至1 000 mL。氨甲環(huán)酸屬離子敏感型藥物，其注射制劑在生產(chǎn)中往往由于金屬離子的存在，造成氨甲環(huán)酸順式-對氨甲基環(huán)己烷甲酸及其他雜質(zhì)增加，導(dǎo)致制劑的雜質(zhì)在3年內(nèi)增高至2．5%，影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨床應(yīng)用存在安全隱患。通過控制注射用水的電導(dǎo)率可有效減少氨甲環(huán)酸注射液中各雜質(zhì)的增加，提高注射液的穩(wěn)定性，提升產(chǎn)品質(zhì)量，其中小容量注射液或凍干粉針在配液時(shí)所用注射用水的電導(dǎo)率在20℃時(shí)不得超過 1．0 μs／cm，大容量注射液不得超過 0．6 μs／cm[18]。

利用氨甲環(huán)酸和賴氨酸的協(xié)同止血作用，制備每1 mL含有0．05 ～0．1 g氨甲環(huán)酸和 0．05 ～0．1 g賴氨酸，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)成 pH為6．0～7．5的注射液，能對多種出血病癥起到良好的止血效果，無血管刺激性和過敏性[19]。

5 注射用無菌粉末

注射用氨甲環(huán)酸有 0．2，0．25，0．4，0．5，1．0 g 5 種規(guī)格，其中規(guī)格為0．25 g的處方組成為：氨甲環(huán)酸250 g、甘露醇 50 g、注射用水加至 2 000 mL，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH至 6．0～7．5，共制成1 000支。本凍干粉支持劑還可選用葡萄糖、右旋糖酐，pH調(diào)節(jié)劑還可選用氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水[20]。臨床上主要用于止血。

6 吸收性止血海綿

選用生物相容性較好、具有止血功能的膠原為主要止血基質(zhì)，同時(shí)結(jié)合兼具止血功能的殼聚糖藥物緩釋微球復(fù)合藥物氨甲環(huán)酸，制備一種能快速止血且藥物、能在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放的新型可吸收性止血海綿。更優(yōu)的方案是膠原蛋白為人膠原蛋白或類人膠原蛋白，殼聚糖的脫乙酰度為40% ～95%[21]。氨甲環(huán)酸殼聚糖／海藻酸鈉復(fù)合微粒也能增強(qiáng)止血性能[22]。

7 含漱液

氨甲環(huán)酸含漱液收載于2012年版英國藥典，文獻(xiàn)報(bào)道有5%和 4．8%2種規(guī)格[23-24]。其用法用量為每次 10 mL，每日 3次，含2 min后吐出，臨床上主要用于預(yù)防口腔手術(shù)后的出血。其中規(guī)格為5%的氨甲環(huán)酸含漱液的處方組成為：氨甲環(huán)酸50 g，羥苯甲酯 1．5 g，羥苯丙酯 0．15 g，蒸餾水加至 1 000 mL[24]。

8 復(fù)方制劑

以異丁基殼聚糖18～45份為基質(zhì)，配以原料藥氧氟沙星9～27份、利多卡因 18～37份和（或）氨甲環(huán)酸 18～45份，然后將上述按重量份數(shù)配比制成的藥與pH為6的醋酸-醋酸鈉溶液或蒸餾水一起配成含藥濃度為1．5%～4%的敷藥，還可制成噴霧劑或膏劑。本復(fù)方制劑對創(chuàng)傷傷口具有良好的止血、消炎、鎮(zhèn)痛、促愈合功能[25]。

原野史樹等[26]研制了一種能有效預(yù)防或改善色素沉著的組合物，包括至少1種選自5′-一磷酸腺苷及其鹽的組成部分，和至少1種選自熊果苷、鞣花酸、4-烷基間苯二酚、亞油酸、氨甲環(huán)酸、及其鹽、洋甘菊提取物和泛醌的組成部分。

馬興田等[27]研制了1種含有氨甲環(huán)酸的組合物，包括以下成分：氨甲環(huán)酸、L-半胱氨酸、維生素C、維生素 B6、泛酸鈣、魚膠和甘草提取物，劑型為片劑或膠囊。本品與一般傳統(tǒng)的美白產(chǎn)品相比，具有穩(wěn)定性好、不易受溫度等環(huán)境影響的特性，且產(chǎn)品性質(zhì)溫和，無刺激性，淡斑、美白及均衡整體膚色白皙感的功效較為明顯。

薄井俊樹等[28]研制了1種包含布洛芬和氨甲環(huán)酸的固形制劑，通過使所述固形制劑包含有機(jī)酸或酯或鹽，或通過添加使用硅酸鈣[29]，或通過使用除硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁以外的潤滑劑[30]，均可提供即使在高溫保存條件下也不發(fā)生膨脹的穩(wěn)定的固形制劑。該制劑不僅可得到上述成分具有的藥效，也可得到增強(qiáng)藥效、降低不良反應(yīng)的附加效果。

9 外用制劑

將氨甲環(huán)酸調(diào)配成0．1%水劑或乳劑外用治療尋常痤瘡療效較好，其規(guī)格分別為水劑每支100 g、乳劑每支150 g，按水劑、乳劑的順序使用，早晚各1次，避免接觸眼睛及其他黏膜部位，用藥期間避免日曬，運(yùn)動(dòng)前不用，連用8周。本制劑對改善皮膚性質(zhì)，增加皮膚水分，減少皮膚油脂，減輕皮膚皺紋，縮小皮膚毛孔，美白皮膚等均有一定效果，且皮膚刺激性小[31]。此外，Kim等[32]制備了氨甲環(huán)酸溶液，其規(guī)格為5 mL∶500 mg。用紗布吸收氨甲環(huán)酸溶液后涂于病損部位20 min，1周1次或2次，用于治療紅斑痤瘡，敷用5次后，療效滿意。視覺模擬評分(VAS)表明，皮癢、臉紅及灼痛感評分的平均值分別下降了 3．8，1．5，3．5分，差異均有顯著性，且無明顯不良反應(yīng)。氨甲環(huán)酸溶液治療方法簡便有效，能減少局部皮膚濫用固醇類藥物，但尚需進(jìn)一步進(jìn)行臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。

Kanechorn等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，對5%氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體凝膠治療黃褐斑的療效進(jìn)行了研究，每日涂抹2次，療程為12周。試驗(yàn)結(jié)果表明，5%氨甲環(huán)酸能有效淡化色斑。Maeda等[34]對2%和3%氨甲環(huán)酸溶液治療豚鼠紫外線照射引起的色素沉積的療效進(jìn)行了研究，療效良好。最近，Na等[6]評價(jià)了口服和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效。2010年3月至7月共納入25例女性黃褐斑患者，受試者每日服用氨甲環(huán)酸片（每片含氨甲環(huán)酸125 mg、抗壞血酸50 mg、L-半胱氨酸40 mg、泛酸鈣4 mg和氯吡哆醇1 mg）3次，每次2片，并每日2次局部涂抹氨甲環(huán)酸搽劑（含2%氨甲環(huán)酸和2%煙酰胺），療程為8周。采用皮膚黑色素和血紅素測試儀（Mexameter）測定皮膚色素沉積和紅斑程度，且對8例受試者進(jìn)行皮膚活檢，觀察表皮色素沉著、血管數(shù)量、血管大小、血管面積、肥大細(xì)胞數(shù)量和Ⅳ型膠原染色情況。22例患者完成了試驗(yàn)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，皮損處黑色素指數(shù)（MI）顯著降低（與 0 周比較，4 周時(shí) P ＝0．002，8 周時(shí)P＝0．017），而周圍皮膚的 MI卻有所上升（與 0周比較，4周時(shí)P ＝0．024，8周時(shí) P ＝0．001），皮損處和周圍皮膚的紅斑指數(shù)也呈現(xiàn)相同趨勢。組織學(xué)分析顯示，表皮色素沉著、血管數(shù)量和肥大細(xì)胞的數(shù)目顯著減少，且所有樣本中均未見Ⅳ型膠原蛋白染色。可見，氨甲環(huán)酸能減少黃褐斑引起的表皮色素沉著，且能逆轉(zhuǎn)黃褐斑引起的真皮層的變化，如血管和肥大細(xì)胞數(shù)量增多等。

Manosroi等[35-36]采用常規(guī)的氯仿膜法和超聲法制備局部外用氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體，氨甲環(huán)酸濃度為10%，氫化大豆磷脂酰膽堿∶膽固醇 ∶雙十六烷基磷酸的摩爾比為7∶2∶1，其物理穩(wěn)定性高，粒徑較小，但包封率不高，為13．2% ～15．6%不等，尚需進(jìn)一步研究。

10 滴眼液

Jahadi等[37]研究了5%和10%氨甲環(huán)酸滴眼液給藥后在房水中能否達(dá)到治療濃度的問題。47例白內(nèi)障患者在術(shù)前不同時(shí)間間隔（15 min至9 h）應(yīng)用5%氨甲環(huán)酸滴眼液，1次1滴，另有2例應(yīng)用10%氨甲環(huán)酸滴眼液。在手術(shù)室采用前房穿刺術(shù)吸取房水，并采用高效液相色譜法分析定量，定量限為0．1 g／L。并評價(jià)患者全身和眼部的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，滴用1滴5%滴眼液后（0 min）至 160 min 房水中氨甲環(huán)酸質(zhì)量濃度大于 1．5 g／L，在300 min時(shí)房水中氨甲環(huán)酸質(zhì)量濃度降低，維持平均質(zhì)量濃度為1 g／L至9 h。而 2例滴用1滴10%滴眼液60 min后藥物質(zhì)量濃度分別為 2．72 g／L 和 2．90 g／L。未見任何不良反應(yīng)出現(xiàn)。應(yīng)用5%和10%的氨甲環(huán)酸滴眼液均能達(dá)到眼內(nèi)治療濃度，且安全性好。

11 結(jié)語

氨甲環(huán)酸水溶性和穩(wěn)定性良好，不良反應(yīng)小，可制成多種劑型，包括普通及緩釋片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、吸收性止血海綿、含漱液、復(fù)方制劑及乳劑、溶液劑、脂質(zhì)體等外用制劑。氨甲環(huán)酸最早用于纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種止血，并于2009年在美國作為首個(gè)非激素類藥物獲批用于治療月經(jīng)過多。其治療黃褐斑安全有效，但其適應(yīng)證尚未獲得各國藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。近年來，還發(fā)現(xiàn)其對治療上呼吸道感染、過敏性皮膚疾患、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管神經(jīng)性水腫、慢性支氣管炎、惡性腫瘤、復(fù)發(fā)性胎盤早期剝離等多種疾病有一定作用[38-39]。利用已有藥物資源，開發(fā)新適應(yīng)證，不僅可收到增加有效新藥品種的作用，亦可提供提高醫(yī)療質(zhì)量簡便而有效的途徑，且能減少投資，降低風(fēng)險(xiǎn)，縮短周期，加快推廣，提高效益，減輕患者負(fù)擔(dān)，滿足人民群眾對基本醫(yī)療保障的迫切需求，展現(xiàn)出良好的社會和經(jīng)濟(jì)效益，應(yīng)用前景廣闊。

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