國(guó)內(nèi)外Mtb與HIV雙重感染防治進(jìn)展與展望

周林 劉二勇

結(jié)核病是HIV感染者和AIDS(艾滋病)患者最常見(jiàn)的可治愈的感染性疾病，也是HIV感染者和AIDS患者最常見(jiàn)的死亡原因。HIV感染是目前已知的促使從結(jié)核潛伏感染發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病的最危險(xiǎn)因素。Mtb與HIV雙重感染的防治是結(jié)核病防治工作面臨的三大挑戰(zhàn)之一。

一、國(guó)際Mtb與HIV雙重感染防治的進(jìn)展

感染了Mtb的HIV感染者和AIDS患者每年發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的幾率為5%～10%，而HIV抗體陰性的人一生的危險(xiǎn)性?xún)H為5%～10%[1]。自1980年以來(lái)，由于HIV感染流行導(dǎo)致結(jié)核病疫情上升，尤其是撒哈拉南部非洲國(guó)家。WHO報(bào)道, 2012年全球新發(fā)結(jié)核病患者約860萬(wàn)例，其中110萬(wàn)例(13%)同時(shí)感染了HIV。當(dāng)年因結(jié)核病死亡的患者約130萬(wàn)例，其中32萬(wàn)例為HIV抗體陽(yáng)性[2]。近年來(lái), WHO針對(duì)Mtb與HIV雙重感染防治制定了一系列防治策略和技術(shù)方案。

在防治策略方面，2004年WHO出臺(tái)了《結(jié)核分枝桿菌/艾滋病病毒聯(lián)合行動(dòng)策略》，提出Mtb與HIV雙重感染防治需要在結(jié)核病防治規(guī)劃和AIDS防治規(guī)劃間建立合作機(jī)制，降低HIV感染者和AIDS患者的結(jié)核病負(fù)擔(dān)，降低結(jié)核病患者的AIDS負(fù)擔(dān)，降低Mtb與HIV雙重感染導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率。2008年WHO又著重強(qiáng)調(diào)了降低HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病負(fù)擔(dān)的3項(xiàng)措施(簡(jiǎn)稱(chēng)“3個(gè)I”)，即：通過(guò)對(duì)新發(fā)現(xiàn)及隨訪到的HIV感染者和AIDS患者定期進(jìn)行結(jié)核病癥狀篩查和結(jié)核病相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者；通過(guò)對(duì)無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病的HIV感染者和AIDS患者進(jìn)行異煙肼預(yù)防性治療(isoniazid preventive therapy,IPT)，預(yù)防合并罹患結(jié)核??；通過(guò)結(jié)核病感染控制的策略預(yù)防HIV感染者和AIDS患者感染Mtb。

為提高HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)水平，WHO制定并多次修改HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病癥狀篩查問(wèn)卷，推薦采用液體培養(yǎng)基快速M(fèi)tb的培養(yǎng)方法用于HIV感染者和AIDS患者中的結(jié)核病診斷，2010年又提出采用基因Xpert Mtb/RIF方法用于HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的快速診斷[3]。

關(guān)于Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核-抗病毒治療，強(qiáng)調(diào)抗結(jié)核治療優(yōu)先。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在CD4+T淋巴細(xì)胞較高時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療,可改善患者的機(jī)體狀況，降低非AIDS惡性疾病及肝臟疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，WHO發(fā)布的《使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病毒感染的綜合指南》(2010年版)中，調(diào)整了Mtb與HIV雙重感染者的抗病毒治療時(shí)機(jī)，提出要為所有合并HIV感染的活動(dòng)性結(jié)核病患者提供抗病毒治療；2013年WHO新修訂《使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病毒感染的綜合指南》，其中對(duì)此再次進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)[4]。

關(guān)于HIV感染者和AIDS患者采用異煙肼進(jìn)行抗結(jié)核預(yù)防治療，2011年WHO出版了《資源有限地區(qū)HIV感染者和AIDS患者強(qiáng)化結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)及異煙肼預(yù)防性治療指南》，建議作為AIDS綜合關(guān)懷服務(wù)的組成部分，感染HIV的成人和青少年，如果沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核病，應(yīng)該接受至少6個(gè)月的IPT，認(rèn)為結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性并不是HIV感染者實(shí)施IPT的必要條件，給HIV感染者提供異煙肼預(yù)防性治療不會(huì)增加異煙肼耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

二、中國(guó)行動(dòng)

據(jù)WHO估算，2012年在我國(guó)100萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者中，約有7300例患者同時(shí)感染了HIV[2]。為了有效控制Mtb與HIV雙重感染，我國(guó)于2005年啟動(dòng)了雙重感染防治工作，2005年衛(wèi)生部制定下發(fā)了《中國(guó)TB/HIV雙重感染防治工作框架(試用版)》，成立了“國(guó)家TB/HIV雙重感染防治協(xié)調(diào)小組”和工作小組。2010年衛(wèi)生部下發(fā)了《全國(guó)結(jié)核分枝桿菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作實(shí)施方案(試行)》，深化了Mtb與HIV雙重感染的防治工作目標(biāo)、策略和工作內(nèi)容，明確了各部門(mén)的職責(zé)分工，確定了工作指標(biāo)，即：Mtb與HIV雙重感染防治294個(gè)重點(diǎn)縣結(jié)核病患者的HIV抗體篩查率達(dá)70%，新報(bào)告的和可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進(jìn)行結(jié)核病癥狀篩查和結(jié)核病檢查比例達(dá)到85%。

2006年9月至2007年2月，選取河南省、四川省、云南省和廣西壯族自治區(qū)4個(gè)地區(qū)中的6個(gè)AIDS高疫情縣(市)作為全國(guó)Mtb與HIV雙重感染防治試點(diǎn)地區(qū)。試點(diǎn)地區(qū)在衛(wèi)生行政部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)下，建立了結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和艾滋病防治機(jī)構(gòu)的例會(huì)制度，在結(jié)核病患者中開(kāi)展HIV抗體檢測(cè)，在HIV感染者和AIDS患者中開(kāi)展結(jié)核病的癥狀篩查和檢查，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的Mtb與HIV雙重感染患者給予治療和關(guān)懷服務(wù)。通過(guò)試點(diǎn)，結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)與艾滋病防治機(jī)構(gòu)建立了Mtb與HIV雙重感染患者聯(lián)合診斷的機(jī)制，因地制宜地為Mtb與HIV雙重感染患者提供“一站式”的治療關(guān)懷服務(wù)，探索了Mtb與HIV雙重感染者數(shù)據(jù)交流共享的方式；證實(shí)了合作機(jī)制的建立對(duì)于Mtb與HIV雙重感染防治工作的重要性，同時(shí)也初步驗(yàn)證了Mtb與HIV雙重感染防治工作流程對(duì)于不同地區(qū)、不同人群均具有可行性。試點(diǎn)地區(qū)HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病檢出率為6.4%，結(jié)核病患者HIV感染新檢出率為3.2%；Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核治療成功率為72.2%，病死率為11.8%。

2006—2012年,在16個(gè)省實(shí)施了中國(guó)全球基金Mtb與HIV雙重感染防治項(xiàng)目。建立結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)與艾滋病防治機(jī)構(gòu)的合作機(jī)制，向所有新登記結(jié)核病患者提供HIV檢測(cè)，HIV感染者和AIDS患者同時(shí)采用結(jié)核病癥狀篩查和定期進(jìn)行胸片及痰涂片檢查的方法。項(xiàng)目實(shí)施6年來(lái)，89.5%的登記結(jié)核病患者接受了HIV檢測(cè)，結(jié)核病患者的HIV檢出率為0.7%，累計(jì)新發(fā)現(xiàn)HIV陽(yáng)性患者2270例；累計(jì)為31萬(wàn)例次HIV感染者和AIDS患者提供了結(jié)核病檢查，診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核1.3萬(wàn)例，檢出率4.2%；93.3%登記的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗結(jié)核治療，79.0%符合標(biāo)準(zhǔn)的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗病毒治療；初治涂陽(yáng)的Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為74.5%，病死率為11.5%，復(fù)治涂陽(yáng)的Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為64.6%，病死率為12.6%。

為了解中國(guó)結(jié)核病患者中HIV感染狀況，2007—2008年在全國(guó)采用分層整群抽樣方法，對(duì)333個(gè)縣4.5萬(wàn)例結(jié)核病患者開(kāi)展了HIV的血清學(xué)檢測(cè)和流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果結(jié)核病患者的HIV感染率為0.65%。2011年6月至2012年5月中國(guó)全球基金結(jié)核病項(xiàng)目在安徽、河南、新疆、廣西、云南5個(gè)省(自治區(qū))中HIV疫情較高的地市開(kāi)展了分枝桿菌液體培養(yǎng)診斷試點(diǎn)工作。從同期可隨訪到的15 199例HIV感染者和AIDS患者中，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)(疑似患有結(jié)核病的患者)的2162例開(kāi)展液體培養(yǎng)，結(jié)果為陽(yáng)性者305例，總體陽(yáng)性率為14.2%[6]，表明采用液體培養(yǎng)基快速培養(yǎng)方法可以提高HIV感染者和AIDS患者中肺結(jié)核患者的檢出率。2011—2013年選擇安徽、四川、湖南三省作為HIV感染者和AIDS患者進(jìn)行IPT的試點(diǎn)單位，對(duì)試點(diǎn)縣可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進(jìn)行結(jié)核病癥狀篩查及結(jié)核病相關(guān)檢查，對(duì)除外活動(dòng)性肺結(jié)核的患者，服用異煙肼每日300 mg，共計(jì)6個(gè)月的抗結(jié)核預(yù)防性治療。共納入1000例觀察，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，均為輕度不良反應(yīng)；患者服藥完成率76.1%；活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)生率低于未服藥組。試點(diǎn)數(shù)據(jù)初步表明，在我國(guó)HIV感染者和AIDS患者中開(kāi)展IPT是安全、有效的，具有較強(qiáng)的可操作性。

目前，中國(guó)Mtb與HIV雙重感染防治工作已從小規(guī)模試點(diǎn)擴(kuò)展至覆蓋全國(guó)，已逐步完善了結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)與艾滋病防治機(jī)構(gòu)間的合作機(jī)制，2007—2013年，累計(jì)約105萬(wàn)例結(jié)核病患者接受了HIV抗體篩查，共發(fā)現(xiàn) 5530 余例HIV 陽(yáng)性患者；累計(jì)約73萬(wàn)例HIV感染者和AIDS患者接受了結(jié)核病相關(guān)檢查(胸片、痰涂片及培養(yǎng)檢查)，共發(fā)現(xiàn)2.2萬(wàn)余例合并結(jié)核病的患者。全國(guó)Mtb與HIV雙重感染年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2013年全國(guó)Mtb與HIV防治重點(diǎn)縣的HIV抗體篩查率為89%，全國(guó)可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者接受結(jié)核病的相關(guān)檢查受檢率為85%。全國(guó)Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為85%，抗結(jié)核治療期間患者的病死率為3.4%。

三、困難與挑戰(zhàn)

對(duì)Mtb與HIV雙重感染患者來(lái)說(shuō)，僅是一個(gè)機(jī)體感染2種疾??；但Mtb與HIV雙重感染防治，既涉及結(jié)核病防治規(guī)劃，又涉及艾滋病防治規(guī)劃。Mtb與HIV雙重感染患者結(jié)核病的診斷及抗結(jié)核治療、AIDS抗病毒治療及其他機(jī)會(huì)感染治療、患者治療期間的管理等，需要結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)與艾滋病防治機(jī)構(gòu)共同協(xié)調(diào)工作。如何完善結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)與艾滋病防治機(jī)構(gòu)合作機(jī)制，以及提高M(jìn)tb與HIV雙重感染患者診治技術(shù)水平是全球Mtb與HIV雙重感染防治工作共有的難點(diǎn)。

有學(xué)者對(duì)近10年的Mtb與HIV相關(guān)文獻(xiàn)(共5875篇)進(jìn)行計(jì)量分析發(fā)現(xiàn)，最熱點(diǎn)的研究為：HIV感染者和AIDS患者合并結(jié)核病的藥物治療、AIDS合并結(jié)核病的診斷、AIDS合并結(jié)核病的流行病學(xué)、全球Mtb與HIV雙重感染防治[7]。為強(qiáng)化結(jié)核病與艾滋病2個(gè)規(guī)劃間的合作，2004年WHO成立了Mtb與HIV雙重感染防治工作組，許多國(guó)家也成立了本國(guó)工作組，定期召開(kāi)協(xié)調(diào)會(huì)議，逐步建立與完善了2個(gè)規(guī)劃間的合作機(jī)制。但在Mtb與HIV雙重感染防治中，患者轉(zhuǎn)診與介紹(簡(jiǎn)稱(chēng)“轉(zhuǎn)介”)、結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)人員艾滋病防治知識(shí)的培訓(xùn)、艾滋病防治機(jī)構(gòu)人員結(jié)核病防治知識(shí)的培訓(xùn)、Mtb與HIV雙重感染患者信息登記與報(bào)告等方面仍需進(jìn)一步提高。

HIV感染的結(jié)核病患者，由于細(xì)胞免疫功能降低，改變了結(jié)核病的臨床特征，臨床表現(xiàn)不典型，常伴肺外結(jié)核(占60%～70%)?；颊咴缙诳蔁o(wú)明顯癥狀，隨著病變進(jìn)展，患者可表現(xiàn)有咳嗽、咯痰、發(fā)熱等癥狀，但很容易與AIDS其他機(jī)會(huì)感染的癥狀混淆。肺結(jié)核的胸片表現(xiàn)不典型，以中下部病變?yōu)槎啵ゼ皟煞位蚱渌鞴?、縱隔淋巴結(jié)腫大較多。因肺結(jié)核形成空洞比例降低，痰Mtb檢查陽(yáng)性率低，結(jié)核菌素試驗(yàn)多為陰性[1]。為早期診斷AIDS合并結(jié)核病患者、降低結(jié)核病進(jìn)一步傳播、降低Mtb與HIV雙重感染患者病死率，WHO多次調(diào)整Mtb與HIV雙重感染防控及技術(shù)策略。提出HIV感染者和AIDS患者每次隨訪均應(yīng)使用《結(jié)核病癥狀篩查問(wèn)卷》進(jìn)行結(jié)核病篩查；每年新發(fā)現(xiàn)的及可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者應(yīng)定期進(jìn)行痰涂片及胸片檢查。近年又提出對(duì)結(jié)核病可疑癥狀者應(yīng)采用Mtb液體培養(yǎng)方法，采用基因Xpert Mtb/RIF方法提高HIV感染者和AIDS患者中的結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)率。從2010—2013年全國(guó)Mtb與HIV雙重感染季報(bào)數(shù)據(jù)看，中國(guó)HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的檢出率為2%～4%，如何提高檢出率，早發(fā)現(xiàn)、早治療患者，減少結(jié)核病傳播、降低因結(jié)核病引起的HIV感染者和AIDS患者的病死率，還有許多策略性、技術(shù)性的困難需要克服。

AIDS合并結(jié)核病患者，既要接受抗結(jié)核治療，又要接受抗病毒治療，許多患者還要接受其他機(jī)會(huì)感染的治療。雖然結(jié)核病是可以治愈的，但是合并HIV感染后抗結(jié)核治療的效果較差、不良反應(yīng)增多，患者病死率高。2012年全球合并HIV感染結(jié)核病患者占所有結(jié)核病患者僅13%(110萬(wàn)例/860萬(wàn)例)，但當(dāng)年HIV陽(yáng)性結(jié)核病死亡患者占所有結(jié)核病死亡患者的25%(32萬(wàn)例/130萬(wàn)例)。我國(guó)學(xué)者報(bào)道Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)總體發(fā)生率為81.6%，病死率為10%，初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治愈率為52.3%,中斷治療率為16%[8-9]。

為降低HIV感染者和AIDS患者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，2008年WHO建議為無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病的HIV感染者和AIDS患者提供6個(gè)月的IPT。2012年全球僅52萬(wàn)例新發(fā)現(xiàn)HIV感染者接受IPT，涉及42個(gè)國(guó)家[2]。WHO推薦為所有無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病HIV感染者提供IPT而不用考慮結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果。但有學(xué)者對(duì)8130例HIV感染者的Meta分析顯示，PPD陽(yáng)性者進(jìn)行IPT后結(jié)核病的發(fā)病率減少了62%，PPD陰性者進(jìn)行IPT后結(jié)核病的發(fā)病率減少了17%，兩組人群IPT效果有較大差異[5]，表明結(jié)核潛伏感染者應(yīng)該是IPT最佳對(duì)象。但因HIV感染者和AIDS患者免疫功能缺陷，對(duì)該人群結(jié)核潛伏感染的確認(rèn)，是目前最大的難題。文獻(xiàn)報(bào)道，CD4+T淋巴細(xì)胞<50/μl的HIV感染人群中結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性的發(fā)生率高達(dá)80%[10]。近年來(lái)，γ干擾素釋放試驗(yàn)在許多國(guó)家用于結(jié)核病輔助診斷及結(jié)核潛伏感染的判斷，但WHO綜合許多研究后認(rèn)為：在敏感度和特異度方面，γ干擾素釋放試驗(yàn)并未顯示比結(jié)核菌素試驗(yàn)有明顯的優(yōu)勢(shì)，對(duì)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)的指南建議只采用PPD皮膚試驗(yàn)篩查HIV感染人群中結(jié)核潛伏感染者[11]。有效判斷HIV陽(yáng)性人群(尤其是免疫缺陷患者)是否為結(jié)核潛伏感染者，寄希望于新的技術(shù)和研究來(lái)取得切實(shí)有效的檢測(cè)結(jié)果。

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