血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值

劉 歆，齊元富

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250014)

腫瘤標(biāo)志物廣泛用于卵巢癌的診斷及治療中，其中高敏感性與高特異性的卵巢癌標(biāo)志物有助于卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)。早期卵巢癌的生存率較高，而晚期者生存率則低于30.0%［1－2］，因此利用卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物可以提高卵巢癌篩查效率，同時也有助于治療中的病情監(jiān)測及預(yù)后判斷。

1 血清糖鏈抗原聯(lián)合診斷

1.1 糖鏈抗原125 糖鏈抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一種分布于腹膜、胸膜、心包、子宮內(nèi)膜及生殖道等間皮組織細(xì)胞表面的IgG 類糖蛋白，其相對分子質(zhì)量較大，正常情況下出生后消失，但在卵巢癌中由腫瘤細(xì)胞分泌進(jìn)入血液，是上皮性卵巢癌的主要檢測指標(biāo)［3］。Goonewardene 等［4］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125 在多數(shù)卵巢癌患者臨床癥狀出現(xiàn)前4 個月就已有升高。李紅敏等［5］應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測68 例卵巢癌、36 例正常對照者血清CA125 濃度，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CA125 還可檢測卵巢癌患者的預(yù)后，Markmann 等［6］認(rèn)為CA125 是卵巢癌預(yù)后指標(biāo)，因其研究得出血清CA125 水平與卵巢上皮性癌患者生存率存在一定相關(guān)性。另外CA125還可用來檢測卵巢癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，因此將CA125 作為卵巢上皮性癌患者治療后隨訪的重要指標(biāo)。宋現(xiàn)讓等［7］跟蹤隨訪了42 例治療后的卵巢癌患者，綜合其他診斷，得出CA125 能夠準(zhǔn)確判斷復(fù)發(fā)，概率為95.4%。治療后的卵巢癌患者CA125 水平下降后復(fù)升，多為腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)警信號，可早于臨床和影像學(xué)診斷3 ～4 個月。

1.2 CA199 CA199 是一種存在于胎兒胃、腸和胰的上皮中的類黏蛋白的糖蛋白成分，在成人的胰、肝和肺的濃度較低。在消化道腫瘤患者血清中CA199 明顯升高，目前認(rèn)為CA199 是胰腺癌、膽囊癌及膽管癌的首選腫瘤標(biāo)志物［8］。近年來發(fā)現(xiàn)用于診斷消化道腫瘤標(biāo)志物的CA199 在卵巢癌中亦有表達(dá)［9］。陳蒲香等［10］報道，黏液性卵巢癌CA199 陽性率明顯高于漿液性卵巢癌。因此CA199 的測定可彌補(bǔ)CA125 對于黏液性卵巢癌敏感性的欠缺。CA199 通常不用于婦科的良、惡性腫瘤的鑒別，主要因其能在囊性畸胎瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中表達(dá)，所以應(yīng)用CA199 與CA125 聯(lián)合診斷時首先要排除消化道的腫瘤和卵巢的良性疾病。

1.3 癌胚抗原 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是最具特性的癌胚蛋白之一，消化道腫瘤常引起CEA 升高，對卵巢癌的診斷上其陽性率可達(dá)25.0% ～58.3%［11］。早期的卵巢癌患者約40.0%可以在檢測中發(fā)現(xiàn)該項指標(biāo)的升高，中期患者CEA 值也有明顯升高，其中以卵巢黏液性囊腺癌患者的血清中和囊液中檢測數(shù)值最高［12］。CEA 在卵巢癌患者群中可以升高，但不是卵巢癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，一些其他臟器的良性疾病或惡性腫瘤患者也可檢查到CEA 數(shù)值升高，尤其以消化道腫瘤患者較為常見，因此，CEA 作為腫瘤標(biāo)志物特異性相對較差，臨床上在早期明確診斷腫瘤方面作用不明顯，因此最好結(jié)合其他監(jiān)測指標(biāo)來共同判斷腫瘤性質(zhì)。

1.4 CA153 CA153 是一種多形態(tài)的上皮糖蛋白，臨床上常用來監(jiān)測乳腺癌的重要抗原，存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌及卵巢癌等，相對分子質(zhì)量約為400 000，臨床參考值為35 u·mL－1，研究顯示其敏感 性 為 57. 1%，特 異 性 為 93. 9%，準(zhǔn) 確 率84.6%［13］。另外，CA153 也可用于卵巢癌臨床診治的觀察指標(biāo)，且對不同類型的卵巢癌有一定的鑒別診斷價值。研究［14］證實，CA153 與CA125 聯(lián)合可以彌補(bǔ)CA125 在黏液性卵巢癌診斷方面的缺陷，因此，聯(lián)合檢測更顯優(yōu)勢。

1.5 CA242 CA242 對惡性上皮類腫瘤具有較高的陽性率，尤其對胰腺癌和膽囊癌的陽性率更高，是卵巢癌的非特異性腫瘤標(biāo)志物，常與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測。趙明等［15］對96 例已確診但未進(jìn)行化學(xué)藥物治療的卵巢癌患者的血清CA125、CA199、CA242 進(jìn)行聯(lián)合檢測，得出CA242 對卵巢癌的陽性率為17.7%，分析結(jié)果顯示聯(lián)合檢測CA125、CA199 和CA242 對卵巢癌的陽性率為89.6%，降低了誤診率，其聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確性比單項檢測有所提高，有助于鑒別診斷。

張麗萍等［16］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組CA125、CA724、CA199 值均顯著高于卵巢良性腫瘤組;卵巢癌組CA125、CA724、CA199 及三者聯(lián)合檢測的陽性檢出率均明顯高于卵巢良性腫瘤組;張宇紅等［17］采用CA125、CEA、DR70 診斷試劑盒，應(yīng)用ELISA 技術(shù)對卵巢癌組(n =14)測定血清腫瘤標(biāo)志物含量，并設(shè)良性疾病對照組(n =15)進(jìn)行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌組三者聯(lián)檢的敏感性為96.9%，與單項檢測相比，聯(lián)合檢測對卵巢癌的敏感性更高。

2 CA125 與人附睪蛋白4 聯(lián)合檢測

人附睪蛋白4(human epididymal protein 4，E4)是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，在正常腺上皮如女性生殖道(包括子宮頸腺體、子宮內(nèi)膜腺體、輸卵管和前庭大腺)和乳腺(在導(dǎo)管表達(dá)水平高于小葉)、附睪和輸精管、呼吸道上皮細(xì)胞、遠(yuǎn)端腎小管、結(jié)腸黏膜和唾液腺、垂體前葉腺體中HE4 表達(dá)陽性［18］。利用組織芯片技術(shù)檢測正常組織和腫瘤組織，基因表達(dá)水平最高的是卵巢漿液性癌、肺腺癌、鱗癌、子宮內(nèi)膜癌［19］。高永良［20］認(rèn)為CA125 和HE4 是卵巢癌診斷與檢測最重要的標(biāo)志物，也是迄今僅有的美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為臨床卵巢癌監(jiān)測的2 個腫瘤標(biāo)志物。CA125 與HE4 聯(lián)合檢測對卵巢癌特異性為95.0%的情況下敏感性為76. 4%，明顯高于CA125(43. 3%)及HE4(72.9%)單獨(dú)檢測。

3 CA125 與骨橋蛋白聯(lián)合檢測

骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種廣泛分布于人體組織且具有黏附性和分泌性的糖基化磷酸化蛋白。OPN 可用于惡性腫瘤患者的病情預(yù)測和預(yù)后，因其與腫瘤細(xì)胞生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移存在密切相關(guān)性，現(xiàn)已證實OPN 在腫瘤患者腫瘤組織和血液中的表達(dá)水平較高，有助于篩選腫瘤患者。Nakae 等［21］發(fā)現(xiàn)OPN 對卵巢癌檢測敏感性為81.3%，而與CA125 聯(lián)合后敏感性提高至93.8%，且發(fā)現(xiàn)Ⅳ期卵巢癌及合并腹水者術(shù)前血漿OPN 水平明顯高于無腹水者以及分期低的患者。周宇涵等［22］認(rèn)為CA125 與OPN 兩者聯(lián)合檢測有望提高卵巢癌早期診斷率，其通過30 例上皮性卵巢癌進(jìn)行研究后報道，OPN 的敏感性為83.3%，聯(lián)合檢測的敏感性為93.3%，因此目前研究進(jìn)展認(rèn)為OPN 有可能成為卵巢癌新的腫瘤標(biāo)志物，作為CA125 的補(bǔ)充。

4 CA125 與血清人軟骨糖蛋白39 聯(lián)合檢測

血清人軟骨糖蛋白39(human cartilage glycol protein，HCgp-39)屬于殼質(zhì)酶家族的分泌型糖蛋白，其基因位于1 號染色體的q31 ～32 上，且包含10 個外顯子和跨越了8 kb 的基因組DNA。HCgp-39 經(jīng)研究證實是腫瘤細(xì)胞的生長因子，不僅能夠造成惡性腫瘤增殖、浸潤及周圍組織炎癥，還能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡［23］。王永麗等［24］報道血清CA125、OPN 及HCgp-39 聯(lián)合檢測能夠明顯提高對卵巢上皮癌的敏感性。分別從單獨(dú)檢測的82.5%、72.5%、57.5%升高至92.5%。郝艷華等［25］研究發(fā)現(xiàn)HCgp-39 聯(lián)合CA125 檢測卵巢癌的敏感性為87. 2%，特異性為91. 0%，陽性預(yù)測值為85.0%，陰性預(yù)測值為92.4%，HCgp-39 與CA125 聯(lián)合檢測早期卵巢癌的敏感性從CA125 的33.3%提高到66.7%。CA125 聯(lián)合HCgp-39 進(jìn)行卵巢癌的聯(lián)合檢測在敏感性及特異性方面能夠互補(bǔ)，從而有效診斷卵巢癌，同時做到動態(tài)觀察惡性腫瘤進(jìn)展。

5 結(jié)語

腫瘤標(biāo)志物具有檢測簡便、報告快捷、無創(chuàng)傷等特點(diǎn)，并且能夠在病理組織學(xué)診斷之前得出判斷，目前在臨床已成為惡性腫瘤早期診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、監(jiān)測復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的最重要指標(biāo)，適用于大批量腫瘤患者以及高危人群的篩查。多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌的早期檢測，能提高早期卵巢癌的診斷率，減少晚期卵巢癌的發(fā)病率，通過早期檢測選擇合適的手術(shù)方式，減少患者由于誤診導(dǎo)致不必要的擴(kuò)大手術(shù)，節(jié)省國家醫(yī)療資源。

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