Lynch綜合征的臨床診治進展

蔣來 李德川

結(jié)直腸癌的發(fā)病率近幾年呈逐年上升趨勢，已成為我國的主要惡性腫瘤之一。Lynch綜合征(lynch syndrome,LS),又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)，其特征是家族性聚集，發(fā)病年齡較早，多見于右半結(jié)腸，伴同時性或異時性的腸外惡性腫瘤，特別是子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌等。早在1913年Warthin就首先報道了一個Lynch綜合癥家系，特征為家族多發(fā)的非息肉性結(jié)腸癌，同時伴有高發(fā)的胃癌和子宮癌，稱之為G家族[1,3]。1966年，，Lynch等[2,4-5]又報道了2個大家系的Lynch綜合征病例，并命名為“癌癥家族綜合癥”。1991年阿姆斯特丹會議將其定名為HNPCC，強調(diào)其遺傳性及有別于家族性息肉病。至2004年Bethesda標準提出繼續(xù)使用Lynch綜合征的命名，多數(shù)醫(yī)學(xué)專家認為HNPCC的命名忽略了腸外惡性腫瘤的高發(fā)率，沿用Lynch綜合征的命名更為確切,Lynch綜合征又分為LynchⅠ型(家族性結(jié)直腸癌綜合征,家族呈現(xiàn)結(jié)直腸癌遺傳)及LynchⅡ型(家族性癌癥綜合征,家族呈現(xiàn)結(jié)直腸癌和其他腫瘤遺傳)[6-9]。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，外顯率約為80%[8]。與DNA錯配修復(fù)基因(DNA mismatch repair,MMR)的突變有關(guān)，50%～80%的Lynch綜合征患者會發(fā)生結(jié)直腸癌，約占所有結(jié)直腸癌的3%[10-12]。按AmsterdamI、II及日本臨床診斷標準,Lynch綜合征在我國結(jié)直腸癌患者中的比率分別達1.24%、2.15%和2.93%[13]。

一、發(fā)病機制及臨床病理特征

目前的研究表明，Lynch綜合征是由于MMR基因突變所致[10]。MMR基因發(fā)生截斷，導(dǎo)致該基因不能翻譯出成熟的蛋白，從而不能糾正DNA復(fù)制的錯誤[14]。其中臨床最常見的有以下4種基因：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6[15-16]。絕大部分的Lynch綜合征患者能夠檢測到微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)現(xiàn)象[17]。MSI是一類短串聯(lián)重復(fù)序列,在DNA復(fù)制過程中容易發(fā)生滑動,可使DNA復(fù)制不能正常進行或遺傳信息發(fā)生錯誤傳遞[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，部分散發(fā)的結(jié)直腸癌也存在MSI現(xiàn)象，但與Lynch綜合征患者的發(fā)病機制不同，因為MLH1基因甲基化也可以導(dǎo)致腫瘤組織表現(xiàn)為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)現(xiàn)象。近年來，與MSI相關(guān)的研究已成為熱點之一。Lynch綜合征患者表現(xiàn)了高度的MSI現(xiàn)象及其所引起的腫瘤基因突變，目前MSI檢測已開始應(yīng)用于Lynch綜合征患者分子診斷中[19]。

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病年齡普遍較早，平均年齡40～45歲，低于正常人群發(fā)生結(jié)直腸癌的平均年齡。Lynch綜合征患者結(jié)直腸癌多發(fā)生在右半結(jié)腸，常同時或異時性多發(fā)結(jié)直腸癌，又常常伴發(fā)腸外腫瘤，包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道腫瘤、肝膽腫瘤、胰腺癌和小腸癌等[20]。但其五年生存率卻明顯高于正常人群發(fā)生的結(jié)直腸癌患者。腸息肉發(fā)生率與正常人無顯著差異，但從一個小息肉發(fā)展為Lynch綜合征的時間，通常較一般人群散發(fā)的結(jié)直腸癌的時間短。女性Lynch綜合征患者最常見的腸外腫瘤是子宮內(nèi)膜癌，有研究發(fā)現(xiàn)女性Lynch綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的概率大于或等于其發(fā)生結(jié)直腸癌的概率[21]。這些腫瘤有其特異性的病理學(xué)特征，包括黏液腺癌、印戒細胞癌、髓樣生長的癌、低分化癌及腫瘤區(qū)域大量的淋巴細胞浸潤[22]，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。

二、診斷及篩查

Lynch綜合征患者具有家族聚集性，有其較為突出的臨床特征，學(xué)者們根據(jù)最新的研究成果不斷的完善臨床診斷標準。1991年，HNPCC國際合作組織制定了AmsterdamⅠ標準，后來又將該標準修改為AmsterdamⅡ標準：(1)家族中至少有3例結(jié)直腸癌患者；(2)家族中至少有3例Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤患者,包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管癌及腎盂腎癌；(3)必須有至少兩代人發(fā)生結(jié)直腸癌；(4)家族中患者至少有1例的發(fā)病年齡低于50歲；(5)除外家族性遺傳性息肉病及其他遺傳性結(jié)直腸癌；(6)腫瘤需經(jīng)組織病理學(xué)證實。同時符合上述6條即可診斷為Lynch綜合征。該標準未將胃癌、肝癌等腸外腫瘤列入其中，而這兩種癌癥在亞洲地區(qū)Lynch綜合征患者中高發(fā)，由此產(chǎn)生一定的漏診率。且此項標準較嚴格，也不適合小家系的篩查。隨后2004年Bethesda指南對Lynch綜合征做了修訂：(1)50歲之前就發(fā)生結(jié)直腸癌的患者；(2)任何年齡段的患者，發(fā)生同時和異時性多原發(fā)性的結(jié)直腸癌，或者是與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤；(3)60歲以下，結(jié)直腸癌標本中檢測到高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)現(xiàn)象或特征性組織學(xué)表現(xiàn)；(4)一級親屬中至少有一個發(fā)生腫瘤且與Lynch綜合征相關(guān)；(5)不論發(fā)病年齡，至少有兩個一級或二級親屬發(fā)生結(jié)直腸腫瘤或Lynch綜合征相關(guān)腫瘤。Bethesda標準不管是敏感性還是特異性均較AmsterdamⅡ標準高，但也存在28%的Lynch綜合征患者漏診[8]。我國也于2003年制定了中國人Lynch綜合征篩檢標準：家族中至少有兩例結(jié)直腸癌患者,且被病理證實，其中兩例關(guān)系為父母與子女或同胞兄弟姐妹,并且符合以下任意一項(1)大于等于一例為多原發(fā)性結(jié)直腸腺瘤或者結(jié)直腸癌患者；(2)大于等于一例結(jié)直腸癌發(fā)病年齡大于50歲；(3)家族中大于等于一人患腸外惡性腫瘤(包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌)，且與Lynch綜合征相關(guān)。該項標準比較符合國人的臨床狀況。

通過獲得患者大量的家族史資料來診斷Lynch綜合征，往往較為困難，而最終的確診依賴于對MMR基因的檢測，這項檢測被公認為診斷Lynch綜合征的金標準。也有學(xué)者認為同時符合Amsterdam標準的家族史及存在MSI表型也可以確診Lynch綜合征[22]。檢測MMR基因突變方法很多，包括直接測序、單鏈多態(tài)性分析、變性凝膠電泳、蛋白截短實驗、變性高效液相色譜分析、多重連接探針擴增技術(shù)、免疫組化及MSI測定等，最近幾年興起的高通量測序技術(shù)，應(yīng)用在對MMR基因突變的測定上可能會獲得更詳盡的信息[23]。大多數(shù)基因檢測費用昂貴，不能廣泛普及，而免疫組化及MSI測定相比較其他檢測方法費用更為低廉，也更適用于臨床上對于Lynch綜合征患者的篩查。用免疫組化的方法檢測癌組織中MMR蛋白可以代替MSI分析測定作為初步篩查，或者是在MSI檢測之后找出缺失的MMR蛋白[24]。尋找一種操作簡單、費用低廉、測定結(jié)果可靠高效的檢測MMR基因突變方法是提高Lynch綜合征患者收治率的關(guān)鍵。2003年我國制定了Lynch綜合征的篩選策略[25]：在條件允許的情況下,符合中國人Lynch綜合征篩檢標準的家系均應(yīng)該進行hMLH1、hMSH2基因的免疫組織化學(xué)研究及MSI檢測。二者有一項為陽性者,則需進行hMLH1和hMSH2基因種系突變的檢測分析，二者均為陰性者,則無需進行突變檢測分析。

定期的腸鏡檢查是篩查Lynch綜合征患者的最佳方式，尤其是那些已知是MMR突變基因攜帶者但尚未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤及腸外腫瘤的患者。有研究顯示，腸鏡篩查不僅可以減少結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，還可以顯著降低存在MMR突變基因的Lynch綜合征患者的死亡率[26]。對于女性Lynch綜合征患者，還應(yīng)進行子宮內(nèi)膜癌的篩查。

三、治療

有文獻報道，Lynch綜合征患者患多原發(fā)結(jié)直腸癌或腸外惡性腫瘤的幾率很高。Lynch綜合征結(jié)腸癌患者行結(jié)腸區(qū)段切除術(shù)后，10年、20年、30年內(nèi)再發(fā)結(jié)腸癌的幾率分別為16%、41%、62%[27]。因此有學(xué)者建議，對于有結(jié)直腸癌表現(xiàn)的Lynch綜合征患者，應(yīng)行結(jié)腸次全切除或全結(jié)腸切除、直腸切除回腸肛管吻合，而不是傳統(tǒng)的局部切除手術(shù)[28]。但對于年齡偏小的Lynch綜合征患者，有學(xué)者認為，只需行局部腸段切除，術(shù)后腸鏡密切隨訪，即可達到預(yù)防效果，還可改善患者因為全結(jié)腸切除后造成的生活質(zhì)量下降。對于腸外腫瘤，比如我國高發(fā)的胃癌、肝癌等，女性患者易患的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌，是否要行預(yù)防性切除，目前尚有爭議。

對于攜帶有MMR基因突變的Lynch綜合征患者，應(yīng)行嚴密的監(jiān)測，美國癌癥綜合網(wǎng)建議：患者20～25歲開始，即行結(jié)腸鏡檢查，每隔1～2年進行一次；對腸外的其他惡性腫瘤，如女性的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌，則由婦科腫瘤專家進行監(jiān)測，向患者進行相關(guān)知識宣教，便于盡早診治。而德國Lynch綜合征聯(lián)盟建議：Lynch綜合征患者家系所有成員,從25歲或者不遲于家族中最小發(fā)病年齡5年開始每年都進行全結(jié)腸腸鏡檢查，以及一般體格檢查、腹部超聲檢查；35歲開始還應(yīng)進行胃鏡檢查，女性患者進行婦科檢查包括子宮附件超聲檢查、子宮內(nèi)膜活檢等[10]。目前，我國尚未對Lynch綜合征患者的監(jiān)測達成共識。

除了外科手術(shù)治療之外，歐洲腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)認為Lynch綜合征行化療應(yīng)與一般人群散發(fā)性的結(jié)直腸癌一致[29]。有研究表明，以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療對于MSI的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者效果不明顯，在Lynch綜合征患者中的效果，還需進一步的研究[10]。一系列研究顯示，阿司匹林在結(jié)直腸癌的預(yù)防及預(yù)后上有著顯著的效果，阿司匹林也可以用來預(yù)防Lynch綜合征患者家系中的腫瘤發(fā)生，但其作用機制不是通過抑制COX表達發(fā)生作用而是通過調(diào)節(jié)MMR基因的表達發(fā)生作用。有國外學(xué)者對有hMLH1、hMSH2和hMSH6缺陷的結(jié)直腸癌細胞株進行培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)用阿司匹林和舒林酸處理的細胞株能減少MSI表型的發(fā)生,使得細胞遺傳選擇上保持微衛(wèi)星的穩(wěn)定[30]。國內(nèi)也有學(xué)者建議使用阿司匹林來進行個體化針對性的治療Lynch綜合征患者。但John Burn等[31]通過一項長達4年的隨機對照實驗研究表明，阿司匹林對于Lynch綜合征患者結(jié)直腸腺瘤或癌的發(fā)病率沒有影響。

四、小結(jié)

我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增加，但國內(nèi)Lynch綜合征的相關(guān)研究起步較晚，而且我國人口基數(shù)大，居民體檢意識不強，臨床上Lynch綜合征收治率不高，容易漏診。我國也已制定了更符合我國實際的Lynch綜合征患者篩查標準，但在治療上尚存在爭議。如何降低Lynch綜合征患者篩查工作的經(jīng)濟成本及技術(shù)難度，統(tǒng)一規(guī)范外科治療標準進一步研究發(fā)現(xiàn)新的輔助化療藥物等，對于Lynch綜合征患者的篩查、治療及預(yù)后有著重要意義。

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