慢性HBV攜帶研究進展

曹天高 盛吉芳

●綜 述

慢性HBV攜帶研究進展

曹天高 盛吉芳

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染后最多的是HBV攜帶者。HBV攜帶者命名并不統(tǒng)一，但意義相同，分別有：慢性無癥狀HBV攜帶者（AsC）、慢性HBsAg攜帶者、無癥狀HBsAg攜帶者、HBV攜帶者等。2010年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》中，將HBV攜帶者分為慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者[1]。慢性HBV攜帶者是指血清HBsAg陽性，1年連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT均在正常范圍，HBeAg陽性或陰性，HBV DNA陽性者。其中一部分人可能發(fā)展為肝硬化。因此，對于這部分HBV攜帶者，應(yīng)積極動員其行肝組織學檢查。如肝組織學檢查顯示，Knodell肝炎活動指數(shù)≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，則需要進行抗HBV治療。非活動性HBsAg攜帶者是指血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA陰性或低于檢測低限，1年連續(xù)隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍者，肝組織學檢查顯示，Knodell肝炎活動指數(shù)＜4，這部分HBV攜帶者一般不需要進行特別治療。全世界有超過3億的慢性HBV攜帶者，主要分布在亞洲和西太平洋地區(qū)，其中1/3～1/4將發(fā)展致肝硬化和肝細胞癌（HCC），而HBV變異株感染者上述比例更高[2-3]，全世界53%的肝癌與HBV感染相關(guān)[4-5]。HBV引起的慢性肝病大多數(shù)無癥狀，只是在其漫長的感染過程中，間歇出現(xiàn)疲乏感或其它非肝病特定的癥狀。HBV感染時肝損害的發(fā)生及其嚴重程度受許多因素影響，HBV基因組特殊區(qū)域（前核心終止密碼子，前S2啟動密碼子）和細胞毒性T淋巴細胞主要免疫表位的突變，均可影響肝損害的臨床經(jīng)過和病情嚴重程度[6]。慢性HBV攜帶者是一個相當復雜的群體，其病變譜包括從肝組織正常至肝硬化的不同表現(xiàn)，其感染狀態(tài)包括免疫耐受的高感染狀態(tài)至免疫清除的低感染狀態(tài)。在我國，絕大多數(shù)慢性乙型肝炎是由慢性HBV攜帶者病情活動而發(fā)病的。

1 慢性HBV攜帶者的形成機制

1.1 易感因素

1.1.1 母嬰垂直傳播 HBsAg和HBeAg雙陽性的母親的新生兒，如不采取預防措施，約有85%成為慢性HBV攜帶者。垂直傳播包括所有圍生期的傳播：（1）經(jīng)胎盤途徑進行的宮內(nèi)傳播；（2）分娩時由產(chǎn)道污染而傳播；（3）哺乳期的傳播。

1.1.2 生活密切接觸傳播 HBV可存在于乙型肝炎患者和慢性HBV攜帶者的血液、唾液、尿液、乳汁、羊水和陰道分泌物中，除通過圍生期傳播外，也可通過如母親-兒童、父親-兒童、兒童-兒童以及配偶間的密切接觸傳播。其他如修面、修腳、洗漱用具等也可以引起傳播。

1.1.3 血液注射傳播 在預防接種、末梢血化驗、施行牙科操作或針灸時，沒有作到一人一針一管及醫(yī)療用品嚴格消毒，因而造成醫(yī)院水平傳播也屢見不鮮。

1.1.4 機體免疫能力低下 如營養(yǎng)不良者、接受免疫抑制治療者、艾滋病患者，感染HBV后雖無乙肝的臨床癥狀，但也不能有效地消除病毒，造成HBV長期攜帶。

1.2 病毒因素

1.2.1 病毒變異 HBV復制存在著逆轉(zhuǎn)錄過程，而逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校讀功能，故HBV基因較易發(fā)生變異。病毒通過基因變異來改變其抗原結(jié)構(gòu)，使宿主的體液或細胞免疫應(yīng)答不能有效地作用于變異的病毒株。病毒變異的種類有：（1）基本核心啟動子（Bcp）/前C/C基因點突變：抗HBe陽性的慢性HBV攜帶者僅殘存少量整合病毒，很少能在血清中檢出HBV DNA，是攜帶狀態(tài)的恢復階段；但有些抗HBe陽性的慢性HBV攜帶者仍存在較低水平但相當穩(wěn)定的病毒血癥，血清轉(zhuǎn)換是由于病毒前C區(qū)/A83或C區(qū)啟動子變異所致。前C/C基因變異在HBeAg陽性慢性HBV攜帶者中罕見，而在抗HBe陽性慢性HBV攜帶者中卻不少見，可能是在長期感染中自然發(fā)生的。慢性HBV攜帶者中HBV前C區(qū)變異與肝損害的嚴重程度無關(guān)，引起慢性HBV攜帶者肝組織炎癥活動度和纖維化加重的原因可能是多因素的[7]。（2）S基因突變：S基因突變表現(xiàn)為“a”決定簇AA124～147中某位點氨基酸殘基被替換，從而造成其空間結(jié)構(gòu)和免疫原性的改變，G145R被認為是最典型的免疫逃避株。（3）X基因突變：X基因編碼的X蛋白具有反式激活轉(zhuǎn)錄作用，因此其變異也可能與病毒基因復制表達有關(guān)。

1.2.2 準種現(xiàn)象 對于感染的單一病毒來說，在相對較短的時間內(nèi)，其核酸的突變可造成體內(nèi)同時存在基因序列有微小差別的種群，這種現(xiàn)象稱為準種。一般認為，準種現(xiàn)象是病毒基因復制過程中突變和宿主免疫力交互作用的結(jié)果，機體清除單一基因型的病毒比準種病毒容易。

1.2.3 基因整合 嗜肝DNA病毒都可與cDNA整合，造成病毒持續(xù)感染?；蛘弦环矫娲騺y了病毒編碼區(qū)，從而使感染細胞借以逃避免疫監(jiān)視，另一方面必將影響肝細胞DNA結(jié)構(gòu)，從而干擾機體的抗病毒作用。有少數(shù)HBV攜帶者因HBV DNA整合而無法清除。

1.3 宿主因素

1.3.1 免疫耐受 嬰幼兒HBV感染后易成為慢性HBV攜帶者是由于產(chǎn)生了免疫耐受。嬰幼兒HBV感染后并非全無免疫應(yīng)答，血清ALT升高2倍以上者44%，輕度波動者43%，始終正常者僅限13%。只是嬰幼兒感染后的免疫應(yīng)答水平很低，僅少數(shù)可清除病毒，80%以上感染持續(xù)而成為慢性HBV攜帶者。

1.3.2 免疫抑制 成年期感染HBV，幾乎都是亞臨床感染或急性肝炎。只是在AIDS、惡性腫瘤、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤藥物等免疫抑制的患者中，由于細胞免疫功能降低，易成為慢性HBV攜帶者。由于攜帶者細胞免疫和體液免疫功能紊亂，不能有效清除HBV，但也不會導致強烈的免疫損傷。近年來研究表明，慢性乙肝患者的Ⅰ型樹突狀細胞（DC1）和Ⅱ型樹突狀細胞（DC2）的功能均存在缺陷，如Wang等[8]發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者的外周血DC1不僅數(shù)量少，而且表達的共刺激分子低于正常人，可能是導致乙肝慢性化的重要原因之一。推測無癥狀攜帶者外周血DC功能亦存在缺陷，從而導致持續(xù)攜帶狀態(tài)。

1.3.3 遺傳背景 即使相同的病毒分離株在感染不同宿主時，其臨床表現(xiàn)也有很大差異。因HBV感染機體后并不是直接通過細胞毒性作用造成肝組織損傷，而是在T細胞介導的細胞或免疫復合物作用下，致肝細胞損害，提示與遺傳相關(guān)的免疫因素的重要地位。HBV基因型可分為A～H 8種，Kao等[9]報道B、C型為臺灣主要流行株，慢性HBV攜帶者中B型占主導地位。北美、西歐、澳大利亞等地HBsAg陽性檢出率＜0.5%，非洲、中東、東南亞等地HBsAg檢出率＞2%，我國檢出率為5%～20%，這種地區(qū)差異也反映了種族遺傳的差異。

2 慢性HBV攜帶者的肝組織病變譜

HBV利用寄居的肝細胞進行復制，但不妨礙細胞代謝，無直接致細胞病變效應(yīng)，因而不出現(xiàn)明顯病變。慢性HBV攜帶者肝組織可無改變，亦可出現(xiàn)由輕微病變至肝硬化的系列肝組織病變譜。筆者既往研究的一組132例慢性HBV攜帶者中肝組織有明顯病理改變者占90.2%（119/132），其中G148.5%（64/132），G234.8%（46/132），G36.1%（8/132），G40.8%(1/ 132），S015.2%（20/132），S156.1%（74/132），S219.7%（26/132），S39.1%（12/132）[10]。朱隴東等[11]報道的51例慢性HBV攜帶者的肝組織病理，71.4%（40/56）發(fā)生程度不等的炎癥病理改變。

早期發(fā)現(xiàn)慢性HBV攜帶者的病理改變確有困難，肝穿刺活檢雖可明確病變程度，但對所有HBV攜帶者均開展肝穿刺活檢并不現(xiàn)實，而且無法動態(tài)了解病情進展，馬洪波等[12]報道比較不同纖維化分級（S0～1組與S2～3組）者臨床生化、血凝和肝纖維化指標，發(fā)現(xiàn)S2～3組血清球蛋白和層黏蛋白與肝組織纖維化密切相關(guān)，而且較其他指標更敏感，但其具體意義有待進一步闡明。由于血清球蛋白和層黏蛋白能較敏感地反映肝組織纖維化情況，可以定期復查這些指標，若出現(xiàn)異常，及時行肝穿刺活檢，可以達到早期發(fā)現(xiàn)及早期治療的目的。

3 慢性HBV攜帶者的感染-免疫狀態(tài)

3.1 血清感染狀態(tài) HBV感染的自然過程，都經(jīng)歷HBeAg陽性和抗HBe陽性2個時期。急性乙型肝炎的HBeAg血癥很短暫；而慢性HBV攜帶者的則可能漫長。免疫耐受期繼以免疫反應(yīng)期，發(fā)生血清抗HBe轉(zhuǎn)換。慢性HBV感染血清抗HBe轉(zhuǎn)換后進入又一個漫長的非活動性病毒攜帶期。包括：（1）HBeAg期：感染前期持續(xù)HBeAg抗原血癥，嬰幼兒期慢性HBV攜帶者的HBeAg檢出率近年為90%，隨著年齡增長而逐漸低落。（2）血清HBe轉(zhuǎn)換期：隨著年齡增長，免疫耐受性減弱，病毒清除漸多，血清HBV DNA水平逐年降低。HBV DNA降低到一定水平，HBeAg轉(zhuǎn)為陰性。慢性HBV攜帶者的血清HBe轉(zhuǎn)換都在亞臨床進行，可能有低幅度的血清轉(zhuǎn)氨酶波動，但常被漏檢。（3）抗HBe期：大多數(shù)抗HBe陽性的慢性HBV攜帶者已是感染的恢復期，病毒復制和炎癥活動趨于靜息，只是非活動的病毒攜帶，血清HBV DNA水平很低或不能檢出?？笻Be的檢出率隨年齡增長而增高，在慢性HBV攜帶者中，抗HBe陽性例數(shù)超過HBeAg陽性例數(shù)。

3.2 肝內(nèi)感染狀態(tài)

3.2.1 肝內(nèi)病毒 慢性HBV攜帶者的血清和肝組織的臨床病毒學研究發(fā)現(xiàn)血清標志物并不能充分反映肝內(nèi)病毒狀態(tài)。肝內(nèi)存在復制型病毒的個例中能檢出HBeAg的不足2/3；另一方面，抗HBe陽性的個例中肝內(nèi)復制型病毒的檢出率卻可超過1/3。抗HBe血清轉(zhuǎn)換后，肝內(nèi)病毒復制仍持續(xù)進行。

3.2.2 肝內(nèi)病毒抗原 不同攜帶時期肝內(nèi)抗原表達狀態(tài)不同。免疫耐受的病毒高復制期存在大量HBsAg陽性肝細胞，可占肝細胞的半數(shù)以上，且多呈集落性分布。復制靜息期肝內(nèi)仍存在HBsAg陽性肝細胞，但數(shù)量較少且呈散在分布，同時HbcAg陰性，這是非活動性攜帶狀態(tài)，是慢性HBV感染的恢復期。

3.2.3 病毒整合 不論病毒的復制水平和病變的活動程度，慢性HBV感染都有病毒整合。在HBV感染過程中病毒可與宿主染色體整合。整合中核心和聚合酶的基因可被破壞，整合的病毒DNA也被高度重排。

3.3 免疫狀態(tài)

慢性HBV攜帶者始于嬰幼兒期，對HBV感染產(chǎn)生出免疫耐受性。慢性HBV攜帶者的Th細胞亞型以Th2占優(yōu)勢，促使B細胞發(fā)育，輔助B細胞產(chǎn)生抗體，擴大體液免疫應(yīng)答，常有很高滴度的抗HBc。然而對于HBsAg，Th細胞卻缺乏抗HBs應(yīng)答。盡管慢性HBV攜帶者肝功能在正常范圍，HBeAg陽性與HBeAg陰性HBV攜帶者外周血CD4+CD25+Treg細胞比例不同，提示HBeAg陽性與HBeAg陰性HBV攜帶者處于不同的免疫狀態(tài)[13]。

4 慢性HBV攜帶者的病變進展和轉(zhuǎn)歸

4.1 病變活動 慢性HBV攜帶者系在免疫耐受期，在漫長的感染期中經(jīng)亞臨床活動（慢性、無癥狀）后，多數(shù)逐漸清除病毒而緩慢恢復；少數(shù)攜帶者肝炎活動，病變持續(xù)發(fā)展。

4.1.1 慢性肝炎 2008年流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，我國HBV攜帶率為7.18%，目前約有慢性HBV攜帶者9 300萬人，慢性乙型肝炎患者1 900萬人，據(jù)此推算慢性HBV攜帶者中可能約有20%在病毒攜帶的不同時期發(fā)生肝炎，而亞臨床肝炎遠比臨床慢性肝炎要多。

4.1.2 肝硬化和HCC 肝硬化和HCC大多是在炎癥壞死的基礎(chǔ)上肝細胞過度再生而導致的，炎癥壞死是其發(fā)生的必要條件。但不少慢性HBV攜帶者存在亞臨床肝炎，輕度炎癥壞死持續(xù)多年后也能發(fā)生肝硬化和HCC，其病理變化在慢性HBV攜帶者的基礎(chǔ)上隱匿發(fā)生。我國的慢性HBV攜帶者絕大多數(shù)來自嬰幼兒期的HBV感染，經(jīng)過慢性肝炎病程，其中約1/4最終將發(fā)展為肝硬化和HCC；很少數(shù)不經(jīng)過慢性肝炎病程，也發(fā)生了肝硬化和HCC，這是罕見的遠期結(jié)果。我國慢性HBV攜帶者約占世界的一半，為HCC的高發(fā)地區(qū)。對HBsAg陽性慢性HBV攜帶者長期的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病毒水平的高低與疾病的最終轉(zhuǎn)歸相關(guān)，血清病毒載量高者肝硬化和HCC累計發(fā)病率高于病毒載量低者[14-15]。小兒中普遍開展乙肝疫苗免疫可望極大減少慢性HBV攜帶者，也極大降低HCC的發(fā)病率。

4.2 慢性攜帶狀態(tài)的轉(zhuǎn)歸

4.2.1 復制病毒的清除 （1）無炎癥清除：肝內(nèi)HBV特異的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）數(shù)量雖少但比例高，在無肝炎活動的情況下也能抑制病毒復制。這可能是絕大多數(shù)慢性HBV攜帶者清除復制病毒的主要機制。（2）亞臨床活動：肝內(nèi)HBV特異的CTL識別感染肝細胞后，吸引循環(huán)中的非特異T細胞擴增，并進入肝內(nèi)誘導炎癥。亞臨床炎癥活動大多較隱蔽，抗HBe血清轉(zhuǎn)換可經(jīng)過1～2年的過程，肝內(nèi)輕微的炎癥壞死可以不引起血清轉(zhuǎn)氨酶增高，潛在的炎癥活動逐漸清除了病毒。（3）清除過程：慢性HBV攜帶者均有整合型病毒，不受宿主免疫干預，隨感染肝細胞的衰亡才能消失。相當數(shù)量的抗HBe陽性慢性HBV攜帶者仍有低水平的病毒復制，更新的肝細胞中仍有整合的HBV。

4.2.2 靜息期攜帶 慢性HBV攜帶者恢復是指血清HBe轉(zhuǎn)換后逐漸進入穩(wěn)定的病毒靜止期，在慢性HBV攜帶者群體中占很大的比率，但至攜帶狀態(tài)結(jié)束尚需多年的過程。

4.2.3 病毒基因攜帶 慢性HBV攜帶者最終HBsAg消失，血清HBV DNA一般也不能檢出，但1/3的個例在相當長的時期內(nèi)肝內(nèi)仍可檢出很低水平的HBV DNA。肝內(nèi)攜帶的病毒為整合病毒，可能只表達很少量的HBsAg而不能檢出。游離病毒主要是共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA），只能極微量復制，其血清水平在檢測限以下。

5 慢性HBV攜帶者甲胎蛋白、HBV DNA間的關(guān)系

甲胎蛋白（AFP）是胚胎血漿中的一種主要蛋白，分子量為68kDa，是一條含有591個氨基酸殘基的單肽鏈，基因位于第4對染色體q臂11～22區(qū)，由15個外顯子和14個內(nèi)含子組成。AFP屬于白蛋白樣蛋白家族，這個家族還包括維生素D結(jié)合性蛋白（DBP）、α-白蛋白和血漿白蛋白，其中AFP和DBP為糖蛋白。這些蛋白高度同源，具有相似的分子量（65～70kDa）。這些蛋白的編碼基因都已在基因組上定位，具有很復雜的交互調(diào)節(jié)機制。AFP在胚胎期由卵黃囊和肝臟實質(zhì)細胞產(chǎn)生。妊娠12周左右卵黃囊退化，胎肝則成為合成AFP的主要場所。胎兒循環(huán)中AFP濃度很高，但在出生后不久就急劇下降，到產(chǎn)后第2個月末僅能測出極微量AFP，幾乎完全被血清白蛋白取代。在個體發(fā)育時AFP是介于干細胞和成熟肝細胞之間的中間細胞產(chǎn)生的，主要在肝細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核糖顆粒合成，其生成量與肝臟再生時分裂細胞數(shù)有關(guān)。病毒性肝炎、肝硬化患者AFP常有不同程度的升高，但其水平常＜300μg/L，大部分患者＜100μg/L。AFP升高的原因，主要是由于受損傷的肝細胞再生時重新具有產(chǎn)生AFP的能力，隨著受損傷肝細胞的修復，AFP逐漸恢復正常。

HBV DNA拷貝數(shù)與AFP含量相關(guān)性較弱[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝組織病變程度加重時，血清AFP呈逐漸升高，中度肝組織病變者的AFP水平均較正常者和輕度病變者增高，均有統(tǒng)計學差異，然而血清AFP高于正常者僅占14.4%，因此提示血清AFP僅可作為評價慢性HBV攜帶者肝組織病變程度的參考指標[17]。

6 慢性HBV攜帶者的治療

慢性HBV攜帶者是群體中的重要傳染源，應(yīng)該建立保健檔案，定期進行隨訪觀察。保健檔案的內(nèi)容包括主要癥狀、肝脾大小、蜘蛛痣、血清乙肝三系、ALT及白/球蛋白比例等，一般可3個月采血復查一次，30歲以上者應(yīng)檢查AFP。隨著對HBV感染史認識的深化，抗病毒治療在慢性乙型肝炎中的治療地位已得到確立，但無論是干擾素，或核苷（酸）類似物，其適應(yīng)證均為伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性乙型肝炎，對轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常的HBV感染病例的處理，目前尚無一致看法[18]。對于血清轉(zhuǎn)氨酶正常、病毒復制不活躍及纖維化指標正常的慢性HBV攜帶者，應(yīng)將肝穿刺活檢作為判斷肝炎活動性和是否抗病毒治療的主要依據(jù)[19]。

7 問題和展望

綜合目前慢性HBV攜帶者的研究狀況，存在如下一些問題：（1）慢性HBV攜帶者的治療缺乏統(tǒng)一規(guī)范，大部分療法缺乏循證醫(yī)學研究證據(jù)，且對療效的評價缺少科學性，對慢性HBV攜帶者的治療應(yīng)開展大樣本多中心的隨機對照研究，以探索可靠的治療藥物。（2）慢性HBV攜帶者的心理問題應(yīng)該受到普遍重視，應(yīng)注意改善患者焦慮、不適等心理狀態(tài)。（3）如何合理而適當管理慢性HBV攜帶者已不僅是醫(yī)學問題，而且是重要的社會問題，應(yīng)該更加關(guān)注慢性HBV攜帶者的生活質(zhì)量。

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2013-11-29）

（本文編輯：胥昀）

322100 東陽市人民醫(yī)院感染科（曹天高）；浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院感染科（盛吉芳）