阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并糖尿病的綜合治療

盧 文 胡 克

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAHS)是一種與睡眠相關(guān)的呼吸紊亂性疾病，其特征是上氣道塌陷導致繼發(fā)性氣流停止[1]。OSAHS的發(fā)病率在不斷增加，這可能與肥胖發(fā)生率增加有關(guān)。OSAHS與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)有許多相同的臨床表現(xiàn)和流行病學，都是常見且重要的內(nèi)科疾病。越來越多的證據(jù)表明，OSAHS和胰島素抵抗以及2型糖尿病的后續(xù)發(fā)展之間存在相關(guān)性[2]。美國醫(yī)師學院(American College of Physicians, ACP)建議超重和肥胖的OSAHS患者必須控制體重，有效的減肥干預措施可以降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)，緩解OSAHS患者的癥狀。

以往的研究表明，通過間歇性缺氧和睡眠片段化的影響，OSAHS已經(jīng)成為胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低和T2DM的獨立危險因素。盡管需要更多的研究來闡釋這兩種疾病之間的相互關(guān)聯(lián)和潛在機制，但是它們的共存需要引起臨床的足夠重視。較早識別合并有代謝功能障礙(如T2DM)的OSAHS患者，并評估其異常代謝狀況，可以降低心血管疾病的風險，改善患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)就睡眠呼吸暫停合并糖尿病的治療問題作一綜述。

一、OSAHS可導致糖代謝異常

OSAHS可誘導嚴重的胰島素抵抗狀態(tài)(即使不伴隨T2DM，也同樣是心血管疾病的危險因素)，產(chǎn)生代償性高胰島素血癥，進而導致失代償，最終使機體對外源性胰島素的需求增加。最近有研究表明，睡眠呼吸障礙與糖耐量減低和胰島素抵抗獨立相關(guān)[3]。與無睡眠呼吸暫停的個體相比，患有睡眠呼吸暫停個體的胰島素敏感性處于較低水平(34%vs. 54%,P<0.0001)，且空腹時胰島素分泌量增多。

間歇性缺氧和睡眠片段化是OSAHS患者引起血糖升高的主要病理生理基礎(chǔ)。其中，缺氧可誘導發(fā)生高血糖和胰島素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)，讓志愿者處于短暫缺氧狀態(tài)，血循環(huán)中各種交感神經(jīng)激素(腎上腺素，去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇)的水平升高[4]。缺氧不僅可導致腎上腺素水平顯著升高，而且使肝臟糖異生增加和骨骼肌對葡萄糖的攝取減少，最終導致高血糖。此外，睡眠呼吸暫停過程中發(fā)生的其他病理生理改變也對機體代謝功能障礙產(chǎn)生影響，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、氧化應激水平的增加、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal, HPA)軸功能失調(diào)和系統(tǒng)性炎癥。全身性炎癥標志物如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、高敏C-反應蛋白(high sensitivity C reactive protein, hsCRP )、纖維蛋白原和尿酸等的升高都與肥胖、高血糖以及夜間缺氧產(chǎn)生相互作用，或為繼發(fā)性促進因素。炎性標志物升高可導致胰島素抵抗和葡萄糖利用受損。

有研究表明，二晚以上的片段性睡眠狀態(tài)就可以降低胰島素的敏感性，并影響葡萄糖代謝[5]。睡眠片段化誘導的高血糖癥和胰島素敏感性降低的機制可能是由交感神經(jīng)系統(tǒng)失平衡所介導，患者在睡眠和清醒時均常伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的增加。有研究發(fā)現(xiàn)，女性OSAHS患者的胰島素敏感性和β-細胞的功能更為低下，增加了患者控制血糖的難度，與不伴有OSAHS的患者相比，伴有OSAHS的女性患者需要更高劑量的胰島素進行治療[6]。對門診就診人群進行的橫斷面研究表明，超過40%的OSAHS患者有著糖尿?。欢悄虿』颊叩?OSAHS患病率為23%，其他類型的睡眠呼吸障礙(sleep disordered breathing, SDB)的患病率高達58%。不過，對于新發(fā)糖尿病患者OSAHS的發(fā)病率尚不清楚。在T2DM患者中，SDB和空腹胰島素、血糖、以及HbA1c的水平存在顯著的相關(guān)性[7]。雖然諸多有說服力的證據(jù)表明OSAHS與胰島素敏感性下降之間存在關(guān)聯(lián)，但對這種關(guān)聯(lián)的確切病理生理機制尚未得到闡明，而T2DM導致OSAHS的機制可能涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)。

二、OSAHS合并糖尿病的治療

1. 持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP) : CPAP 是OSAHS合并糖尿病患者最可靠和最主要的治療手段，有著多方面的治療優(yōu)勢。

(1)CAPA治療有利于血糖控制和改善胰島素抵抗: 胰島素抵抗和OSAHS之間的強烈關(guān)聯(lián)提示通過CPAP治療可能改善2型糖尿病患者的血糖控制。不少研究表明，CPAP治療可以有效控制血糖水平和改善胰島素抵抗，積極使用CPAP可顯著改善胰島素敏感性[8]。雖然少部分研究并未顯示CPAP治療改善高血糖和胰島素抵抗的結(jié)果，但分析其原因可能與樣本量小、未控制混雜因素、或缺乏多導睡眠圖監(jiān)測等有關(guān)。尚有研究發(fā)現(xiàn)，盡管患者的空腹血糖和胰島素抵抗的改變并不明顯，但CPAP治療可顯著降低患者的糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)水平[9]。研究結(jié)果提示在評估CPAP治療療效方面，糖化血紅蛋白水平的變化可能比胰島素抵抗和葡萄糖利用率更具優(yōu)勢。有研究發(fā)現(xiàn)，患者疾病的嚴重程度及持續(xù)時間與CAPA治療存在量效關(guān)系[10]。與輕中度OSAHS患者相比，重度患者OSAHS(AHI≥30)在接受CPAP治療后，可顯著增加胰島素的敏感性。

雖然不同的研究結(jié)果之間存在一定的差異，但無疑CPAP是治療OSAHS合并糖尿病患者糖代謝障礙的一種重要方法，尤其是對于重度OSAHS患者和日間明顯嗜睡的患者。近期的一項研究顯示，與未接受CPAP治療的患者相比，CAPA治療后可以顯著降低OSAHS合并糖尿病患者的血壓，并改善HbA1c的水平(治療組5年后HbA1c水平為66.0 mmol/L，而非CPAP組的HbA1c水平為108.4 mmol/L，P<0.03)，表明CAPA治療可以顯著控制血糖[11]。研究發(fā)現(xiàn)代謝水平的控制不一定能顯著改善糖尿病患者的血糖水平，但CAPA治療對于血糖控制不佳的患者有著更大的益處[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在匹配了年齡，體重指數(shù)和AHI之后，與不存在白天嗜睡的OSAHS患者相比較，存在白天過度嗜睡癥狀的OSAHS患者的HOMA-IR(以穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù))顯著升高，而DI(葡萄糖處置指數(shù))顯著降低[13]。

(2)CAPA治療能更好地控制夜間血糖水平： CAPA治療不僅可以改善上氣道呼吸阻塞，提高血氧飽和度，減少睡眠中的覺醒，還可以改善夜間血糖。有研究對20例新診斷OSAHS(AHI>15次/h)的糖尿病患者通過血糖監(jiān)測系統(tǒng)每5 min監(jiān)測一次睡眠期間的血糖水平，結(jié)果顯示經(jīng)CAPA治療后，睡眠期間平均血糖水平顯著下降(122±61.7 mg/dlvs. 102.9±39.4 mg/dl)，且睡眠期間的血糖水平更為穩(wěn)定，血糖最大值與最小值的差值縮小[14]。因此，臨床醫(yī)生應該使用 CPAP 對OSAHS患者進行積極有效的治療，尤其是對合并有糖尿病或糖代謝異常的患者。

(3)CAPA治療可減少糖尿病的發(fā)生： 一項隨訪2.7年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的糖尿病發(fā)病率顯著高于對照組，即使在對混雜因素包括高齡、較高BMI、較高基線空腹血糖等進行校正之后，這種顯著性差異仍然存在[15]。而 CAPA的使用頻率增加可明顯降低中度睡眠呼吸暫?；颊咛悄虿〉陌l(fā)病風險。CPAP治療不僅可以改善睡眠時的缺氧狀態(tài)，恢復患者的正常呼吸，還可以改善OSAHS合并T2DM患者的血糖代謝或糖尿病前期狀態(tài)?？梢哉J為，CAPA治療可以在一定程度上預防糖尿病的發(fā)生或延緩糖尿病的進展。

2. 控制體重： 對于OSAHS患者，各種治療無論是CPAP，還是下頜前移裝置或者腭咽部氣道手術(shù)，其目的是為了防止上氣道塌陷，這些方法雖可以增加上呼吸道的通暢性，但都不能解決一個重要且根本的問題，即肥胖，而肥胖是OSAHS最強烈的危險因素。肥胖者氣道口徑小且松軟，易于塌陷；同時，體重的增加可降低功能殘氣量，增加呼吸系統(tǒng)的負荷，從而使這些患者更易于發(fā)生OSAHS。肥胖程度越輕，通過CAPA治療胰島素抵抗的效果則越好[16]?？刂企w重不僅可以改善血壓、血糖和脂質(zhì)代謝狀況，還可以減少OSAHS的發(fā)生機率。睡眠心臟健康研究和Wisconsin睡眠隊列研究的流行病學資料均顯示，減重可以通過改變上呼吸道的結(jié)構(gòu)和功能使阻塞性睡眠呼吸暫停狀態(tài)得到根本上的改善。已經(jīng)證明控制體重不僅可以減輕阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴重程度，還可以改善睡眠質(zhì)量和白天嗜睡的狀況，無論是通過控制飲食，還是通過藥物干預或外科手術(shù)的方法來進行減肥均可達到效果[17]。

3. 改變生活方式: 有研究顯示，鍛煉和增加體力活動也可以改善阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴重程度，而這種現(xiàn)象似乎不能完全由體重減輕來解釋[18]。因此，對生活方式的管理和干預是CPAP的一種輔助措施，不僅可以達到治療阻塞性呼吸睡眠暫停的治療效果，同時也有長期的積極意義。

總之，對存在有 OSAHS的糖尿病患者，積極使用持續(xù)氣道正壓通氣來治療阻塞性睡眠呼吸暫停不僅可以減輕間歇缺氧和片斷性睡眠狀態(tài)，還可以改善對血糖的控制。更為重要的是，對糖尿病患者所存在的阻塞性睡眠呼吸障礙進行治療，還可以改善患者的白天嗜睡和疲勞，從而更好地控制血糖和預防未來一些潛在的心血管事件的風險。

參 考 文 獻

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