胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7靶向治療銀屑病的研究進展

相風(fēng)梅 魏志平鐘連生 劉彥群

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7靶向治療銀屑病的研究進展

相風(fēng)梅 魏志平?鐘連生 劉彥群

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)屬于胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白超家族成員，參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞生長及細胞代謝，在人類多種組織中均有表達。IGFBP7在銀屑病患者表皮中表達顯著降低，其參與銀屑病發(fā)病的機制可能為通過胰島素及IGFs等信號途徑抑制角質(zhì)形成細胞增殖、誘導(dǎo)其分化及凋亡，下調(diào)VEGF的表達從而抑制新生血管生成。維A酸類藥物治療銀屑病取得較好療效，可能與其直接或間接調(diào)節(jié)IGFs的活性，上調(diào)IGFBP7及其mRNA的表達相關(guān)。

IGFBP7； 銀屑??； 維A酸

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin－like growth factor binding protein 7，IGFBP7)屬于胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin－like growth factor binding protein，IGFBPs)超家族成員，參與胰島素樣生長因子(insulin－like growth factor，IGF)和胰島素等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，在人類多種組織中均有表達。1研究表明，IGFBP7在多種組織細胞的增殖、分化、衰老、凋亡、癌變等病理生理過程中起重要作用，可抑制多種腫瘤細胞的生長。2近年來關(guān)于IGFBP7的研究主要是其參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其與胰島素抵抗的關(guān)系，最近發(fā)現(xiàn)IGFBP7參與銀屑病的發(fā)病機制，IGFBP7的異常表達可能導(dǎo)致銀屑病患者角質(zhì)形成細胞的異常增殖、分化。本文就IGFBP7與銀屑病的相關(guān)性及維A酸類藥物對其表達的影響作一簡要綜述。

1 IGFBP7的基本特性

IGFBP7最初在腦脊膜瘤中被發(fā)現(xiàn)并克隆出來，命名為Mac25(meningioma associated complementary DNA25)，后因來源和功能不同有不同的名稱，如血管調(diào)節(jié)素(angiomodulin)，腫瘤黏附因子(TAF)，前列環(huán)素刺激因子(PSF)等，3提示這個基因參與眾多生理和病理過程。

IGF系統(tǒng)包括IGF結(jié)合蛋白(IGFBPs)、IGF－I和IGF－II及其受體IGF－IR、IGF－IIR，IGF結(jié)構(gòu)與胰島素類似，是生長激素發(fā)揮生理作用必需的一種活性蛋白多肽物質(zhì)。IGFBPs超家族包括IGFBP1～15，其成員中的IGFBP1～6與IGF具有高親和力，而IGFBP7～15與IGFs的親和力較低，與胰島素的親和力相對較高，稱為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白(IGFBP－rPs)。4IGFBP－rPs為新近描述的富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)上除包含與IGFBPs相似的保守N端結(jié)構(gòu)域外，還具有其特異的Kazal型絲氨酸蛋白酶抑制結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白樣C2結(jié)構(gòu)域，參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞生長及細胞代謝等多種不同的生物學(xué)過程。3IGFBPs與IGFs的親和力高于IGFs與IGF－IR的親和力，所以IGFBPs在調(diào)節(jié)IGFs生物活性方面具有重要作用，可促進或抑制IGF與IGF－IR的相互作用。4

IGFBP7，又名IGFBP－rP1，具有282個氨基酸片段的分泌型糖蛋白，與胰島素的親和力是其與IGF親和力的500倍。1IGFBP7編碼基因位于4q12，主要涉及細胞的代謝和生長方面的功能，該基因可能涉及2型糖尿病發(fā)生發(fā)展和腫瘤的生長抑制。5

2 IGFBP7與腫瘤的相關(guān)性研究

已證實，IGFBP7可調(diào)節(jié)不同腫瘤細胞系細胞的增殖、粘附、衰老和血管生成，在多種類型腫瘤中具有抑癌基因的功能。5迄今已發(fā)現(xiàn)IGFBP7參與腫瘤生長的多種機制，Sullivan L等1利用變性高效液相色譜分析篩查驗證法檢測到前列腺癌細胞系中IGFBP7的啟動子區(qū)域CpG島高度甲基化導(dǎo)致該抑癌基因沉默，體外高表達IGFBP7可誘導(dǎo)前列腺癌細胞停滯于G1期，阻斷癌細胞分化，抑制腫瘤生長。5Wajapeyee等6的研究表明IGFBP7可通過自分泌、旁分泌途徑抑制BRAF－MEK－ERK信號通路而誘導(dǎo)黑素瘤細胞衰老和凋亡，還可抑制BRAFV600E陽性的黑素痣轉(zhuǎn)變?yōu)楹谒亓?，其表達缺失是惡性黑素瘤形成的關(guān)鍵步驟。IGFBP7可抑制裸鼠體內(nèi)前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌等移植瘤的生長，并抑制腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)的血管生成；有研究表明IGF－I促進腫瘤生長效應(yīng)是通過上調(diào)VEGF的表達增加新生血管生成而實現(xiàn)的，7IGFBP7可與IGF－I競爭性結(jié)合IGF－IR，IGFBP7與IGF－IR結(jié)合后，可抑制其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細胞的生長。8

3 IGFBP7與銀屑病的相關(guān)性研究

銀屑病是一種慢性免疫異常介導(dǎo)的炎癥性皮膚疾病，病因涉及遺傳和環(huán)境等因素之間的相互作用，其典型組織病理學(xué)特征包括角化不全、表皮內(nèi)中性粒細胞浸潤、真皮乳頭血管增生擴張及單一核細胞浸潤等。9

3.1 IGFBP7參與銀屑病角化異常 研究表明，IGFBP7在銀屑病患者表皮中的表達低于其在正常表皮組織中的表達，經(jīng)UVB治療后其表達可恢復(fù)正常。10Nousbeck等11在HaCaT細胞中使用IGFBP7特異的SiRNA(Small interfering RNA)或shRNA(small hairpin RNA)下調(diào)IGFBP7的表達，發(fā)現(xiàn)其下調(diào)可顯著促進角質(zhì)形成細胞增殖，幾乎可以完全阻斷TNF－α誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細胞凋亡，而重組IGFBP7(recombinant IGFBP7，rIGFBP7)可抑制角質(zhì)形成細胞增殖，促進其凋亡。在IGFBP7表達下調(diào)的皮膚模型中可觀察到異常分層、角化過度和棘層增厚等銀屑病的特征性表現(xiàn)，且在此模型中發(fā)現(xiàn)角蛋白16表達上升，角蛋白10表達下降，與銀屑病相符。12另發(fā)現(xiàn)，在IGFBP7表達下調(diào)的皮膚模型中，ERK磷酸化水平增加，與在銀屑病皮損區(qū)觀察到的現(xiàn)象一致。13綜合上述現(xiàn)象認為，IGFBP7參與銀屑病皮損中角質(zhì)形成細胞的異常增殖和分化過程。10

3.2 IGFBP7參與銀屑病微血管異常 微血管異常是銀屑病組織病理學(xué)的顯著特征，研究表明IGFBP7可調(diào)節(jié)血管的生成。血管內(nèi)皮細胞包含特異的存儲細胞器，稱為Weibel－Palade小體(WPBs)，蛋白質(zhì)組學(xué)篩查表明IGFBP7為WPBs的一種新的組成部分，這一發(fā)現(xiàn)提示IGFBP7在調(diào)節(jié)血管生成方面可能有重要作用。14研究表明，IGFBP7高表達可抑制腫瘤組織中新生血管生成，并降低裸鼠皮下移植瘤模型的微血管密度，重組IGFBP7可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管形成及其下游效應(yīng)信號分子的表達。5

3.3 IGFBP7與IGF參與銀屑病病理的分子機制銀屑病患者皮損細胞上清液中IGF－II水平顯著升高，可促進角質(zhì)形成細胞增殖，上調(diào)角質(zhì)形成細胞中IL－8及其mRNA的水平，并可活化NF－κB途徑誘導(dǎo)IL－6的表達。15研究發(fā)現(xiàn)IGFBP7介導(dǎo)的胰島素及IGF－I信號途徑可促進角質(zhì)形成細胞的增殖并參與其分化過程，1IGFBP7調(diào)節(jié)IGFs和胰島素的活性，其下調(diào)可誘導(dǎo)胰島素受體相關(guān)的胰島素受體底物－1 (IRS－1)和酪氨酸激酶及ERK 1/2的磷酸化，活化胰島素信號途徑；11IRS－1是IGF－IR和胰島素受體的停靠蛋白(docking protein)，為胰島素和IGFs生物活性的主要調(diào)節(jié)物，可促進有絲分裂、抑制凋亡及分化，在銀屑病發(fā)病機制中可能起一定作用。7

4 維A酸類藥物對IGFBP7表達的影響

維A酸類藥物為治療銀屑病的基本藥物，是一大類在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與維生素A(視黃醇)相似的化合物，可影響細胞增殖、分化及凋亡，并可改變細胞的形態(tài)及粘附力，對機體的免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用。維A酸類藥物結(jié)合并激活維A酸核受體對靶細胞產(chǎn)生作用。維A酸核受體(RNR)有兩類，即維A酸受體(RAR)和維A酸X受體(RXR)，天然配體分別為全反式維A酸和9－順維A酸。RAR包括RAR－α、RAR－β和RAR－γ三個亞型，RXR包括RXR－α、RXR－β和RXR－γ三個亞型。在合成的維A酸類藥物中，異維A酸、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林的受體為RAR，貝沙羅汀的受體為RXR。16

維A酸可直接或間接調(diào)節(jié)IGFs的活性，用合成的維A酸類藥物芬維A胺治療I期乳腺癌患者，可致患者體內(nèi)IGF－I水平顯著降低；4Hwa等17通過研究IGFBP7蛋白及其RNA在前列腺正常細胞和癌細胞中的表達，發(fā)現(xiàn)IGF－I、TGF－β及維A酸可使IGFBP7蛋白及其mRNA的表達上調(diào)，認為維A酸類藥物對IGFBP7的表達可能具有重要調(diào)節(jié)作用。Swisshelm等4證實全反式維A酸或芬維A胺通過維A酸受體－β(RAR－β)及維A酸X受體(RXRs)上調(diào)正常乳腺上皮細胞中IGFBP7的表達，認為IGFBP7可能是維A酸作用于乳腺上皮細胞的下游效應(yīng)分子之一。López－Bermejo等18證實全反式維A酸和轉(zhuǎn)錄生長因子β(TGF－β)等上皮細胞生長抑制劑可上調(diào)前列腺上皮細胞中IGFBP7的表達。

5 結(jié)語

銀屑病患者角質(zhì)形成細胞增殖過度，而分化及凋亡過程則受到不同程度的抑制，而IGFBP7可抑制細胞增殖，促進細胞分化和誘導(dǎo)細胞凋亡，在銀屑病的治療中可能具有重要意義。IGFBP7除了可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的增殖、分化和凋亡外，還可影響細胞因子的表達及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如下調(diào)VEGF，抑制IRS－1和酪氨酸激酶及ERK 1/2的磷酸化，抑制胰島素及IGF－I信號途徑9等，使IGFBP7在干預(yù)銀屑病病理過程中具有多靶點的網(wǎng)絡(luò)特性，有可能為銀屑病的藥物治療提供新的途徑。維A酸類藥物用于銀屑病的治療取得較好療效，但其具體作用機制尚未完全明確，研究表明，維A酸治療銀屑病的機制可能與其調(diào)節(jié)IGFBP7的表達有關(guān)，但尚需進一步的實驗證實。

1 Sullivan L，Murphy TM，Barrett C，et al.IGFBP7 promoter methylation and gene expression analysis in prostate cancer.J Urol，2012，188(4):1354－1360.

FWX系列浮選柱結(jié)構(gòu)及工作原理如圖2所示。山東煤機裝備集團公司生產(chǎn)的新一代FWX浮選柱已形成完整的系列規(guī)格，具有以下優(yōu)點：

2 Tomimaru Y，Eguchi H，Wada H，et al.IGFBP7 downregulation is associated with tumor progress－ion and clinical outcome in hepatocellular carcinoma.Int JCancer，2012，130(2):319－327.

3 Ruan WJ，Lin J，Xu EP，et al.IGFBP7 plays a potential tumor suppressor role against colorectal carcinogenesis with its expression associated with DNA hypomethylation of exon 1.J Zhejiang Univ.Sci.B，2006，7(11):929－932.

4Swisshelm K，Ryan K，Tsuchiya K，et al.Enhanced expression of an insulin growth factor－like binding protein(mac25)in senescent humanmammary epithelial cells and induced expression with retinoic acid.MedicalSciences，1995，5(92):4472－4476.

5 Chen D，Yoo BK，Santhekadur PK，et al.Insulin－like Growth Factor－Binding Protein－7 Functions as a Potential Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma.Clin Cancer Res，2011，17 (21):6693－6701.

6Wajapeyee N，Serra RW，Zhu X，et al.Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7.Cell，2008，132(3):363－374.

7Genua M，Pandini G，Cassarino MF，et al.c－abl and insulin receptor signalling.Vitam Horm，2009，80(08):77－105.

8 Evdokimova V，Tognon CE，Benatar T，et al.IGFBP7 Binds to the IGF－1 Receptor and Blocks Its activation by Insulin－Like Growth Factors.Sci.Signal，2012，12(5):92.

10 Hochberg M，Zeligson S，amariglio N，et al.Genomic－scale analysis of psoriatic skin reveals differentially expressed insulinlike growth factor－binding protein－7 after phototherapy.Br J Dermatol，2007，156(2):289－300.

11 Nousbeck J，Sarig O，avidan N，etal.Insulin－like growth factor－binding protein 7 regulates keratinocyte proliferation，differen－tiation and apoptosis.J Invest Dermatol，2010，130(2): 378－387.

12 Nousbeck J，Ishida－Yamamotoa，Bidder M，et al.IGFBP7 as a Potential Therapeutic Target in Psoriasis.Journal of Investigative Dermatology，2011，131(18):1767－1770.

13 Sato Y，Chen Z，Miyazaki K，et al.Strong suppression of tumor growth by insulin－like growth factor－binding protein－related protein 1/tumor－derived cell adhesion factor/mac25. Cancer Sci，2007，98(7):1055－1063.

14Van Breevoort D，Van agtmaal EL，Dragt BS，et al.Proteomic screen identifies IGFBP7 as a novel component of endothelial cell－specific Weibel－Palade bodies.JProteome，2012，11(5): 2925－2936.

15 Kim HJ，Byun SJ，Kim TY.Differential regulation of IGF－II－induced IL－8 by extracellular signal－regulated kinase 1/2 and p38mitogen－activated protein kinases in human keratinocytes. Biochem Biophys Res Commun，2004，317(1):276－284.

16Berbis P.Retinoids:mechanisms of action.ann Dermatol Venereol，2010，137(Suppl 3):97－103.

17Hwa V，Tomasini－Sprenger C，Bermejoa L，et al.Characterization of insulin－like growth factor－binding protein－related protein－1 in prostate cells.JClin Endocrinol Metab，1998，83 (12):4355－4362.

18 López－Bermejo A，Buckway CK，Devi GR，et al.Characterization of insulin－like growth factor－binding protein－related proteins(IGFBP－rPs)1，2，and 3 in human prostate epithelial cells:potential roles for IGFBP－rP1 and 2 in senescence of the prostatic epithelium.Endocrinology，2000，141(11):4072－4080.

(收稿:2013－04－02 修回:2013－07－24)

Insulin－like grow th factor－binding protein 7 as a potential therapeutic target to psoriasis

XIANG Feng-mei，WEIZhi-ping，ZHONG Lian-sheng，et al.Department ofDermatology，Affiliated Hospital ofXuzhou Medical College，Xuzhou，221002

Insulin－like growth factor－binding protein 7(IGFBP7)，amember of IGFBP superfamily，involving in intracellular signaling，cell growth and cellmetabolism，is expressed in a wide variety of human tissues.IGFBP7 expression is significantly reduced in psoriatic lesion.The role of IGFBP7 in the pathogenesis of psoriasis is the induction of cell differentiation and apoptosis，alleviation of keratinocyte proliferation abnormalities and down－regulation of the VEGF expression to inhibit angiogenesis.Retinoids are acknowledged as effective drugs for psoriasis and the potentialmechanism is related to the regulation of IGFs directly or indirectly and up－regulation of IGFBP7 mRNA and protein.

IGFBP7；psoriasis；retinoids

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州，221002

?通信作者