皮膚屏障功能與皮膚病

李小瓊魏志平劉彥群

·綜述·

皮膚屏障功能與皮膚病

李小瓊1魏志平2?劉彥群1

皮膚在防御外界有害因素?fù)p傷及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用，本文就近年來有關(guān)皮膚屏障結(jié)構(gòu)及功能的研究進(jìn)展作一綜述。

皮膚屏障； 角質(zhì)層屏障； 特應(yīng)性皮炎； 銀屑病

作為人體天然的外衣,皮膚對維持生物體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),防御外界有害因素?fù)p傷有重要作用。皮膚的屏障保護(hù)功能可以總結(jié)為以下六個(gè)方面:①物理性屏障,如抵抗外界機(jī)械性及化學(xué)性刺激；②免疫屏障,如分泌抗菌肽；③抗氧化；④水合作用；⑤選擇性吸收、滲透屏障；⑥保持皮膚完整性、內(nèi)聚力、周期性脫屑和程序性修復(fù)。1

1 角質(zhì)層屏障結(jié)構(gòu)及功能

90%的皮膚屏障功能依靠角質(zhì)層完成,“磚墻模型”是現(xiàn)在公認(rèn)的表皮角質(zhì)層屏障結(jié)構(gòu)模型。角質(zhì)層屏障的主要成分是角質(zhì)細(xì)胞及其角化包膜(磚)和細(xì)胞間的脂質(zhì)雙分子層(泥)。兜甲蛋白(loricrin)、內(nèi)披蛋白(involucrin)、絲聚合蛋白(fillagrin)等相互交聯(lián)形成角化包膜(cornified envelope),角質(zhì)細(xì)胞鑲嵌在其中,構(gòu)成了皮膚的物理屏障結(jié)構(gòu)。2

1.1 角質(zhì)細(xì)胞 角質(zhì)細(xì)胞(磚)在角質(zhì)層屏障功能中起重要作用,如滲透功能、抗物理性、機(jī)械性損傷等。角質(zhì)細(xì)胞是細(xì)胞外脂質(zhì)形成多層超微結(jié)構(gòu)的重要骨架。呈疊瓦狀垂直分布的角質(zhì)細(xì)胞阻止細(xì)胞外基質(zhì)過度伸展,減少水分的丟失。角質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)產(chǎn)生絲聚合蛋白水解產(chǎn)物參與角質(zhì)層水合作用。3

1.2 脂質(zhì) 角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)由50%神經(jīng)酰胺、25%膽固醇、自由脂肪酸和一些小分子脂質(zhì)構(gòu)成。4神經(jīng)酰胺是構(gòu)成表皮脂質(zhì)的主要成分,它含有的長鏈堿基、ω－羥基酸等起到連接“磚塊”的作用。神經(jīng)酰胺1在角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)雙分子層的構(gòu)成中起重要作用。角質(zhì)層中形成脂質(zhì)的重要成分由板層小體(角質(zhì)小體、odland小體)所分泌。板層小體產(chǎn)生前體物質(zhì)包括葡萄糖苷鞘氨醇、磷脂、膽固醇、蛋白,而這些前體物質(zhì)是皮膚內(nèi)聚力、脫屑及脂質(zhì)形成所必需的成分。同時(shí)板層小體還分泌抗菌肽(如人β－防御素2、LL－37)形成所需的重要蛋白。2

1.3 蛋白 角蛋白、兜甲蛋白、內(nèi)披蛋白、絲聚合蛋白和橋粒在角質(zhì)層細(xì)胞胞質(zhì)、CE及角質(zhì)形成細(xì)胞之間連接的形成中起重要作用。其中角蛋白和絲聚合蛋白大約占表皮總蛋白的80%～90%。5角蛋白維持皮膚的骨架結(jié)構(gòu),主要有兩種類型:I型(編碼基因位于染色體7q21.2；1－8,71－80)和II型(編碼基因位于染色體12q13；9－28)。6①角蛋白在表皮的分布有特異性,K5/K14表達(dá)在基底層,而K1/K10/K2e表達(dá)在基底層上大約占角質(zhì)形成細(xì)胞重量的80%。K1和K10通過胞質(zhì)內(nèi)的橋粒斑蛋白如橋粒斑蛋白、橋粒斑珠蛋白與橋粒芯糖蛋白1和橋粒芯膠蛋白1結(jié)合,形成細(xì)胞骨架。角蛋白與CE相互作用,從而進(jìn)一步加強(qiáng)了角質(zhì)屏障功能。②絲聚合蛋白在維持皮膚內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用。顆粒層角質(zhì)透明顆粒中的酶能催化無活性的絲聚合蛋白原轉(zhuǎn)化為絲聚合蛋白和N末端肽?？拷つw表面時(shí),絲聚合蛋白降解為自由氨基酸,形成天然保濕因子(NMF)。NMF是皮膚重要的保濕因子,對保持角質(zhì)層水分、皮膚彈性有重要作用,并有助于維持皮膚正常的PH值。3N末端肽在維持表皮細(xì)胞程序性死亡的過程中起重要作用。一部分絲聚合蛋白與兜甲蛋白結(jié)合成為CE的組成成分。

1.4 CE 由多種蛋白如內(nèi)皮蛋白、兜甲蛋白、絲聚合蛋白、富含脯氨酸的小蛋白相互交聯(lián)形成,這一過程由轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(TG)調(diào)控。7TG1基因的突變與板層狀魚鱗病有關(guān)。兜甲蛋白是構(gòu)成CE的主要蛋白,來源于角質(zhì)透明顆粒大約占70%。1兜甲蛋白等位基因突變的患者表現(xiàn)出不同的疾病型,如殘毀性皮膚角化病綜合征,假性黑棘皮病、蜂窩狀角皮病(honeycomb keratoderma)、輕到中度全身性魚鱗病。

1.5 橋粒 角質(zhì)層中的橋粒是角質(zhì)形成細(xì)胞在分化過程中形成的,起維持細(xì)胞間黏附力的作用。橋粒由橋粒鈣黏蛋白如鈣依賴黏附蛋白(如橋粒芯糖蛋白、橋粒芯膠蛋白)通過橋粒斑蛋白、橋粒斑珠蛋白等與角蛋白絲連接構(gòu)成。7橋粒鈣黏蛋白中的橋粒芯糖蛋白1和4在角質(zhì)層表達(dá),在落葉型天皰瘡中成熟障礙,并出現(xiàn)抗橋粒芯糖蛋白的抗體。6

2 皮膚屏障功能的調(diào)節(jié)

2.1 角質(zhì)層的水合作用 皮膚主要靠角質(zhì)層保持水分、彈性和活力。表皮不同部位的水分分布有所不同。體內(nèi)試驗(yàn)表明表皮的含水量呈梯度分布,角質(zhì)層中大約為15%～20%,顆粒層達(dá)40%,基底層高達(dá)70%。1角質(zhì)層水合作用對皮膚屏障的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在以下方面:①皮膚中水分是角質(zhì)細(xì)胞蛋白和細(xì)胞間基質(zhì)的塑形劑。角質(zhì)層含水量影響皮膚對機(jī)械壓力的抵抗力及彈性。干燥的皮膚TG(CE蛋白交聯(lián)的關(guān)鍵酶)活性改變,使CE形成受損。②角質(zhì)形成細(xì)胞周期性脫落過程與角質(zhì)層的水合作用有關(guān)。角質(zhì)層水合作用降低時(shí)會出現(xiàn)表皮脫屑,如尋常型魚鱗病、冬季干燥癥等。③角質(zhì)層含水量同時(shí)也影響受損屏障功能的修復(fù)。在濕度較高的環(huán)境中,屏障功能受損后誘導(dǎo)脂質(zhì)合成能力下降。因此,皮膚屏障修復(fù)能力在濕度較低的環(huán)境中比在濕度較高的環(huán)境中強(qiáng)。④皮膚含水量參與皮膚炎癥反應(yīng),皮膚濕度低使IL－1的表達(dá)增高。1⑤角質(zhì)層的水合作用影響細(xì)胞間脂質(zhì)膜的功能。并且,皮膚含水量減少時(shí)會引起絲聚合蛋白水解,隨之影響NMF的產(chǎn)生。

2.2 鈣的調(diào)節(jié)作用 鈣在皮膚屏障功能的形成及修復(fù)中起調(diào)控作用。在正常皮膚中,鈣呈梯度分布,基底層和棘層少量分布,而顆粒層含量較高。5鈣的這種梯度分布影響角質(zhì)形成細(xì)胞分化、橋粒及細(xì)胞間緊密連接的形成,從而調(diào)節(jié)皮膚屏障功能的形成。8研究表明將屏障受損的皮膚浸沒在含鈣的溶液中,皮膚屏障的修復(fù)功能就會受阻,同時(shí),皮膚滲透屏障功能受損又可導(dǎo)致正常鈣梯度的改變,使表皮外層鈣濃度降低,低濃度鈣可以直接調(diào)控板層小體的分泌。5在培養(yǎng)基中鈣濃度升高會導(dǎo)致細(xì)胞分化和分層。同時(shí),鈣在細(xì)胞間信號傳遞中也起重要作用。8

2.3 皮膚PH值的調(diào)節(jié) 皮膚PH值對皮膚屏障功能有重要的調(diào)節(jié)作用。健康皮膚PH值是4.0～6.0。9人皮膚表面PH值在生后1周左右形成,出生時(shí)皮膚PH值呈中性對細(xì)菌、酵母菌易感,易發(fā)生尿布皮炎。10皮膚PH值對屏障功能的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①皮膚PH值影響脂質(zhì)形成,主要是通過影響脂質(zhì)形成中關(guān)鍵酶的活性,如β葡萄糖苷酯酶(β－Gluc－Cer’ase)和酸性神經(jīng)鞘磷脂酶(aSMase)。②皮膚酸堿度對角質(zhì)層細(xì)胞的脫落、角質(zhì)層的完整性和內(nèi)聚力有重要影響。調(diào)控皮膚完整性和內(nèi)聚力的主要絲氨酸蛋白酶有激肽釋放酶5和激肽釋放酶7。11角質(zhì)層中PH值異常增高使這些酶的活性增強(qiáng),導(dǎo)致角化橋粒和它們的組成蛋白橋粒核心糖蛋白1降解,從而促進(jìn)了脫屑過程。③PH值增高還使經(jīng)皮水分丟失(transepidermal water loss,TEWL)升高。④皮膚酸堿度在皮膚抗菌保護(hù)的形成中起重要作用。1正常偏酸性的皮膚有益于正常菌群生長,然而PH值增高有利于皮膚表面病原體如金黃色葡萄球菌、白念珠菌生長。

2.4 心理因素的調(diào)節(jié)作用 心理應(yīng)激對皮膚屏障功能也有影響。11實(shí)驗(yàn)中處于心理應(yīng)激狀態(tài)的小鼠皮膚屏障修復(fù)能力受損及屏障完整性下降。心理應(yīng)激可以促使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的生成,從而影響皮膚滲透屏障功能。11心理應(yīng)激引起皮膚屏障功能的破壞可能有以下五方面原因:①顆粒層中板層小體減少；②表皮脂質(zhì)合成受到抑制；③橋粒芯糖蛋白1的減少、角質(zhì)層橋粒減少；④表皮分化相關(guān)蛋白表達(dá)減少(兜甲蛋白、內(nèi)披蛋白、絲聚合蛋白；⑤抗菌肽的生成減少。1

3 皮膚屏障功能的檢測方法

3.1 TEWL測量法 TEWL測量法可以測量表皮水分丟失的情況,是評估皮膚屏障滲透功能最好的參數(shù)。1TEWL測量法可測定除出汗丟失的水分外其他途徑丟失的水分。某些皮膚屏障功能受損的皮膚病如特應(yīng)性皮炎、魚鱗病、銀屑病、接觸性皮炎等TEWL值增高。TEWL測量方法至少有4種:簡易封閉室、封閉式通風(fēng)室、閉式冷凝器室、開放室。TEWL的測量值除了受一些主觀因素比如應(yīng)激、汗水等的影響外,還會受到環(huán)境因素的影響,比如小室的溫度、濕度、通風(fēng)性、光照等。

3.2 水合作用的測量 健康的皮膚TEWL和皮膚水合作用之間保持平衡。角質(zhì)層水合作用下降使皮膚干燥,導(dǎo)致皮膚屏障功能的破壞。測量皮膚水合作用的方法有電導(dǎo)、電容或電阻抗。5經(jīng)過皮膚的電流大小取決于角質(zhì)層的含水量,含水量增加時(shí)電流也會增強(qiáng)。然而,傳統(tǒng)的電測量方法不能明確測量出表皮角質(zhì)層中水分分布梯度。新的測量方法如共聚焦Raman顯微分光鏡能測量表皮角質(zhì)層中水分的分布梯度。該技術(shù)可以到達(dá)皮膚的深度大約為120 μm,從角質(zhì)層到達(dá)真皮乳頭層。同時(shí)這種方法能測得天然保濕因子的濃度以及根據(jù)Raman的特征性信號測得皮膚的其它成分。

4 皮膚病與皮膚屏障功能破壞

角質(zhì)層與表皮其他各層之間相互作用,形成動態(tài)的屏障功能系統(tǒng)。12表皮分化異常如魚鱗病、表皮炎癥反應(yīng)引起表皮增生導(dǎo)致角化不全(如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎或銀屑病)。表皮中脂質(zhì)構(gòu)成及角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常,促使環(huán)境中的病原體侵入皮膚,引發(fā)炎癥性免疫反應(yīng)。受損的皮膚屏障功能在接觸性皮炎、魚鱗病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。12

4.1 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎患者的角質(zhì)層水合作用降低,PH值增高,皮損處和非皮損處經(jīng)皮水分丟失都增加。屏障功能受損與神經(jīng)酰胺1和3的片段以及相關(guān)蛋白水平降低有關(guān)。特應(yīng)性皮炎患者皮膚容易感染金黃色葡糖球菌可能與天然抗菌成分鞘磷脂減少有關(guān),這與神經(jīng)酰胺水平下降及神經(jīng)酰胺酶活性的下降有關(guān)。1研究發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎屏障功能異常相關(guān)的基因如編碼絲聚合蛋白R510X,2282del4等發(fā)生突變。9絲聚合蛋白的水解產(chǎn)物NMF是角質(zhì)層中重要的保濕成分,也參與皮膚PH的調(diào)節(jié)。9而特應(yīng)性皮炎患者絲聚合蛋白的變異影響角質(zhì)層水合作用,使TEWL增高,同時(shí)皮膚PH發(fā)生改變。其他與特應(yīng)性皮炎屏障功能受損相關(guān)的有兜甲蛋白、內(nèi)披蛋白、皮膚脂質(zhì)、抗菌肽等。13因此,修復(fù)皮膚屏障功能成為治療特應(yīng)性皮炎的新途徑,如潤膚劑的應(yīng)用已取得了很好的療效。9

4.2 銀屑病 銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、分化導(dǎo)致表皮屏障結(jié)構(gòu)異常。銀屑病不正常角化表現(xiàn)為早期分化標(biāo)記物如CDSN(corneodesmosin相關(guān)的編碼基因)、富含脯氨酸的小蛋白、半胱氨酸酶抑制劑A、TG1表達(dá)增加,晚期分化標(biāo)記物如兜甲蛋白和絲聚合蛋白表達(dá)減少。13因此角化包膜形成異常,影響正常皮膚屏障結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí),角質(zhì)形成細(xì)胞分泌各種促炎因子如IL－1、IL－6,生長因子如VEGF等參與炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚TEWL量增多,并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),皮損及皮損周圍的角質(zhì)層和棘層中水通道蛋白表達(dá)減少,顆粒層中板層小體數(shù)量減少,神經(jīng)酰胺減少。皮膚不僅具有物理性防御作用,還參與固有及適應(yīng)性免疫應(yīng)答。銀屑病研究中發(fā)現(xiàn)一系列與皮膚屏障功能相關(guān)的基因如LCE3,DEFB4,GJB2。14皮膚中參與固有免疫應(yīng)答的主要物質(zhì)是抗菌肽。銀屑病患者斑塊中β－防御素2水平升高,使斑塊感染的機(jī)會較少,但也是潛在的促進(jìn)炎癥的因素。銀屑病患者出現(xiàn)同形反應(yīng)可能與表皮分化相關(guān)的基因群LCE有關(guān)。銀屑病患者LCE3B和LCE3C基因的缺失導(dǎo)致在劃傷后皮膚屏障功能的破壞,造成大量抗原物質(zhì)的進(jìn)入引起炎癥反應(yīng)。13

正常的皮膚屏障對維持生物體生命活動有重要意義。皮膚屏障功能的破壞在很多疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。了解皮膚屏障的結(jié)構(gòu)及功能不僅對皮膚病發(fā)病機(jī)制的理解有重要作用,而且對治療有很大幫助。

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(收稿:2013－11－22 修回:2014－01－04)

Skin barrier and diseases

LI Xiao-qiong,WEI Zhi-ping,LIU Yan-qun.Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou,221002

Skin plays an important role in the defense of harmful factors and injuries,and the maintenance of internal environment.In this paper the skin barrier structure and function are reviewed.

skin barrier；stratum corneum barrier；atopic dermatitis；psoriasis

1徐州醫(yī)學(xué)院,221000

2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,221002

?通信作者