選擇耐多藥結(jié)核病化療方案的若干問題

唐神結(jié) 劉一典 張占軍 肖和平 萬利亞

耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant-tuberculosis, MDR-TB)是最引人注目也是研究最多最活躍的一種耐藥結(jié)核病[1]。自1990年美國發(fā)現(xiàn)MDR-TB以來至今已整整24年，在20余年的時(shí)間里，有關(guān)該方面的研究文獻(xiàn)多達(dá)5000余篇，內(nèi)容覆蓋了MDR-TB的發(fā)生、發(fā)展、傳播、預(yù)防和控制、診斷與治療等方面。MDR-TB的危害不言而喻，MDR-TB的防治困難重重。MDR-TB的治療還是存在著療程長、治愈率低、不良反應(yīng)大、費(fèi)用高等問題。目前，MDR-TB的化療方案研究取得了不少的進(jìn)展[2-4]。然而，臨床上MDR-TB化療方案的制定和更改較為隨意的現(xiàn)象也比較普遍。因此，規(guī)范地制定MDR-TB化療方案并很好地實(shí)施顯得尤為重要。

一、MDR-TB化療方案設(shè)計(jì)的基本原則[5-8]

(1)對耐藥結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行早期診斷和及時(shí)治療。(2)根據(jù)患者的用藥史、耐藥Mtb菌株的流行情況，以及可供選用的藥物設(shè)計(jì)化療方案。(3)化療方案中應(yīng)含有4種有效或可能有效的核心藥物。按照WHO推薦的5組抗結(jié)核藥物順序選藥，在1～4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時(shí)才考慮從第5組藥物中選擇用藥。(4)同一類藥物不能聯(lián)合使用，例如注射類抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物等。(5)關(guān)于交叉耐藥問題。利福霉素類藥物之間的交叉耐藥基本上是完全性，若對利福平耐藥時(shí)，建議不用利福噴丁和利福布汀。關(guān)于氟喹諾酮類藥物，研究顯示，在MDR-TB中氧氟沙星的耐藥率最高，其次為莫西沙星，而左氧氟沙星的耐藥率最低，因此，若對氧氟沙星耐藥，可考慮選用大劑量左氧氟沙星(800～1200 mg/d)。具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物，如氨基糖苷類中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺類中的乙硫異煙胺和丙硫異煙胺，以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮，當(dāng)其中任一種藥物耐藥時(shí)，不能再選用同組中的另一藥物。卷曲霉素為多肽類，和氨基糖苷類藥物的交叉耐藥性是不完全的，耐卷曲霉素并不一定耐阿米卡星，而耐阿米卡星也不一定耐卷曲霉素。(6)提倡采用全程每日用藥法，有條件的地方實(shí)施全程督導(dǎo)下的化學(xué)治療管理(DOTS)。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物盡可能采用1次/d頓服，因?yàn)楦叩难宸鍧舛瓤赡苓_(dá)到更好的療效。其他二線抗結(jié)核藥物可根據(jù)患者的耐受性采用1次/d用藥，但為了減少不良反應(yīng)發(fā)生，習(xí)慣上還是將乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和PAS分次服用。(7)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。

二、抗結(jié)核藥物選用原則[5-8]

1．在一線口服抗結(jié)核藥物中可以選用乙胺丁醇和吡嗪酰胺。然而，近年來吡嗪酰胺在MDR-TB中的應(yīng)用引起了廣泛的討論與爭議。一些研究顯示，盡管吡嗪酰胺能夠提高方案中含有氟喹諾酮類藥物的MDR-TB患者的治療效果，但在耐氟喹諾酮類藥物的MDR-TB及XDR-TB患者中，吡嗪酰胺的耐藥率已達(dá)到51%、93%和90%以上[3-4,9]。吡嗪酰胺在MDR-TB患者中的這種高耐藥率使得其在MDR-TB尤其是耐氟喹諾酮類MDR-TB以及XDR-TB的治療作用已大大降低，因此，應(yīng)盡快開展吡嗪酰胺的耐藥性檢測，根據(jù)其藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing,DST)的結(jié)果考慮選用與否。

2．根據(jù)DST結(jié)果和既往使用情況，可選用1種抗結(jié)核注射藥物。WHO指南指出，在二線抗結(jié)核注射劑中孰優(yōu)孰劣尚不能確定，考慮到價(jià)格低廉，往往優(yōu)先選擇卡那霉素，而阿米卡星可以替代卡那霉素使用。WHO報(bào)告顯示，如果患者對卡那霉素耐藥，采用卷曲霉素依然有效。阿米卡星和卷曲霉素均可用于MDR-TB治療。

3．根據(jù)DST結(jié)果和既往使用情況，可選用1種氟喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物在WHO指南及我國指南中均作為MDR-TB治療的首選藥物，然而，其證據(jù)等級卻很低，支持其應(yīng)用的依據(jù)也不充分。有研究發(fā)現(xiàn)，在MDR-TB中氧氟沙星耐藥率達(dá)63.33%，莫西沙星耐藥率達(dá)43.33%，左氧氟沙星的耐藥率最低為33.3%[3-4,10]。因此，在MDR-TB選藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用氟喹諾酮類藥物，其中氧氟沙星不建議作為MDR-TB的治療用藥。鑒于MDR-TB對氟喹諾酮類藥物有如此高的耐藥率，建議應(yīng)開展氟喹諾酮類藥物的DST，根據(jù)DST結(jié)果進(jìn)行選藥。

4．在口服抑菌二線抗結(jié)核藥物中，可考慮選用丙硫異煙胺或乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸或特立齊酮和對氨基水楊酸。研究顯示，在口服抑菌藥物中，乙硫異煙胺的治愈率高于環(huán)絲氨酸，也高于對氨基水楊酸；然而，對于既往接受過MDR-TB治療的患者，使用乙硫異煙胺的效果較差。從已有的研究來看，對氨基水楊酸的臨床效果較差，只有在需要增加一種藥品以組成5藥方案或者乙硫異煙胺或環(huán)絲氨酸不能選用或可能療效不佳時(shí)，才推薦使用對氨基水楊酸。

5．在以上4組藥物不能組成合理的方案時(shí)，可選用第5組中的藥物。該組藥物被WHO列為療效不確切的藥物，但這種觀念已受到重大的挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。這種挑戰(zhàn)和質(zhì)疑主要來自于這些藥物的體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果，其中，令人關(guān)注的是利奈唑胺和氯法齊明[3-4,11]。一系列的研究顯示，利奈唑胺和氯法齊明在體外研究及臨床研究中均顯示了良好的抗結(jié)核作用。因此，若條件允許可推薦用于MDR-TB治療的重要組成藥物。

三、化療藥物的使用頻次及劑量[5-8]

關(guān)于化療藥物的使用頻次及劑量，WHO在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008緊急版》中推薦：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物采用1次/d給藥；其他二線藥物也可采用1次/d給藥，但為了減輕其不良反應(yīng)，可以采用分次給藥；藥物根據(jù)體質(zhì)量而定，大多數(shù)藥物一開始就足量使用，環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、PAS可在2周內(nèi)加至足量。我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]推薦全程化療采用每日用藥法；為減少二線口服藥的胃腸道反應(yīng)，提高患者的可接受性，可采用一日量分次服用法；長時(shí)間使用注射劑或在藥物毒性增加的情況下，可考慮采用每周3次的間歇療法。一些學(xué)者研究認(rèn)為，在MDR-TB患者的抗結(jié)核治療中推薦每日服用常規(guī)劑量的藥物，而非間歇用藥。對于視神經(jīng)毒性及腎毒性發(fā)生率較高的患者，尤其是60歲以上的老年患者及腎功能不全的患者(肌酐清除率為30～60 ml/min)，二線注射類藥物可減為每周5次，這樣同樣具有殺菌的效果；當(dāng)患者腎功能顯著下降時(shí)(肌酐清除率<30 ml/min)，二線注射類藥物、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸，以及左氧氟沙星可以減為每周3次，不需要改變每次給藥的劑量。國外學(xué)者推薦，大劑量左氧氟沙星(800～1200 mg/d)是治療MDR-TB的首選。關(guān)于利奈唑胺的劑量，文獻(xiàn)報(bào)道不一。國外研究顯示，利奈唑胺每日劑量≤600 mg和>600 mg取得了相同的治療效果。有作者推薦，開始時(shí)可給予利奈唑胺每日1200 mg，分2次服用；4～6周后減少至每日600 mg，頓服；4～6個(gè)月后可改為600 mg/次，隔日1次頓服。利奈唑胺的總療程可達(dá)6～12個(gè)月，必要時(shí)還可更長[3-4,12]。

四、化療療程[5-8]

關(guān)于MDR-TB的化療療程，基于質(zhì)量不高的臨床證據(jù)，WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2011更新版)》[6]推薦：MDR-TB患者的化療療程為20個(gè)月，其中強(qiáng)化期為8個(gè)月，鞏固期12個(gè)月。我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]建議：MDR-TB患者的化療療程為24個(gè)月，其中強(qiáng)化期為6個(gè)月，鞏固期18個(gè)月。來自孟加拉國的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，9個(gè)月和15個(gè)月化療方案治療初治MDR-TB患者取得了平均78.3%治療成功率[13]。當(dāng)然，這種短程化療方案的有效性尚需進(jìn)一步進(jìn)行評估?？傮w來看，確定MDR-TB患者最適宜的化療總療程，以及二線注射類藥物在MDR-TB患者和XDR-TB患者中的使用時(shí)間還需要進(jìn)一步深入研究。

五、化療方案的推薦[5-8]

(一)標(biāo)準(zhǔn)化方案

1.低耐藥地區(qū)：6SZEFQPtoPAS/18ZEFQPto PAS。

2.中耐藥地區(qū)：6AmZFQPtoPASCs/18ZFQPto PASCs。

3.高耐藥地區(qū)：6CmFQPtoPASCsCfz/18FQPto PASCsCfz。

(二)個(gè)體化方案

1.耐HR：6SZEFQPtoPAS/18ZEFQPtoPAS。

2.耐HRS：6Am(Cm)ZEFQPtoPAS/18ZEFQ PtoPAS。

3.耐HRE：6S(Am/Cm)ZFQPtoPASCs/18ZFQ PtoPASCs。

4.耐HRZ：6S(Am/Cm)EFQPtoPASCs/18EFQ PtoPASCs。

5.耐HRSZ：6Am(Cm)EFQPtoPASCs/18EFQ PtoPASCs。

6.耐HRSE：6Am(Cm)ZFQPtoPASCs/18ZFQ PtoPASCs。

7.耐HRSZE：6Am(Cm)CfzCsFQPtoPASZ/18CfzCsFQPtoPASZ。

注：抗結(jié)核藥物縮寫參見我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]。本表所列耐藥種類雖僅限于耐一線抗結(jié)核藥物，對于耐二線抗結(jié)核藥物者，可參考上述原則，選用合適的抗結(jié)核藥物制定與之相匹配的化療方案。阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、氟喹諾酮類藥物(FQ)、丙硫異煙胺(Pto)、環(huán)絲氨酸(Cs)、對氨基水楊酸鈉(PAS)、氯法齊明(Cfz)。

(三)經(jīng)驗(yàn)性化療方案的制定至少需要經(jīng)過結(jié)核病防治專家集體討論認(rèn)可

從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，在療效方面，個(gè)體化治療方案可能略優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，還可以避免患者使用可能已經(jīng)耐藥、不良反應(yīng)多又價(jià)格昂貴的藥物。但個(gè)體化治療方案所需費(fèi)用較大，對實(shí)驗(yàn)室的要求也較高，很難在大多數(shù)中低收入國家推廣實(shí)施；標(biāo)準(zhǔn)化治療方案所需費(fèi)用相對較低，也便于管理，但在二線抗結(jié)核藥物耐藥程度較高的地區(qū)很難制定出一套適合于所有患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。因此，這兩種治療方案各有利弊，關(guān)鍵是如何對這些治療方案進(jìn)行規(guī)范化的實(shí)施與管理，如何更好地貫徹DOTS和DOTS-Plus。根據(jù)WHO最新指南和大多學(xué)者的研究結(jié)果，我們建議在很少使用二線抗結(jié)核藥物的地區(qū)，Mtb對其大多較為敏感，推薦直接使用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案；對于只接受過一線抗結(jié)核藥物治療的MDR-TB患者也推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化方案，一方面易于管理，另一方面還可明顯降低醫(yī)療費(fèi)用；而對于二線抗結(jié)核藥物使用較為廣泛，又有條件進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的地區(qū)，可采用經(jīng)驗(yàn)化和個(gè)體化治療相結(jié)合的治療模式[5-8,14-16]。

六、化療方案的調(diào)整[1,3-4,6-8]

耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的化療方案什么時(shí)候更改？如何更改？是廣大結(jié)核病防治醫(yī)生所關(guān)心的問題，也是臨床工作中所遇到的難題。關(guān)于這一問題國內(nèi)外專家、學(xué)者沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。筆者根據(jù)一些文獻(xiàn)結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)提出如下建議。

(一)化療方案調(diào)整時(shí)機(jī)

1．治療失敗與化療方案調(diào)整：經(jīng)原耐藥結(jié)核病化療方案治療失敗，2013年WHO在《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013版)》[17]對耐藥結(jié)核病的治療失敗進(jìn)行了定義。MDR-TB患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強(qiáng)化期(8個(gè)月)結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在鞏固期痰菌又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等，列為治療失敗。

2．其他因素與化療方案調(diào)整：(1)原方案與此后的多次藥敏試驗(yàn)結(jié)果(必須明確該結(jié)果是可靠的)存在明顯不一致時(shí)，且經(jīng)治療后效果不佳但未達(dá)到失敗的標(biāo)準(zhǔn)。(2)發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者無法堅(jiān)持原方案治療者。(3)患者依從性、耐受性差，不能堅(jiān)持應(yīng)用某些藥物。

(二)化療方案如何調(diào)整

1．完全調(diào)整：結(jié)合國內(nèi)外資料，將超過2種以上抗結(jié)核藥物的更改定義為完全調(diào)整。在原耐藥結(jié)核病化療方案治療失敗時(shí)，或原方案與此后的多次DST結(jié)果(必須明確該結(jié)果是可靠的)存在明顯不一致時(shí)，建議對原有的抗結(jié)核治療方案進(jìn)行完全更改。按照耐藥結(jié)核病的化療原則和選藥依據(jù)對抗結(jié)核藥物進(jìn)行重新選用，組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。

由于二線抗結(jié)核藥物或多或少會引起肝臟損傷，因此當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重抗結(jié)核藥物性肝損傷時(shí)，應(yīng)先停用所有抗結(jié)核藥物，進(jìn)行保肝治療。在重新給予抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者相關(guān)情況、DST結(jié)果并考慮患者肝功能情況重新選用抗結(jié)核藥物組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。

2．部分調(diào)整：結(jié)合國內(nèi)外資料，將1～2種抗結(jié)核藥物的更改定義為部分調(diào)整。(1)由于患者對某種抗結(jié)核藥物過敏時(shí)，可停用該抗結(jié)核藥物，化療方案中的其他藥物繼續(xù)應(yīng)用；一般來說，無需再加用藥物。(2)出現(xiàn)其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)如腎功能損傷等，且僅考慮為方案中的個(gè)別藥物所致者，建議停用相關(guān)藥物，化療方案中的其他藥物繼續(xù)應(yīng)用；一般來說，無需再加用藥物。(3)患者依從性差，由于藥物不良反應(yīng)或患者本身原因不能耐受某種藥物(如注射類藥物)時(shí)，可以考慮間歇使用，或肌內(nèi)注射與靜脈滴注交替使用。(4)在以上幾種情況下，若需要停用2種抗結(jié)核藥物時(shí)，如繼續(xù)原方案中的藥物治療，將由于藥物數(shù)量減少造成有效藥物減少；因此，若不加用抗結(jié)核藥物將影響療效。此時(shí)，可根據(jù)患者情況加用2種抗結(jié)核藥物。若需要停用的藥物更多，則需要對原方案進(jìn)行完全更改。

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