重組人生長(zhǎng)激素對(duì)老年男性慢性心力衰竭患者血脂代謝影響的研究*

丁 宇，司全金

（1.解放軍總醫(yī)院南樓心血管一科，北京100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院保健二科，海南三亞572000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病的主要死亡原因，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，研究者們?cè)趥鹘y(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，正積極尋找和開發(fā)新的藥物及非藥物治療途徑。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）可促使心臟室壁變厚，心臟管腔縮小，心室重構(gòu)減輕，血流動(dòng)力學(xué)和心功能改善，目前重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）對(duì)于慢性心力衰竭中的治療已經(jīng)逐步得到認(rèn)可［1］，越來(lái)越多的證據(jù)表明，CHF患者出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂的現(xiàn)象，而rhGH作為一種參與調(diào)控機(jī)體蛋白合成的重要激素，在CHF的發(fā)展過(guò)程中所起的作用及其在心力衰竭治療中的所起的具體作用機(jī)理還不十分明確［2，3］。尤其是在其治療慢性心力衰竭時(shí)是否對(duì)血脂代謝存在的影響，更無(wú)相關(guān)性研究。本文將血脂代謝作為研究點(diǎn)，通過(guò)不同分組統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比研究，旨在初步探討在老年慢性心力衰竭患者應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素時(shí)其對(duì)血脂代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：

選擇我院心血管病科2013年1月～2013年12月之間住院的男性患者為選擇對(duì)象，年齡≥60歲，平均年齡（68.7±2.76）歲，入選樣本根據(jù) Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)確診［4］的慢性心力衰竭患者87例（A組），及心功能正常的樣本10例作為正常對(duì)照組（B組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、感染、肝腎功能不全、甲狀腺功能異?；蚱渌麅?nèi)分泌疾病、3個(gè)月內(nèi)急性心血管事件和惡性腫瘤疾病的患者。

1.2 分組與治療方案：

將入選的慢性心力衰竭（CHF）樣本隨機(jī)分為2組：第一組（A1組）是 CHF對(duì)照組（n＝46），給予慢性心力衰竭的常規(guī)治療，包括利尿、擴(kuò)血管、正性肌力藥物等治療；第二組（A2組）是CHF實(shí)驗(yàn)組（n＝41），在慢性心力衰竭的常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)激素治療，選用重組人生長(zhǎng)激素注射液（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)公司出品）2 IU／d。

將入選的心功能正常老年患者分為B組，正常對(duì)照組（n＝10）。慢性心力衰竭患者連續(xù)治療3個(gè)月，觀察其治療前后及正常對(duì)照組患者的血脂各項(xiàng)指標(biāo)及生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）等水平變化（圖 1）。

Fig.1 1：Sample size of different groups；2：Age of the sample

1.3 一般臨床資料

詳細(xì)紀(jì)錄所有入選者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、既往疾病史（包括高血壓、冠心病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病）等情況。

1.4 超聲心動(dòng)圖檢查

所有入選者均與治療前靜息狀態(tài)下行超聲心動(dòng)圖檢查，設(shè)備為美國(guó)GE公司VV7彩色多普勒超聲儀，主要測(cè)量數(shù)據(jù)包括室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。在本研究中，采用LVEF作為衡量心力衰竭的指標(biāo)。

1.5 血液檢查

入選者均于治療前后晨起空腹是抽取靜脈血液5 ml，使用EDTA抗凝試管保存，使用SIMENS-RXLMAX全自動(dòng)生化儀檢測(cè)N末端腦利鈉肽前體（N terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三脂（triglyceride TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）；及采用放射免疫法測(cè)定生長(zhǎng)激素（GH）和血清胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較

3組患者年齡、BMI、合并慢性疾病情況無(wú)明顯差異。2組CHF患者心功能明顯低于正常對(duì)照組，具體表現(xiàn)為和正常對(duì)照組相比，2組CHF患者LVEF水平降低，NT-proBNP水平明顯升高（P＜0.01），但2組CHF患者組間LVEF、NT-proBNP水平均無(wú)明顯差異（P＞0.05，表 1）。

Tab.1 Patients’baseline

2.2 治療前后GH、IGF-1變化

治療前，3組患者之間GH、IGF-1水平無(wú)明顯差異。治療后，CHF干預(yù)組患者GH、IGF-1水平治療后較治療前明顯升高，CHF對(duì)照組治療前后GH、IGF-1水平無(wú)明顯差異。治療后CHF干預(yù)組與CHF對(duì)照組相比 GH、IGF-1水平顯著升高（P＜0.05）。

Tab.2 Changes of serum GH and IGF-1 before and after treatment

2.3 血脂各項(xiàng)指標(biāo)的變化

治療前，3組患者血脂各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后，CHF干預(yù)組 LDL-C、TC水平較治療前有所下降（P＜0.05），而HDL-C、TG水平較治療前無(wú)顯著差異（P＞0.05）。然而，CHF對(duì)照組治療前、后相比，LDL-C、HDL-C、TC、TG水平無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

2.4 LDL-C、HDL-C、TC、TG水平與 rhGH相關(guān)度研究

相關(guān)度分別為 LDL-C：r＝0.121（P＜0.05），HDL-C：r＝0.143（P＜0.05），TC：r＝0.119（P＜0.05），TG：r＝0.159（P＜0.05）。均呈輕度的正相關(guān)性（圖 2）。

Fig.2 CHF：Chronic heart failure；LDL-C：Low-density lipoprotein cholesterol；HDL-C：High density lipoprotein cholesterol；TC：Total cholesterol，TG：Triglyceride；1：The correlation between rhGH and LDL-C；2：The correlation between rhGH and HDL-C；3：Correlation between rhGH and TC；4：Correlation between rhGH and TG

Tab.3 Changes of serum lipid parameter before and after treatment

3 討論

生長(zhǎng)激素（GH）是由腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，由191個(gè)氨基酸殘基組成，其生理功能主要促進(jìn)物質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育［5］。生長(zhǎng)激素的作用途徑主要是誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），IGF-1是含 70個(gè)氨基酸的多肽，GH通過(guò)IGF-1促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，能加速蛋白質(zhì)合成、刺激骨骼生長(zhǎng)、抑制糖原消耗、加速脂肪吸收和利用、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育［6］。2006年，Bocchi等［7］報(bào)道了 6例失代償期充血性心力衰竭患者使用大劑量生長(zhǎng)激素后的療效，該研究顯示所有患者接受大劑量生長(zhǎng)激素治療后左室射血分?jǐn)?shù)明顯改善。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）廣泛用于心力衰竭患者，但在應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)rhGH也對(duì)血脂、血糖等代謝產(chǎn)生了一定的影響。

在老年人群中生長(zhǎng)激素分泌隨年齡增加而逐漸下降，但生長(zhǎng)激素的水平與心功能無(wú)明顯關(guān)系。本研究中，老年慢性心力衰竭患者在治療前與心功能正常的老年比較GH／IGF-1軸的分泌水平無(wú)明顯差異，經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)激素連續(xù)治療3個(gè)月后，與心功能正常老年、常規(guī)心衰治療的老年相比，給予生長(zhǎng)激素治療的老年CHF患者的GH、IGF-1水平上升明顯，表明rhGH對(duì)下丘腦-GH-IGF-1軸的激素分泌產(chǎn)生了一定的影響。

生長(zhǎng)激素在改善心功能的同時(shí)，可以促進(jìn)脂肪分解，增加未酯化脂肪酸和甘油三酯，減少總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）同時(shí)可短期增加脂蛋白［8］。在研究中，給予 rhGH治療的老年慢性心力衰竭患者治療后，TC、LDL-C水平較治療前有所下降，甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）無(wú)明顯變化。然而，應(yīng)用常規(guī)治療方案的老年慢性心力衰竭患者血脂水平。生長(zhǎng)激素受體廣泛存在于脂肪細(xì)胞，其調(diào)節(jié)血脂主要通過(guò)以下2種途徑：1、誘導(dǎo)肝細(xì)胞、肌細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)激素介質(zhì)，起間接作用；2、直接作用于靶細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)。生長(zhǎng)激素能夠是肝臟LDL-C受體的mRNA表達(dá)上調(diào)，使肝臟攝取LDL的能力提高，增加血脂代謝，促使LDL-C生成率下降，消除增加，達(dá)到降血脂的作用［9］。

本研究結(jié)果表明，血脂各項(xiàng)指標(biāo) LDL-C、HDLC、TC、TG于rhGH具有輕度的正相關(guān)性。而在前人的研究中，rhGH對(duì)于CHF病人作用已有所研究，并逐步得到認(rèn)可，所以合理應(yīng)用rhGH在改善老年慢性心力衰竭患者心功能的同時(shí)，會(huì)對(duì)血脂代謝（LDLC、HDL-C、TC、TG）有一定的影響，可以改善血脂代謝紊亂。本研究的局限性為單中心設(shè)計(jì)、樣本量偏少、觀察時(shí)間較短，僅以男性患者樣本量為主，通過(guò)后期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)劃，進(jìn)一步完善本課題研究，rhGH對(duì)于慢性心衰患者血脂代謝的影響作用，還有待進(jìn)一步大樣本長(zhǎng)期隨訪觀察。

綜上所述，重組人生長(zhǎng)激素rhGH對(duì)慢性心力衰竭患者血脂代謝具有相關(guān)性，故在長(zhǎng)期應(yīng)用生長(zhǎng)激素時(shí)需要關(guān)注血脂代謝，及時(shí)調(diào)整血脂治療。

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