脂質體在皮膚科的應用

鄭玉潔 劉素桃 鄧曉蓉 刁慶春

脂質體在皮膚科的應用

鄭玉潔 劉素桃 鄧曉蓉 刁慶春?

近10年脂質體作為經皮給藥的載體發(fā)展迅速，新型脂質體的制備和應用為皮膚病的治療提供了新的選擇。本文對脂質體在皮膚科中的應用作一綜述。

脂質體； 經皮給藥； 皮膚病

皮膚給藥是治療許多皮膚病的重要給藥途徑,由于皮膚角質層有很強的屏障功能,因此克服皮膚屏障功能以提高經皮吸收藥物的表皮和真皮的生物利用度是提高藥效的關鍵點。對皮膚的局部用藥,最好的藥物載體是其在穿透皮膚角質層后釋放藥物,在皮膚靶部位發(fā)揮治療作用。

1 脂質體作為藥物載體在經皮給藥系統(tǒng)中的應用

脂質體最初由于其與生物膜有相似的結構和脂類構成,被用做生物膜的模型。自1970年,Sessa等1發(fā)現(xiàn)脂質體可以用于藥物的載體以來,脂質體載藥系統(tǒng)受到越來越多的關注。Gillet等2研究表明,經皮給藥時,脂質體不能完整地穿過皮膚,脂質體在穿過角質層后釋放藥物,當脂質體裝載的藥物被釋放后,藥物分子自由地穿透顆粒層進入皮膚組織,脂質體的這一特性,使它在皮膚局部給藥上有很大的優(yōu)勢。

經皮給藥有兩種效應:一種是局部效應即增加藥物在皮膚局部的作用強度和持續(xù)時間而不需要藥物的系統(tǒng)吸收。另一種是系統(tǒng)效應即應用藥物對皮膚的穿透性,使藥物經皮膚血管、淋巴管吸收,進一步發(fā)揮系統(tǒng)效應。脂質體可以滿足這兩方面看似矛盾的需要,脂質體用做經皮給藥的載體系統(tǒng)最初是因為它良好的局部效應以及微弱的系統(tǒng)副作用,后來人們制備了一種新型脂質體即傳遞體(又稱柔性脂質體、變形脂質體),傳遞體能夠很好地透過皮膚,使藥物穿透皮膚后進入血液、淋巴液進一步擴散至全身,經皮給藥系統(tǒng)吸收的藥物濃度不亞于皮下注射其他劑型系統(tǒng)吸收的濃度。人們可以通過改變脂質體的制備方法、組成成份、各成份的比例,從而改變脂質體的粒徑、電位、包封率等性質,影響脂質體在體內發(fā)揮作用的途徑。

特殊脂質體如:醇質體、傳遞體、甘油脂質體3做為經皮給藥載體也有很大的發(fā)展前景。4為了進一步增加脂質體載藥系統(tǒng)的經皮滲透性,制備了傳遞體和甘油脂質體。Kang等5通過應用傳統(tǒng)的霜劑和傳遞體包被治療特應性皮炎(AD)的藥物,作用于AD樣脫毛小鼠的皮膚,并通過小鼠皮損的嚴重程度、治療速度以及遠期療效觀察這兩種劑型的治療效果,結果顯示傳遞體載藥系統(tǒng)的滲透性和臨床治療效果均優(yōu)于傳統(tǒng)的霜劑。Manca等3制備出甘油脂質體作為經皮藥物的載體并將甘油脂質體和傳統(tǒng)的脂質體做對照實驗研究,經體外經皮給藥實驗表明:甘油脂質體與傳統(tǒng)脂質體相比,甘油脂質體具有更好的皮膚滲透性并能使藥物更多的沉積于皮膚；MTT測試表明甘油脂質體能夠減少藥物對皮膚角質層的毒性。文獻表明,脂質體載藥系統(tǒng)能有效的將藥物運輸?shù)桨薪M織附近的毛囊,然后存放在毛囊里,特異的信號激發(fā)藥物釋放并進一步作用于靶細胞。6

2 脂質體做為藥物載體在皮膚科的適應癥

2.1 銀屑病 銀屑病患者的皮膚由于磷脂水平降低和膽固醇水平升高而發(fā)硬,在銀屑病患者的皮膚幾乎沒有正常保濕成分如水,局部給藥治療銀屑病是一個巨大的挑戰(zhàn)。由于脂質體能夠給銀屑病皮損部位提供不飽和脂肪酸,從而改善患者皮膚的脂質失衡狀態(tài),7有利于修復患者的皮損,因此,脂質體制劑被用于治療銀屑病。

維A酸類藥物的局部外用被廣泛用于治療銀屑病、痤瘡、光老化、皮膚癌。盡管維A酸類有不可替代的治療作用,但是它的副作用如皮膚紅斑、脫屑、皮膚刺激等降低了患者的依從性。Raza等8制備了載有維A酸類藥物的傳統(tǒng)脂質體、醇質體、固體脂質納米粒、納米油脂載體,并將其用于有銀屑病樣皮損的小鼠尾部,研究表明所有的納米載體與市售的劑型相比,有更低的副作用、更好的生物相容性和治療效果。

Saraswat等9將蒽三酚脂質體(濃度為0.5%)和市售的蒽三酚油劑(濃度為1.15%)應用于銀屑病患者的皮損,雖然在治療效果上兩者相比無顯著的統(tǒng)計學差異,但是蒽三酚脂質體由于其無污染(對衣服無染色作用)、無刺激的特性,患者有很好的依從性。8

2 白癜風

白癜風是一種獲得性色素脫失性疾病,但是存在于毛囊外毛根鞘的非活化的黑色素細胞并沒有受到影響。呋喃并色酮脂質體能夠將呋喃并色酮運載進入毛囊,UV光的照射使呋喃并色酮活化,進一步引起非活化的黑素細胞增殖并且隨著它向表皮的移動而成熟、活化,其療效與系統(tǒng)應用呋喃并色酮脂質體聯(lián)合UVA治療白癜風與補骨脂光化學療法相比效果相似,但是呋喃并色酮脂質體的光毒性和對DNA突變的影響遠遠低于補骨脂。研究證明,局部應用呋喃并色酮脂質體的光化學療法對白癜風有較好療效。10

3 特應性皮炎

他克莫司是一個有效的、耐受性好的免疫抑制劑。然而市售的他克莫司由于它微弱的經皮滲透性,治療特應性皮炎的效果遠遠比不上糖皮質激素,Li等11制備了他克莫司醇質體,這種新型脂質體比傳統(tǒng)脂質體包封率更高、粒徑更小。在用藥24 h后,外用他克莫司醇質體小鼠表皮他克莫司含量顯著高于外用市售的他克莫司制劑,表明他克莫司醇質體有更好的經皮滲透性。分別將他克莫司醇質體和傳統(tǒng)他克莫司脂質體作用于2,4－二硝基氟苯致敏的BABL/C小鼠耳部,結果顯示他克莫司醇質體能更好的消除小鼠耳部的腫脹以及更有效的阻礙肥大細胞在小鼠耳部的聚集,表明他克莫司醇質體能更有效的抑制過敏反應,醇質體可能是他克莫司局部外用治療特應性皮炎的一個很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镙d體。

4 皮膚癌

基底細胞癌(BCC)和鱗癌(SCC)發(fā)病率近幾年逐年上升,光動力療法(PDT)是將光敏劑用于皮膚腫瘤的局部,然后用光進行照射,使腫瘤細胞損傷機制被啟動。一種前體藥物5－氨基戊酮酸(5－ALA)通過系統(tǒng)用藥或腫瘤局部的皮膚用藥用于PDT治療BCC和SCC,5－ALA是一種親水性藥物,因此很難通過皮膚屏障,它本身還可能引起皮膚腫瘤的復發(fā),因此,人們希望通過增加5－ALA的吸收以增加PDT的效果。Christiansen等12通過保濕劑包被5－ALA和脂質體包被5－ALA對照研究表明:濃度為保濕劑包被的5－ALA的1/40且未封包治療的5－ALA脂質體,能夠與保濕劑包被的5－ALA產生相同的皮膚熒光,可見通過脂質體的包被可以明顯減少PDT中5－ALA的用量。

5 黃褐斑

黃褐斑是一種多發(fā)于育齡期婦女的一種色素代謝障礙性疾病。4－丁雷鎖辛具有酪氨酸酶及酪氨酸相關蛋白的抑制作用,被用作美白祛斑劑,Huh等13用隨機、雙盲、空白脂質體做對照的實驗,對23例黃褐斑患者進行臨床觀察,在患者面部兩側分別涂空白脂質體或4－丁雷鎖辛脂質體(濃度為0.1%),日2次,共涂8周。結果,藥物組皮膚的黑素指數(shù)明顯低于空白脂質體組,60%的患者主觀上感覺有效,且沒有觀察到明顯的不良反應。

6 痤瘡

痤瘡是皮膚科的常見病,對青少年的心理和生活質量有很大的影響。痤瘡丙酸桿菌是一種與痤瘡發(fā)病密切相關的革蘭陽性桿菌,臨床上很多治療痤瘡的抗生素都是以痤瘡丙酸桿菌為靶點的。Pornpattananangkul等14運用小鼠耳朵做病變模型,將月桂酸脂質體外用于痤瘡丙酸桿菌感染的部位,這一部位的痤瘡丙酸桿菌得到了有效的清除。而且月桂酸脂質體對于小鼠的正常皮膚未表現(xiàn)出急性毒性。因此,月桂酸脂質體在治療痤瘡或痤瘡丙酸桿菌感染的相關疾病方面有一定的潛力。

5α還原酶在雄激素依賴的疾病發(fā)病中發(fā)揮了很大的作用,4－氮雜類甾體化合物(4－MA)是一種5α還原酶抑制劑,能夠同時抑制I型和II型5α還原酶。Li等15將倉鼠一側皮膚外用4－MA脂質體或4－MA溶液或4－MA溶液混合空白脂質體,然后通過倉鼠皮膚HE染色檢測它們皮脂腺的大小并通過DNA斷裂實驗和濃縮破壞的細胞核來檢測皮脂腺的細胞凋亡,結果表明,4－MA脂質體能選擇性抑制其作用部位的皮脂腺的生長,而4－MA溶液沒有這種選擇性作用。研究還表明,4－MA脂質體與4－MA溶液相比,無明顯的不良反應。

7 慢性過敏性皮膚病

傳遞體是一種特殊的脂質體,有很好的皮膚穿透性,Li等16應用高壓勻漿法制備含有18β－甘草次酸的傳遞體,并局部用于患有慢性過敏性皮膚病的小鼠耳朵以研究甘草次酸傳遞體在活體的藥代動力學,結果表明,含有0.9%甘草次酸的傳遞體凝膠比曲安奈德乳膏的抗炎活性更強、不良反應更少。

8 脫毛作用

激光脫毛的原理是光能選擇性的作用于含有黑色素的毛囊,因此,激光脫毛對于缺少黑色素的白色、灰色、金色毛發(fā)脫毛效果不好。黑色素脂質體能夠將黑色素選擇性的傳遞到毛囊和毛干。17組織學研究表明:應用黑色素脂質體后,毛囊出現(xiàn)新的黑色素沉積。Tierney等18用800 nm的激光對38個毛發(fā)顏色為亞麻色、白色、灰色的多毛患者脫毛前,用黑色素脂質體做了預處理,在他們最后一次脫毛治療之后的6個月,90%的患者脫毛面積的75%以上呈現(xiàn)了一種永久脫毛的狀態(tài),患者的脫毛治療都在10次以內。

綜上所述,脂質體在藥物透過皮膚屏障傳遞的優(yōu)勢在于:(1)脂質體與表皮細胞膜相似的脂質組成,能夠使脂質體及其包裹的藥物更好地穿透皮膚屏障；(2)脂質體也能使藥物靶向作用于毛囊皮脂腺,因此也被用來治療和毛囊皮脂腺相關的疾?。?3)脂質體能被用來運載親水和親脂性的藥物,因為脂質體的兩親特性,有些不能滲透入表皮的藥物,可以通過脂質體的包裹滲透入皮膚；(4)空白脂質體對于皮膚有保濕作用；(5)脂質體提供了一個較精確的藥物靶向性,能夠使藥物直接作用于病變細胞,也能提高熒光診斷的質量。脂質體在經皮給藥治療皮膚病方面有很大的發(fā)展空間以及很好的發(fā)展前景。

1 Sessa G,Weissman G.Incorporation of lysozyme into liposomes. J Biol Chem,1970,245:3295－3301.

2 Gillet A,Lecomte F,Hubert P,et al.Skin penetration behaviour of liposomes as a function of their composition.Eur J Pharm Biopharm,2011,79(1):43－53.

3 Manca ML,Zaru M,Manconi M,et al.Glycerosomes:a new tool for effective dermal and transdermal drug delivery.Int J Pharm,2013,455(1－2):66－74.

4 Pierre MB,Miranda DS,Costa I.Liposomal systems as drug delivery vehicles for dermal and transdermal applications.Arch Dermatol Res,2011,303(9):607－621.

5 Kang MJ,Eum JY,Jeong MS,et al.Facilitated skin permeation of oreonin by elastic liposomal formulations and suppression of atopic dermatitis in NC/Nga mice.Biol Pharm Bull,2010,33 (1):100－106.

6 Trauer S,Richter H,Kuntsche J,et al.Influence of massage and occlusion on the ex vivo skin penetration of rigid liposomes and invasomes.Eur J Pharm Biopharm,2014,86(2):301－306.

7 Morganti P,Ruocco E,Wolf R,et al.Percutaneous absorption and delivery systems.J Clin Dermatol,2001,19:489－501.

8 Raza K,Singh B,Lohan S,et al.Nano－lipoidal carriers of tretinoin with enhanced percutaneous absorption,photostability, biocompatibility and anti－psoriatic activity.Int J Pharm,2013, 456(1):65－72.

9 Saraswat A,Agarwal R,Katare OP,et al.A randomized,double－blind,vehicle－controlled study of a novel liposomal dithranol formulation in psoriasis.J Dermatolog Treat,2007,18:40－45.

10 de Leeuw J,Assen YJ,van der Beek N,et al.Treatment of vitiligo with khellin liposomes,ultraviolet light and blister roof transplantation.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(1): 74－81.

11 Li G,Fan Y,Fan C,et al.Tacrolimus－loaded ethosomes: physicochemical characterization and in vivo evaluation.Eur J Pharm Biopharm,2012,82(1):49－57.

12 Christiansen K,Bjerring P,Troilius A.5－ALA for photodynamic photorejuvenation optimization of treatment regime based on normal－skin fluorescence measurements.Lasers Surg Med, 2007,39(4):302－310.

13 Huh SY,Shin JW,Na JI,et al.Efficacy and safety of liposome－encapsulated 4－n－butylresorcinol 0.1%cream for the treatment of melasma:A randomized controlled split－face trial. J Dermatol,2010,37(4):311－315.

14 Pornpattananangkul D,Fu V,Thamphiwatana S,et al.In vivo treatment of Propionibacterium acnes infection with liposomal lauric acids.Adv Healthc Mater,2013,2(10):1322－1328.

15 Li L,Tang L,Baranov E,et al.Selective induction of apoptosis in the hamster flank sebaceous gland organ by a topical liposome 5－a－reductase inhibitor:A treatment strategy for acne.J Dermatol,2010,37(2):156－162.

16 Li S,Qiu YQ,Zhang SH,et al.A novel transdermal fomulation of 18 β－glycyrrhetic acid with lysine for improving bioavailability and efficacy.Skin Pharmacol Physiol,2012,25 (5):257－268.

17 Sand M,Bechara FG,Sand D,et al.A randomized,controlled,double－blind study evaluating melanin－encapsulated liposomes as a chromophore for laser hair removal of blond, white,and grey hair.Ann Plast Surg,2007,58:551－554.

18 Tierney EP,Goldberg DJ.Laser hair removal pearls.J Cosm Laser Ther,2008,10(1):17－23.

(收稿:2014－01－13)

Applications of liposomal in dermatology

ZHENG Yu-jie,LIU Su-tao,DENG Xiao-rong,et al.Department of Dermatology,Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital(the First People’s Hospital of Chongqing),Chongqing,400011

Liposomal system as the carrier of transdermal drug delivery has been developed rapidly in recent 10 years.Novel liposomal provides new options with the treatment of skin diseases.This paper summarized the application of liposomal in the treatment of skin disease.

liposome；transdermal drug delivery；skin disease

重慶市衛(wèi)生局課題(編號:2009－2－060)

重慶市中醫(yī)院(重慶市第一人民醫(yī)院)皮膚科,重慶, 400011

?通信作者