血管緊張素-（1-7）與心血管疾病

龔永飛 戴海龍 尹小龍 光雪峰

血管緊張素-（1-7）與心血管疾病

龔永飛 戴海龍 尹小龍 光雪峰

血管緊張素-（1-7）；心血管疾病

血管緊張素系統(tǒng)（RAS）作為一種循環(huán)激素參與血壓調(diào)節(jié)與鹽類代謝，并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。血管緊張素-（1-7）［Ang-（1-7）］是RAS系統(tǒng)中的一個(gè)獨(dú)立代謝物，且是具有生物活性的七肽。Ang-（1-7）分別由血管緊張素Ⅰ及血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化而來。近年來的研究發(fā)現(xiàn)其作為血管緊張素Ⅱ的拮抗因子，具有舒張血管、利鈉利尿、抑制血管平滑肌增生等多種效應(yīng)，對(duì)心血管基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐有重要意義[1]。本文就近年血管緊張素-（1-7）與心血管疾病的研究現(xiàn)狀作一簡要綜述。

1 Ang-（1-7）的研究概況

1.1 Ang-（1-7）的生理學(xué)特點(diǎn) Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)的一個(gè)具有生物活性的獨(dú)立成員，由7個(gè)氨基酸殘基即天門冬氨酸、精氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、組氨酸和脯氨酸組成的肽段，其相對(duì)分子質(zhì)量為899.0，分子式為CHNO，在-20℃下保存時(shí)性質(zhì)比較穩(wěn)定。

1.2 Ang-（1-7）的合成與代謝 在犬的離體下丘腦勻漿及神經(jīng)衍生細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[2]，Ang-（1-7）是血管緊張素的主要代謝產(chǎn)物之一，由組織特異性酶作用下生成。心臟、大腦、腎臟是產(chǎn)生Ang-（1-7）的主要組織器官，子宮胎盤組織及卵巢也有少量的產(chǎn)生，以旁分泌和自分泌的方式發(fā)揮作用。合成Ang-（1-7）的途徑至少有以下3條：①10肽的AngⅠ被中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）或脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PE）作用于7號(hào)位脯氨酸與8號(hào)位苯丙氨酸的肽鍵，去掉3個(gè)氨基酸殘基，形成7肽的Ang-（1-7）；②8肽的AngⅡ在ACE2、PE或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下，去掉一個(gè)氨基酸殘基也可生成Ang-（1-7）；③AngⅠ在ACE2的作用下先生成無活性的Ang-（1-9），再由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）或 NEP 分解生成 Ang-（1-7）。

Ang-（1-7）的降解代謝主要在肺基底膜和腎皮質(zhì)進(jìn)行。Ang-（1-7）可被 ACE 降解為 Ang-（1-5）及 Ang-（3-5），迄今未發(fā)現(xiàn)其有生理活性[3]。在體內(nèi)Ang-（1-7）的半衰期（9～10秒）很短，比AngⅡ的半衰期（45秒）短4～6倍。目前在體內(nèi)外研究均提示Ang-（1-7）主要通過ACE進(jìn)行降解，長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）會(huì)明顯升高Ang-（1-7）的水平[4]。

1.3 Ang-（1-7）受體 Ang-（1-7）作為具有生物活性的七肽，與體內(nèi)其他活性物質(zhì)一樣，要與其特異性受體結(jié)合后才能夠發(fā)揮生理活性作用。相關(guān)研究表明，Ang-（1-7）受體廣泛存在，已發(fā)現(xiàn)在下丘腦、心肌、平滑肌、腎皮質(zhì)以及胰腺都有其特異性受體的存在。胡亞蓉等[5]用放射配基結(jié)合分析法證實(shí)大鼠腎皮質(zhì)上存在Ang-（1-7）高親和性及特異性受體，但當(dāng)時(shí)該受體的結(jié)構(gòu)尚未研究清楚。Santos等[6]發(fā)現(xiàn)G蛋白耦聯(lián)是Ang-（1-7）內(nèi)源性受體，他們在由mas原癌基因編碼的G蛋白耦聯(lián)受體遺傳缺失的老鼠上發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）失去了結(jié)合于腎臟的能力，Ang-（1-7）可結(jié)合于mas轉(zhuǎn)基因細(xì)胞上，mas缺陷的大動(dòng)脈無Ang-（1-7）誘導(dǎo)的舒張反應(yīng)。以上研究說明：原癌基因mas編碼產(chǎn)物-G蛋白耦聯(lián)受體 Mas最有可能是 Ang-（1-7）的特異性受體，Ang-（1-7）主要通過Mas產(chǎn)生擴(kuò)血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖和改善內(nèi)皮功能的生物學(xué)效應(yīng)[6]。

1.4 Ang-（1-7）的作用機(jī)制 Ang-（1-7）可能是通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：①與特定的血管緊張素受體結(jié)合；②抑制ACE；③增強(qiáng)緩激肽的作用；④增加前列腺素類物質(zhì)及NO等的釋放。

1.5 Ang-（1-7）的生物學(xué)作用 起先人們認(rèn)為Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)的無活性代謝產(chǎn)物，之后卻發(fā)現(xiàn)它與AngⅡ具有相拮抗的作用，但隨著研究的不斷深入，近年研究發(fā)現(xiàn)它與AngⅡ間有著復(fù)雜的協(xié)同與拮抗作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，二者有相類似的作用，如對(duì)抗利尿激素（ADH）釋放有著促進(jìn)作用。但在舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抗細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等方面它與AngⅡ的作用相拮抗。

1.5.1 擴(kuò)血管、調(diào)節(jié)血壓作用 Ang-（1-7）具有直接擴(kuò)血管作用及通過加強(qiáng)緩激肽發(fā)揮間接擴(kuò)血管作用。激肽、一氧化碳（NO）以及前列腺素（PG）介導(dǎo)了 Ang-（1-7）在大鼠、小豬動(dòng)脈[7]及犬離體冠脈等一定的擴(kuò)張作用。但在不同種屬或組織中，三者所起的的作用有一定的差異。Benter等[8]發(fā)現(xiàn)，通過毀損大鼠腦髓以去除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響后，Ang-（1-7）對(duì)大鼠血壓的調(diào)節(jié)具有雙向性。首先在靜脈注射Ang-（1-7）后可立即引起一過性升壓效應(yīng)，此效應(yīng)的血壓變化大小與劑量無關(guān)；升壓后立即轉(zhuǎn)至降壓反應(yīng)，其降壓幅度與持續(xù)時(shí)間均隨注射劑量的增大而增加。

1.5.2 調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡 Ang-（1-7）的一個(gè)重要生理作用就是調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡。對(duì)自發(fā)高血壓大鼠（SHR），Ang-（1-7）能抑制血漿中ADH水平，調(diào)節(jié)醛固酮釋放，調(diào)節(jié)腎小管鈉和碳酸氫鹽的重吸收，降低鈉-鉀-ATP酶的活性，從而發(fā)揮利尿、利鈉作用，但是對(duì)正常血壓大鼠，這種作用卻很微小[9]。Schiavone 等[10]發(fā)現(xiàn)，對(duì)水負(fù)荷大鼠 Ang-（1-7）卻具有抗利尿作用，可能與其促進(jìn)下丘腦神經(jīng)垂體釋放ADH有關(guān)。并認(rèn)為在完整的機(jī)體內(nèi)，Ang-（1-7）對(duì)ADH的刺激效應(yīng)僅局限于中樞，此效應(yīng)與它在外周的作用無關(guān)。

1.5.3 抗細(xì)胞增殖 抗細(xì)胞增殖是Ang-（1-7）的又一個(gè)重要作用，其不僅有直接抗增殖作用，而且還可以逆轉(zhuǎn)AngⅡ引起的各種細(xì)胞增殖，如平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞等。Freeman 等[9]證實(shí)，Ang-（1-7）可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞前列腺素的釋放，而前列腺素可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖，故Ang-（1-7）可能具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。Strawn等[11]用Ang-（1-7）靜滴球囊損傷的SD大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）能顯著減少血管新生內(nèi)膜面積，并能減少血管新生內(nèi)膜和中膜細(xì)胞的DNA合成，表明Ang-（1-7）能抑制受損血管平滑肌細(xì)胞增殖，這可能對(duì)研究防治血管成形術(shù)后再狹窄等有重要意義。

2 Ang-（1-7）與心血管疾病的關(guān)系

Ang-（1-7）具有上述擴(kuò)血管、調(diào)血壓、抗增殖和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等作用而與多種疾病的病理生理相關(guān)，其中主要是與心血管疾病的關(guān)系。

2.1 Ang-（1-7）與肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓是由一組異源性疾病引起的以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力持續(xù)升高為特征的病理生理綜合征。病變進(jìn)行性發(fā)展可致患者發(fā)生右心衰竭而死亡，是嚴(yán)重慢性肺循環(huán)疾病。雖然前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑等的問世，改善了部分患者的癥狀、活動(dòng)能力及生存率，但遠(yuǎn)期的生存率依然很低，肺動(dòng)脈高壓的治療目前仍然是臨床上的難點(diǎn)。

Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在MCT誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中，Ang 1-7可預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，同時(shí)抑制肺血管重構(gòu)，其有望為肺動(dòng)脈高壓的治療提供新的思路。陳麗星等[13-15]通過制作野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型，外源性灌注 Ang-（1-7）后發(fā)現(xiàn)：①Ang-（1-7）早期干預(yù)可抑制野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和肺血管的重構(gòu)。②野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中，Ang-（1-7）可通過抑制ERK1/2磷酸化水平，抑制肺血管的重構(gòu)。③Ang-（1-7）通過上調(diào)eNOS的表達(dá)，以及使Akt磷酸化增加這兩條途徑使eNOS磷酸化增加，NO生成增加。NO發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)使肺血管擴(kuò)張，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，從而抑制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生以及肺血管的重構(gòu)。在以前的研究中已經(jīng)證實(shí)，在血管平滑肌細(xì)胞中Ang-（1-7）有抗惡性細(xì)胞增生的性能，由此可見，Ang-（1-7）能延緩MCT誘導(dǎo)大鼠肺高壓的發(fā)生，具有心臟保護(hù)作用。

Shenoy等[16]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增加是肺高壓的特征性改變。炎癥細(xì)胞因子mRNA的水平在MCT小鼠肺組織中增加，Ang-（1-7）的超表達(dá)阻止炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的mRNA表達(dá)水平，此外還使抗炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生增加。這也說明了Ang-（1-7）能降低肺高壓的發(fā)生。

2.2 Ang-（1-7）與高血壓 高血壓已成為心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。相關(guān)研究表明Ang-（1-7）對(duì)血壓有很好的調(diào)節(jié)作用。

首先，Ang-（1-7）可直接擴(kuò)張血管而起到降壓的作用。IeTran等[17]發(fā)現(xiàn)，靜脈輸入Ang-（1-7）可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）、（mRen2）27轉(zhuǎn)基因的高血壓大鼠及腎血管性高血壓狗的血壓。另外Marangoni等[18]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）對(duì)麻醉Wistar大鼠的腸系膜血管床具有明顯的舒張作用，Ang-（1-7）可以增加腎、大腦、腸系膜和表皮的血流量，促進(jìn)腎、腸系膜和皮膚血管的擴(kuò)張，對(duì)新生血管組織也有作用。

其次，Ang-（1-7）能通過加強(qiáng)緩激肽發(fā)揮間接擴(kuò)血管作用。Almeida等[19]給小鼠靜脈注射低濃度的Ang-（1-7），可使緩激肽擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)2～10倍，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。這種作用是Ang-（1-7）特有的，而乙酰膽堿、硝普鈉、前列腺素均沒有這種增強(qiáng)緩激肽的作用。Tom等[20]通過對(duì)離體冠狀動(dòng)脈環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)，將Ang-（1-7）與緩激肽同時(shí)應(yīng)用，緩激肽的擴(kuò)血管作用被增強(qiáng)。同時(shí)應(yīng)用Ang-（1-7）及高濃度quinaprilat緩激肽的作用被明顯增強(qiáng)，即當(dāng)ACE的C-末端及N-末端都被抑制時(shí)緩激肽的作用被放大到最強(qiáng)。因此，Ang-（1-7）會(huì)輔助特異性ACE N-末端抑制劑的降壓效果。

2.3 Ang-（1-7）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 Dong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化的兔模型中，ACE2過度表達(dá)通過增加Ang-（1-7）的水平以達(dá)到增加斑塊穩(wěn)定性的作用。William等[22]研究發(fā)現(xiàn)，外源性Ang-（1-7）能抑制兔主動(dòng)脈球囊損傷后血管平滑肌的生長，抑制血管再狹窄的形成，這表明Ang-（1-7）有抗血管平滑肌增及逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用。何建桂等[23]使用 Ang-（1-7）（10 μmolPL）預(yù)處理離體大鼠心臟，能明顯增加心臟冠狀動(dòng)脈血流量，促進(jìn)心臟收縮功能的恢復(fù)，減少心臟缺血再灌注過程中乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶的釋放，縮小心肌梗死的范圍。Ferreira等[24]證實(shí)，在離體灌注大鼠心臟，當(dāng) Ang-（1-7）低濃度（220 pm）時(shí)，Ang-（1-7）能夠改善局部缺血心肌的收縮功能.其機(jī)制與Mas受體、BK和前列腺素的釋放有關(guān)。值得注意的是，高濃度的Ang-（1-7）（27 nm）卻產(chǎn)生相反的效果。另有報(bào)道也說明局部高濃度的Ang-（1-7）對(duì)心臟有危害作用。

2.4 Ang-（1-7）與心律失常 AngⅡ在受損心肌中的濃度增加并且與心律失常密切相關(guān)。但最近報(bào)道，在缺血再灌注心肌模型中，生理濃度下的Ang-（1-7）可以產(chǎn)生抗心律失常作用。然而，在同一模型中超過生理濃度的Ang-（1-7）會(huì)減少冠狀動(dòng)脈血流，并且誘發(fā)心律失常。Donoghue等研究也發(fā)現(xiàn)，高濃度Ang-（1-7）對(duì)心臟是不利的。另外，Loot等[25]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能改善心肌梗死后左室收縮功能，降低左室舒張末壓力，同時(shí)改善冠脈血液灌注，并且Ang-（1-7）具有保護(hù)主動(dòng)脈內(nèi)皮的功能。Ang-（1-7）與AngⅡ在有關(guān)心律失常及心室重構(gòu)方面的相互作用及其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.5 Ang-（1-7）與心功能 心衰不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是各種心血管疾病終末階段的臨床表現(xiàn)，5年存活率與惡性腫瘤相仿。隨著人類壽命的增長，心衰患者逐年增加，目前心衰已成為重要的心血管病癥。相關(guān)研究表明，RAS在心臟功能和心肌肥厚中具有重要作用。

心肌肥厚包括心肌細(xì)胞的肥大以及心肌間質(zhì)細(xì)胞(主要是成纖維細(xì)胞)的增殖、纖維增生。Loot等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可拮抗腹主動(dòng)脈縮窄及其他多種原因所致心肌肥厚，減少大鼠心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。Tallant等[26]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可以明顯降低體外心肌培養(yǎng)細(xì)胞ERKI/ERK2絲裂原活化蛋白激酶活性，抑制心肌細(xì)胞生長，減小心梗后的心肌細(xì)胞大小，減輕心室功能紊亂和心室重構(gòu)，從而抑制心功能的衰退。此外，武濤等[27]通過3H-胸腺嘧啶摻人SD乳鼠心肌細(xì)胞的方法，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合使用Ang-（1-7）和AngⅡ時(shí)，AngⅡ的促心肌細(xì)胞肥大的蛋白質(zhì)合成速率、蛋白質(zhì)含量以及細(xì)胞表面積均明顯受到抑制。以上研究都表明，使用適宜的含量，Ang-（1-7）可以延緩心衰的進(jìn)展。

3 展望

Ang-（1-7）是RAS中一個(gè)比AngⅡ更具有生物學(xué)特性和生理學(xué)功能的活性成員，與其特異性受體結(jié)合后發(fā)揮多種生物學(xué)作用，具有與AngⅡ相拮抗的舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等作用。目前對(duì)Ang-（1-7）如何發(fā)揮其生物學(xué)作用尚不十分明確，對(duì)它與受體結(jié)合后的傳導(dǎo)通路及效應(yīng)途徑的研究現(xiàn)在還幾乎空白。已有的證據(jù)顯示，它發(fā)揮作用與NO、ACEI、前列腺素、BK等有關(guān)。對(duì)Ang-（1-7）的研究有助于理解RAS在心血管系統(tǒng)的雙重效應(yīng)和Ang-（1-7）與AngⅡ的不同代謝方式及作用，更重要的是對(duì)Ang-（1-7）的進(jìn)一步研究將有助于更全面系統(tǒng)地了解RAS復(fù)雜的生物學(xué)作用，并可開發(fā)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Angiotensin-（1-7）；Cardiovascular diseases

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.021

R54

A

1672-5301（2014）02-0160－04

國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81360037）；云南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2012FB009）；云南省博士研究生學(xué)術(shù)新人獎(jiǎng)

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院云南心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

尹小龍，E-mail：yinxl001@gmail.com；光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

2013-11-18）