乳腺神經內分泌腫瘤1例報告

敖冬歌，徐景偉，張穎超，趙 新，董逸君

(吉林大學白求恩第二醫(yī)學院，吉林 長春130041)

乳腺神經內分泌惡性腫瘤，根據(jù)其來源可分為原發(fā)性乳腺神經內分泌癌及繼發(fā)性乳腺神經內分泌癌。目前認為超過50%的乳腺腫瘤細胞如表達神經內分泌標記物即可診斷為乳腺神經內分泌癌。乳腺神經內分泌癌文獻報道多發(fā)生在60-70歲老年人[1],這是一種極為罕見的乳腺惡性腫瘤，約占乳腺腫瘤的2%-4%，該病的臨床表現(xiàn)和影像缺乏特異性，容易誤診，目前尚缺乏規(guī)范化的診治指南，研究顯示大部分乳腺神經內分泌癌經內分泌治療后，預后較好[2]。我院收治1例乳腺神經內分泌癌患者，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者女，42歲，因發(fā)現(xiàn)右乳腫物1年入院。入院查體：左乳外側有一腫塊，約為4 cm×3 cm大小，質硬，邊界欠清，活動欠佳，無壓痛，左腋窩淋巴結無腫大。B超檢查：左乳12點距乳頭約3.0 cm處可見大小約0.97 cm×0.45 cm的低回聲光團，界限欠清，形態(tài)尚規(guī)則，未見明顯血流信號。左乳2點腺管限局性擴張，寬約0.3 cm。右乳3-4點間距乳頭約2.0 cm處可見大小約0.75 cm×0.77 cm的混合性回聲光團，未見明顯包膜，界限不清，未見明顯血流信號。雙腋下探及多個淋巴結回聲，左腋下較大的約1.4 cm×0.6 cm，右腋下較大的約1.4 cm×0.6 cm。雙側鎖骨上窩未見明顯腫大淋巴結回聲。超聲印象診斷：雙乳占位，BIRADS-US分級：4級，左乳腺管限局性擴張，雙腋下淋巴結顯示。病理回報：(右側乳腺)神經內分泌癌：乳腺組織內、乳頭及各切緣均未見癌，1組淋巴結(0/17)、2組淋巴結(0/2)、3組淋巴結(0/4)、胸肌間淋巴結(0/0)均未見癌轉移。免疫組化：ER(+)、PR(+)、HER-2(-)、E-Cadherin(+)、Bcl-2(+)、P53(陽性率1%)、Ki67(陽性率17.36%)、EGFR(-)、CK5/6(-)、CK14(-)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(NS)。

2 討論

2.1 臨床特點

根據(jù)目前臨床統(tǒng)計，乳腺神經內分泌癌高發(fā)年齡在60-70歲，近來研究顯示中青年女性患者發(fā)病率有上升趨勢，本例患者即為中年患者。乳腺神經內分泌癌常無特殊臨床表現(xiàn)，無痛性乳房腫塊就診常作為首診癥狀，乳頭溢液也常見。該病目前缺乏明確的診治方案，該病預后與組織學分級、 區(qū)域淋巴結轉移程度密切相關，其中腫瘤細胞的黏液分化程度與預后呈正相關，而表現(xiàn)為小細胞癌者則預后較差[3]。乳腺X線及乳腺超聲檢查對乳腺神經內分泌癌的診斷意義目前尚處于爭論中，有研究提示這兩項檢查雖不能明確診斷，但確實有一定價值。目前主張對于考慮為乳腺神經內分泌癌的患者可采取乳管鏡檢查及術前穿刺活檢[4]。本病例即在術前行穿刺活檢明確診斷為乳腺神經內分泌癌。

2.2 病理特點

乳腺神經內分泌癌細胞其起源尚不明確，目前多認為其并非起源于導管的內分泌細胞，而是乳腺癌細胞異向分化產生[5]。而這種特殊類型的乳腺癌擁有其特有的病理學特點。Sapino[6]認為具備以下三種組織細胞形態(tài)者：①實性片狀排列的細胞,周圍有柵欄狀結構,或者島狀排列,由纖細的纖維血管分隔；②向產生黏液的方向分化，細胞內黏液或細胞外黏液;③3低級別的核分級，可診斷為乳腺神經內分泌癌。確診乳腺神經內分泌癌的最終依靠的還是神經內分泌標記物的免疫組織化學檢查，如有 50%以上的癌細胞表達神經內分泌標記物,才可確診為神經內分泌癌。以往臨床多認為CgA 和 Syn、CD56是較為可靠的乳腺內分泌癌診斷性標記物，其中研究證實CgA 的敏感性和特異性都高，是神經內分泌細胞特異性及敏感性最好的標記物[7]。以上前三種神經內分泌的標志物已在一系列內分泌和神經內分泌腫瘤的免疫組化和免疫測定過程中被很好地研究，如消化道及呼吸道神經內分泌腫瘤，因此在排除機體其它部位腫瘤的基礎上方可診斷乳腺神經內分泌腫瘤。

對于原發(fā)性及繼發(fā)性乳腺神經內分泌癌的鑒別主要依靠以下方式：①除外其他器官存在原發(fā)性神經內分泌癌，尤其是消化道及呼吸道。②乳腺導管內存在神經內分泌癌。Richter等研究認為，巨囊性病液體蛋白15(GCDFP-15)和乳腺球蛋白 (mammaglobin)作為乳腺上皮起源的特異性標記物可用于原發(fā)性和轉移性乳腺神經內分泌癌的鑒別診斷[8]。

2.3 診斷方式

傳統(tǒng)認為影像學檢查：彩超、X線，對于神經內分泌癌的診斷意義有限?，F(xiàn)在研究顯示乳腺神經內分泌癌超聲具有一定特征：近乳暈區(qū)域的不均質低回聲實性腫塊，形態(tài)不規(guī)則，內部回聲不均勻，大部分邊界清楚，團塊內部可見血流信號，后方回聲增強[9]。X線檢查多缺少鈣化。乳腺神經內分泌癌的MRI時間加強圖像多表現(xiàn)為早期強化[10]。此外國內有病例報導，乳腺神經內分泌癌患者多伴有導管內乳頭狀瘤或大導管上皮細胞增生,或曾有導管內乳頭狀瘤手術史，提示乳腺神經內分泌癌與管內乳頭狀病變之間可能有一定的相關性，因此對于乳頭溢液患者行乳管鏡檢查并行組織活檢是有必要的[11]。本例患者，X 線上主要表現(xiàn)為實性包塊，邊界清晰，無法明確為惡性腫瘤。

2.4 治療與預后

手術切除是目前乳腺神經內分泌癌的主要治療方法，如改良根治術及保乳手術。術后患者可采取內分泌治療、化療、放療及生物靶向治療。乳腺神經內分泌癌激素受體陽性率高，雌激素受體表達率及孕激素陽性率均可接近或超過80%，尤其是年齡較大、腫瘤生長緩慢、腋窩淋巴結無癌轉移的患者，化療療效并不明顯，可予以生長抑素、三苯氧胺等治療；反之，輔助化療則可助于改善預后。由于該類型腫瘤病例較少，乳腺神經內分泌癌的化療方案并不明確，僅證實含有紫杉醇類藥物的聯(lián)合化療對有遠處轉移的者有一定療效[12]。HER2在乳腺神經內分泌癌中表達率僅為3%，因此行曲妥珠單抗等生物靶向治療對改善預后效果不佳。也有研究證實放療可延長乳腺神經內分泌癌病人總生存期及遠處無復發(fā)生存期。

乳腺神經內分泌癌的預后最好的指標是組織學級別、區(qū)域淋巴結轉移程度,如有黏液分化則是預后好的指征[13]。此外，Shin等發(fā)現(xiàn)腫瘤平均直徑5.2 cm 組的患者比平均直徑2.6 cm 組的患者預后差，可見腫瘤的大小也是乳腺癌重要的預后因素之一[14]。本例患者于術后可能與該患者瘤體較小，腫瘤細胞分化一般，腋窩淋巴結未發(fā)生轉移，術后予以多西他賽及環(huán)磷酰胺化療治療。術后復查2次，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉移灶。

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