多系統(tǒng)萎縮的自主神經(jīng)功能障礙及其他非運動癥候

張海玲 戚曉昆

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)是成年期隱匿發(fā)病、散發(fā)的、慢性進展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不佳的帕金森樣綜合征、小腦性共濟失調(diào)、錐體束征及錐體外系等癥候。由于在起病時累及自主神經(jīng)系統(tǒng)、錐體外系、錐體系的時間先后不同，所以造成的臨床表現(xiàn)也各不相同。但隨著疾病的發(fā)展，患者均最終出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個解剖結(jié)構(gòu)的病理損傷和臨床表現(xiàn)，因此被稱為MSA。MSA被分為兩型：包括以少動、強直的帕金森樣癥候為主要表現(xiàn)的MSA-P型，以步態(tài)不穩(wěn)、運動協(xié)調(diào)障礙的小腦共濟失調(diào)為主的MSA-C型。自主神經(jīng)功能障礙可出現(xiàn)于以上兩型中，并常先于運動癥候出現(xiàn)，是診斷MSA的基本要素。

由于MSA發(fā)病癥候無特異性、起病方式多樣，早期容易誤診誤治。如以性功能障礙或尿頻起病者可能首先到泌尿外科就診；表現(xiàn)為頭暈、黑蒙的MSA患者可能被診為腦供血不足，接受活血化瘀或擴血管治療后感覺頭暈加重；也有的因為性功能下降和易疲勞被給予性激素治療。目前，MSA運動受累的癥候多數(shù)得到重視，對自主神經(jīng)功能障礙及其他非隨意運動癥候則關(guān)注不夠，而后者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)早，對其予以足夠關(guān)注有助于早期診斷MSA。

1 MSA的自主神經(jīng)功能障礙

自主神經(jīng)功能障礙(autonomic dysfunction)往往是MSA的首發(fā)癥狀，也是MSA最常見的癥狀之一[1]，其中膀胱功能障礙最為常見，其次為直立性低血壓(orthostatic hypotension, OH)[2-3]及便秘[4]。自主神經(jīng)功能障礙中最早出現(xiàn)的癥狀男性是勃起功能障礙(ED)，女性為尿失禁。

1.1出汗異常丘腦下部、脊髓側(cè)角損傷可出現(xiàn)出汗增多、出汗減少、無汗等汗腺分泌障礙表現(xiàn)。髓質(zhì)損害可引起同側(cè)節(jié)段性無汗或損害節(jié)段以下部位暫時性無汗。下丘腦損害可導(dǎo)致全身無汗和多汗。全身性無汗也可能是由于皮層對下丘腦的抑制增強所致。

1.2排尿障礙常見的泌尿系癥狀有排尿困難(79%)、夜間尿頻(74%)、尿急(63%)、急迫性尿失禁(63%)、白天尿頻(45%)、遺尿(19%)、尿潴留(8%)[3]。Kirby等[5]對MSA患者進行影像尿動力學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱充盈期時出現(xiàn)無抑制性收縮，可能與黑質(zhì)紋狀體的抑制作用缺失有關(guān)；無法產(chǎn)生自主排尿反射，可能與腦橋、延髓、骶髓副交感神經(jīng)核受損及膀胱壁上的副交感神經(jīng)分布減少有關(guān)；膀胱頸開放，與T12～L2脊髓中間外側(cè)交感神經(jīng)核受累有關(guān)。另有文獻報道， MSA患者50%以上易患反復(fù)性下尿路感染，其中大約25%死于下尿路感染的并發(fā)癥[6]。

1.3排便異常排便異常通常由Onuf核和骶髓下部中間外側(cè)核病變引起，表現(xiàn)為大便次數(shù)減少、便秘或大便失禁等。

1.4OH健康人于平臥位起立時，下肢血管能立即收縮以保證有充分的血液回流至心臟進行再分配，使腦、心等重要器官得到足夠的血液供應(yīng)。OH表現(xiàn)為突然變換體位為直立位時血壓下降，可伴有頭暈、站立不穩(wěn)、視物模糊，嚴重時可出現(xiàn)暈厥。直立后3 min內(nèi)收縮壓較平臥位時下降≥30 mmHg或舒張壓下降≥15 mmHg，即可診斷為OH。OH為自主神經(jīng)對下肢血管調(diào)節(jié)功能不敏感引起，與胸、腰髓側(cè)角節(jié)前交感神經(jīng)元變性有關(guān)。有研究表明，最終經(jīng)尸檢證實的29例MSA患者中，有21例存在OH，其中19例出現(xiàn)臨床癥狀，7例首診時未出現(xiàn)OH的MSA患者中，僅1例隨診中出現(xiàn)進展的OH[4]。過去通常認為OH為帕金森病(PD)的晚期癥狀，但OH在MSA中更常見，因此，對存在OH，需要排除MSA可能性。

1.5皮溫調(diào)節(jié)障礙副交感與交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可導(dǎo)致MSA皮溫調(diào)節(jié)異常，尤其是疾病后期因泌汗障礙可伴有體溫輕度升高。

1.6直立性心率調(diào)節(jié)障礙自主神經(jīng)功能障礙患者延髓腹外側(cè)核和胸髓的中間外側(cè)細胞柱病變、延髓中縫核受累，引起直立性小動脈收縮功能失調(diào)，出現(xiàn)直立后血壓明顯下降而心率無明顯變化。

1.7性功能障礙性功能減退、ED、無欲等表現(xiàn)，與Onuf核和骶髓下部中間外側(cè)核受累有關(guān)。有回顧性研究報道，通常男性MSA患者在出現(xiàn)其他癥狀之前，ED即已經(jīng)存在了5～10年[7]。另一項回顧性研究則表明，患有泌尿系癥狀的男性MSA患者中100%存在ED[6]。

MSA患者的自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生早，但表現(xiàn)無明顯特異性，對這一點充分認識有助于盡早診斷MSA，以便盡早給予治療，提高患者生活質(zhì)量。

2 MSA的其他非運動癥候

此處的其他非運動癥候是指非隨意運動癥候，包括認知功能障礙、情感障礙、睡眠呼吸暫停、快速眼動期睡眠行為異常(RBD) 、夜間喘鳴等。

2.1認知功能障礙認知功能障礙與腦皮層(尤其是額顳葉)萎縮相關(guān)，表現(xiàn)為延遲記憶減退、視空間能力下降、執(zhí)行能力和注意力下降、計算能力減退、抽象思維下降等。宋東東等[8]對32例MSA患者的認知功能障礙進行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)23例存在認知障礙，14例可能有癡呆，其中MSA-C型占60.87%，占MSA-C型的70%，MSA-P型12例中9例有認知障礙(占75%)，其認知障礙發(fā)生率略高于MSA-C型。極個別MSA患者以大腦認知功能障礙起病[9]。

2.2情感障礙情感障礙臨床表現(xiàn)為不同程度的抑郁、焦慮。宋東東等[8]分析的32例MSA患者中，21例(65.6%)存在輕至中度抑郁，其中輕度抑郁13例，中度抑郁8例；22例(68.7%)存在焦慮，其中輕度焦慮16例，中度焦慮6例，13例患者同時存在焦慮、抑郁情感障礙。目前MSA伴情感障礙的機制未明，可能與情感反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝變化相關(guān)[10]。

2.3RBDRBD是MSA最為常見的睡眠障礙形式，是由于快速眼動睡眠時反復(fù)出現(xiàn)肌張力不消失，出現(xiàn)與夢境有關(guān)的復(fù)雜運動行為，如睡眠中揮拳踢腳、墜床、大聲怪叫等。有研究顯示，RBD的出現(xiàn)可能與MSA患者的橋腦腳背蓋核的膽堿能神經(jīng)元缺失有關(guān)[11]。RBD于單純自主神經(jīng)功能障礙中較為少見，可作為區(qū)分MSA及單純自主神經(jīng)功能障礙的鑒別點。

2.4睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停與疑核受累相關(guān)，部分表現(xiàn)為嚴重鼾癥的MSA患者在確診前曾接受耳鼻喉科相關(guān)手術(shù)治療。呼吸睡眠暫停與夜間喘鳴(nocturnal stridor)可同時存在，盡管呼吸睡眠暫停及鼾癥不是MSA的特異性表現(xiàn)[12]，但鑒于MSA的危害遠大于前者，臨床應(yīng)對存在呼吸睡眠暫停的患者進行更為細致的檢查，以免漏診。

2.5夜間喘鳴在臨床檢查和在多導(dǎo)睡眠圖與音頻監(jiān)控下可知，與常規(guī)鼾癥不同，喘鳴表現(xiàn)為一個容易識別的尖銳的聲音，其發(fā)生機制目前尚不明確，可能與延髓腹外側(cè)核膽堿能神經(jīng)元的缺失有關(guān)[13]，抑或與延髓中縫核的下丘腦泌素/進食素(參與喉展肌的吸氣運動)缺失有關(guān)[14]。喘鳴多出現(xiàn)于MSA晚期[15]，部分患者于疾病發(fā)生早期即有喉展麻痹表現(xiàn)[16]。Uzawa等[17]曾回顧分析了200例可能的MSA患者，其中8例(4%)以喘鳴為最初表現(xiàn)形式。

3 MSA自主神經(jīng)功能受累及非運動癥狀的檢查與評估方法

自主神經(jīng)功能受累的情況，可以通過熱調(diào)節(jié)、汗液測試、立臥位血漿兒茶酚胺測定、皮膚交感神經(jīng)功能測定等方法進行評定[4]。無汗的嚴重程度及分布狀態(tài)可以區(qū)分MSA及PD[18-19]。其他檢查措施還包括肛門括約肌肌電圖(EAS-EMG)及尿道括約肌肌電圖(US-EMG)等電生理檢查、睡眠呼吸監(jiān)測(包括音頻監(jiān)控)、簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE量表)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表)等。

3.1EAS-EMG及US-EMG近年來，本文作者單位對MSA患者進行了EAS-EMG和US-EMG的檢查，發(fā)現(xiàn)MSA患者異常陽性率達到95.5%，表現(xiàn)在運動單位電位(motor unit potentials, MUPs)平均時限延長〔(12.92±2.59)ms〕，波幅增高〔(648.6±251.0)μV〕，多相波百分比增加(42.6±21.2)%，可出現(xiàn)衛(wèi)星電位，大力收縮時募集電位呈單純相或單純-混合相[20]。作者單位自2010年始開展US-EMG檢查，并與EAS-EMG檢查對比分析，發(fā)現(xiàn)US-EMG檢查對MSA的診斷有一定價值，在懷疑MSA時該項檢查可作為常規(guī)電生理檢查方法，并能起到EAS-EMG的補充和替代作用[21]。有些MSA患者雖有尿頻、尿潴留的表現(xiàn)，而尚未出現(xiàn)便秘等癥狀，這時US-EMG檢查陽性率可能大于EAS-EMG檢查陽性率。

3.2交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)(sympatheticskinresponse,SSR) SSR是檢測自主神經(jīng)病變的一種電生理方法，是由內(nèi)源或外源性刺激所誘發(fā)的皮膚瞬時電位變化。它來源于交感神經(jīng)傳出纖維釋放的沖動，誘發(fā)汗腺的同步活動，屬于催汗運動。MSA患者SSR潛伏期和波幅的異常較PD更明顯，且以雙側(cè)多見，這提示MSA交感神經(jīng)系統(tǒng)損害更明顯、更廣泛[22]。

3.3直立傾斜試驗(head-uptilttesting,HUT) HUT評價的是心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，并不局限于血管迷走性暈厥，對于神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥的診斷亦有價值。對于任何存在直立不耐受癥狀者，尤其是體格檢查無客觀體征及器質(zhì)性心臟病者，均可行HUT檢查。

總之，MSA以中老年發(fā)病居多，早期更容易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥候，甚至是始發(fā)表現(xiàn)。因此，掌握MSA的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點，尤其應(yīng)注意其自主神經(jīng)功能障礙及認知、情感、錐體外系等非運動癥候的觀察和記錄，認真學(xué)習(xí)掌握并積極進行EAS-EMG和US-EMG檢查以及SSR等電生理診斷技術(shù)，可提高MSA診斷率與鑒別診斷。

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