卵巢儲備功能預測指標臨床價值的研究進展

張秀萍，張 爍，楊曉麗

(山西醫(yī)科大學，太原 030001)

隨著社會的發(fā)展、環(huán)境因素的影響與壓力的不斷增加，不孕癥發(fā)生率也呈持續(xù)上升趨勢,據(jù)WHO 報告，世界范圍內(nèi)不孕癥的發(fā)生率已達10%～20%,我國尚沒有大規(guī)模的調(diào)查資料。體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET)已成為臨床治療不孕癥的主要手段，然而療效并未達到預期的理想值。在IVF-ET中，控制性超促排卵是治療成功的關鍵步驟，而控制性超促排卵的成功與否很大程度上取決于卵巢反應性。卵巢反應性是指卵巢對促性腺激素(gonadotrophins，Gn)的反應，主要由卵巢儲備功能來決定。卵巢儲備功能[1]是指由卵巢內(nèi)存留卵泡數(shù)量和質(zhì)量決定的卵巢皮質(zhì)區(qū)形成可受精的卵母細胞的功能。在IVF-ET治療中，9%～26%的啟動周期會因無足夠數(shù)量的卵泡發(fā)育而未能獲得可移植的胚胎甚至取消周期，卵巢對超排卵治療無反應或反應低下，這類患者占輔助生育人群的10%[2]，因此預測卵巢儲備功能至關重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，基礎內(nèi)分泌激素水平在正常范圍內(nèi)的患者也可能存在卵巢儲備功能下降[3]，因此迫切需要一種具有特異性的評價指標作為臨床卵巢儲備的評估。目前常用于評估卵巢儲備功能的指標主要有基礎竇卵泡數(shù)(baseline antral follicle count，bAFC)、基礎血清卵泡刺激素(follicle stimulatinghormone，F(xiàn)SH)、基礎血清雌二醇(estradiol E2)、基礎FSH/黃體生成素(luteinising-hormone，LH)比值、抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)、年齡等。近年來學者們在不斷的探索中又發(fā)現(xiàn)抑制素B(inhibin B，INHB)可能對卵巢儲備功能的預測有應用價值。鑒于目前對各種預測指標存在較多爭議，我們選擇了年齡、血清bFSH、E2、AFC、FSH/LH比值這幾項常用的指標進行研究，同時選擇血清INHB作為新的預測指標，對這些預測指標的應用價值進行文獻綜述,旨在為臨床工作提供一定指導。

1 年 齡

年齡是無法改變的影響女性生育能力的重要因素，正常情況下，隨著年齡增長，女性卵巢中的卵泡通過閉鎖過程自發(fā)性、漸進性減少并耗竭,女性的生育能力會逐年下降，不孕癥的發(fā)病率則逐年升高，卵巢儲備功能降低。年齡超過35～38歲預示卵巢儲備下降，可能發(fā)生卵巢低反應，年齡超過40歲是公認的卵巢低反應高危因素。一些研究[4-5]認為36歲以后卵泡數(shù)量急劇下降，卵子染色體異常發(fā)生率增加，顆粒細胞增殖率下降，凋亡率升高，卵泡閉鎖加速，隨著年齡增加，女性自然妊娠率和輔助生殖臨床妊娠率下降，流產(chǎn)率增加，活產(chǎn)率降低，生育子代的染色體異常概率增加。陳士嶺等[6]提出女性35歲以上因年齡增長導致的不孕率升高，主要與卵子數(shù)量減少、質(zhì)量下降有關。Smith等[7]則認為38歲是IVF臨床妊娠率陡降的界點之一。陳士嶺等對IVF-ET治療的AFC<10個的患者共1 319周期進行研究，年齡≥38歲患者較年齡<38歲患者的取消移植率明顯增高，且妊娠率、著床率、分娩率降低，Gn總用量增加。但由于個體差異，相同的年齡可能表現(xiàn)為不同的卵巢儲備，若患者的AFC數(shù)少，即使年齡較輕，獲得較好的卵巢反應的概率也??；如果患者AFC數(shù)目多，即使年齡較大，仍有可能獲得較好的卵巢反應，因此可以認為卵巢年齡與生理年齡并非總是一致的, 因此單純用年齡評價卵巢儲備功能存在很大局限性，應結合其他預測指標綜合評估。

2 基礎竇卵泡數(shù)

竇卵泡是成熟卵泡的前體，是卵泡生長發(fā)育過程中的一個階段。在B型超聲影像上表現(xiàn)為直徑2～8 mm的卵泡，其數(shù)目能夠很好地反映卵泡池中儲備的卵泡數(shù)。因此bAFC是評價卵巢儲備的常用指標[8]，在IVF-ET超促排卵時是對成熟卵泡總數(shù)進行預測的一個很好的方法。Haadsma等[9]研究顯示竇卵泡與年齡、基礎FSH等呈顯著相關性，AFC 對卵巢反應具有預測價值，不僅可以反映卵巢的基礎狀態(tài)及儲備能力，同時還可預測卵巢反應過激。Hendriks等[10]研究認為AFC是評價卵巢儲備的最佳單一指標。但是，究竟bAFC降低到何種程度為卵巢儲備功能減退，目前國外內(nèi)文獻報道卵巢儲備降低的AFC結論不一、尚存爭議，范圍在3～10個不等[11-12]。Chang等[13]研究表明，bAFC≤3個患者的周期取消率高、妊娠可能性極小。Kwee等[14]研究認為，bAFC<6個時預測卵巢低反應的精確度最高，曲線下面積(ROC)為0.89，其靈敏度為0.41，特異度為0.95。王俊霞等[15]應用ROC曲線分析顯示，bAFC可較好地評估卵巢儲備功能，預測的截斷值為<10個。與此相反，Hendriks等[8]的Meta分析顯示，bFSH易受多種因素影響，周期差異較大，對于卵巢儲備功能衰退的反應較為遲鈍，這些都可影響其預測效能。

3 基礎抑制素B

INHB是轉化生長因子β超家族的成員，是由一個α亞單位和一個β亞單位通過二硫鍵連接形成的二聚體糖蛋白激素，其分子量約為32kDa，女性體內(nèi)的INHB主要由卵巢中、小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，免疫化學的方法證實它主要由顆粒細胞產(chǎn)生[16]。其在正常的月經(jīng)周期中呈周期性變化：在卵泡早期逐漸上升，卵巢中期達高峰，排卵后逐漸下降。生理狀況下的INHB參與了人類配子發(fā)生、卵泡發(fā)育、卵子成熟、胚胎發(fā)育等生殖過程的調(diào)節(jié)[17]，與人類生殖過程密切相關。主要生理作用是反饋性抑制垂體FSH的分泌[18]，并抑制促性腺激素釋放激素對自身受體的升調(diào)節(jié)作用，還可以通過增加雌二醇底物來調(diào)節(jié)雌二醇的分泌。Corrine等[19]的組織學研究發(fā)現(xiàn)在卵泡發(fā)育的不同階段，INHB表達呈顯著變化，提示INHB參與了卵泡募集和發(fā)育。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，基礎內(nèi)分泌值正常，并不能保證內(nèi)分泌系統(tǒng)功能正常?；A內(nèi)分泌激素水平在正常范圍內(nèi)的患者也可能存在卵巢儲備功能下降[20]，已有研究發(fā)現(xiàn)FSH、E2水平正常的婦女也會發(fā)生卵巢低反應，而這些婦女血清INHB水平在FSH、E2上升之前已開始下降，因此認為，INHB是預測卵巢儲備功能的敏感性指標[21-22]。用于判斷卵巢儲備下降的基礎INHB閾值并無統(tǒng)一標準，大多為<40～56 ng/L。Seifer等[23]發(fā)現(xiàn)第3天血清INHB≥45pg/ml者IVF中獲卵數(shù)多，周期取消率低，妊娠率高，認為INHB較FSH更能直接反映卵泡的儲備，可能起到預測ART效果的功用，早卵泡期INHB水平與卵巢反應性密切相關。INHB<40 pg/ml，提示卵巢儲備力下降，需調(diào)整超排卵方案，增加rFSH用量，以降低周期取消率[24]。以上研究均證明INHB與卵泡數(shù)目及卵泡的活性呈正相關，基礎INHB越高卵巢儲備功能越好。Tinkanen等[25]認為基礎卵巢內(nèi)小竇狀卵泡數(shù)量與基礎INHB呈正相關，基礎FSH、BMI與INHB呈負相關。Dzik等[26]實驗結果也有類似發(fā)現(xiàn)。因此，INHB可以直接作為卵泡質(zhì)量及獲卵數(shù)量即卵巢儲備功能的標志物，而垂體分泌FSH僅為間接指標。另有學者認為INHB對實施ART過程中卵巢反應的預測準確性小于年齡和bFSH 這兩個指標，對取消周期和妊娠率的預測也有所不及[27]。由此看出，盡管血清INHB濃度與卵巢儲備功能的關系此前已有研究，但卻存在頗多爭議。

4 基礎FSH水平

卵泡刺激素由垂體前葉分，作用于卵泡膜受體而發(fā)揮其生理效應，調(diào)控卵巢甾體激素的合成。基礎生殖激素FSH是指月經(jīng)第2～3天的血清FSH水平，此時相當于早卵泡期，它代表卵巢儲備功能。隨年齡的增長，卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量減少，基礎FSH水平增高，是由于垂體對卵巢反應不良的適應性反應，促性腺激素釋放激素(GnRHa)代償性增高，繼而引起FSH水平的增高。bFSH是應用最早、最廣泛的卵巢儲備預測指標之一，Chang等[13]于1998年首次將AFC用于預測卵巢反應性，結果顯示AFC與患者年齡、bFSH、Gn用量、獲卵數(shù)相關。隨后Joiner等[28]，Chae等[29]等學者們的研究也認為bFSH水平升高提示卵巢儲備的下降和生育潛能低下。但由于bFSH存在周期性波動,其達到何種水平才能預測卵巢儲備功能下降，目前尚無統(tǒng)一的標準,普遍認為卵巢儲備正常的指標為bFSH<10U/L，若bFSH>10～15 U/L則預示著卵巢低反應。近年來，對基礎FSH的預測價值尚有爭議, Broekmans等[30]報道基礎血清FSH水平作為預測卵巢低反應的指標意義不大，只有在較高水平時顯示出一定意義，且其周期變異性較大，單次血清FSH升高預測卵巢低反應的價值不高。Chuang等[31]認為基礎血清FSH水平更好的反應卵泡池中剩余的卵泡數(shù)量，即卵泡數(shù)量而非卵泡質(zhì)量，但不能預測IVF-ET的臨床結局。即FSH與妊娠率關系較小，只與卵巢反應有關。

5 基礎FSH/LH

來源于垂體的FSH和LH的分泌在正常的生殖周期中有不同的模式，它們調(diào)控卵巢生理功能的作用明顯不同，其各自的分泌調(diào)控不同，因此它們的比值在不同的生理時期會發(fā)生不同的變化。近年來學者們提出基礎FSH/LH比值可用于預測IVF結局及卵巢儲備功能，對于bFSH<15U/L的患者可結合分析FSH/LH比值來評估卵巢功能，其依據(jù)是隨著卵巢功能的下降，bFSH、bLH均上升，但是bFSH比bLH上升更早，也更明顯，因此卵巢儲備降低首先表現(xiàn)為FSH/LH比值的升高[32]。Younis等[33]運用Logistic回歸分析，得出FSH/LH比值是預測卵巢低反應的獨立因素。但對于FSH/LH 比值具體達到多少即提示卵巢儲備下降，目前尚無同一標準，多數(shù)學者認基礎FSH/LH>2 時，常提示患者對超促排卵反應不良， FSH/LH>3.6往往被作為評價卵巢功能下降的標志點。Barroso認為當FSH/LH比值≥3.6 時患者對促排卵反應差，周期取消率高[34]。通過ROC曲線分析，認為IVF過程中，F(xiàn)SH/LH>/3能夠預測卵巢的低反應[32]。Liu等[35]也提出當FSH/LH≥2時，IVF治療周期結局不好，而當FSH/LH≥3.5時，其臨床妊娠率幾乎為零。

6 基礎E2水平

血清E2來源于顆粒細胞，主要由生長卵泡產(chǎn)生，其水平隨著卵泡的生長逐漸上升。有學者認為，bE2值升高是卵巢儲備功能下降的標志，其原因是卵巢功能下降，卵巢卵泡數(shù)目減少，卵泡早期抑制素水平下降導致血FSH水平一定程度內(nèi)逐漸升高，可刺激卵巢顆粒細胞產(chǎn)生相對較高E2，而高水平E2反饋抑制了FSH分泌，往往表現(xiàn)為E2高，F(xiàn)SH在正常范圍[36]，基礎E水平升高早于基礎FSH水平的升高。若FSH正常而基礎E2水平升高是介于卵巢儲備明顯降低和正常者之間的中間階段。若基礎FSH和E2水平均升高，提示卵巢儲備降低。另有研究認為E2水平對于年齡>40歲女性的卵巢功能有預測價值，對周期不取消的IVF患者，E2不能預測卵巢反應性。趙旭等[37]認為bE2水平與卵巢反應性無關，將E2和bFSH年齡結合起來能提高預測的準確性。目前就FSH 和E2水平用于判斷卵巢儲備功能下降的閾值尚無統(tǒng)一標準，F(xiàn)rattarelli等[38]研究發(fā)現(xiàn)2 643例不育婦女月經(jīng)第3天bE2水平<20pg/ml或>80pg/ml組的周期取消率明顯上升。但Smotrich等[39]研究證實當月經(jīng)周期第3天E2>80 pg/ml時，無論年齡與FSH水平如何，就已經(jīng)能夠確定其生育能力低下；在促排卵過程中，卵巢反應低或無反應者,周期取消率上升，臨床妊娠率下降。當E2>100 pg/ml時，卵巢反應性更差，即使FSH<15 IU/L，也無1例妊娠。因此，E2水平對預計IVF周期的反應和結局具有補充意義。

7 血清基礎AMH水平

抗苗勒管激素是轉化生長因子β超家族成員之一，是由560個氨基酸殘基組成的糖蛋白, 由Alfred教授在1947年首次提出；在生育期女性主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細胞分泌，參與卵泡募集，調(diào)節(jié)卵泡生長。AMH是通過旁分泌途徑和臨近的卵泡顆粒細胞膜表面的AMH受體結合, 抑制原始卵泡的初始募集[40], 減少原始卵泡的耗損, AMH可降低生長卵泡對FSH刺激的反應性, 影響卵泡的選擇。AMH在始基卵泡中無表達，在竇前卵泡和小竇狀卵泡中表達最強(≤4 mm)，隨著卵泡的逐漸增大，AMH表達逐漸減少，而在8 mm以上的竇卵泡中，AMH的表達逐漸消失，在閉鎖卵泡中亦無表達。正常生育期女性血清AMH 范圍為0.06～6.05(2.85±1.00) ng/ml, 與年齡呈負相關[41]。Broer等[42]通過Meta分析顯示，在輔助生殖技術治療周期中，血清基礎AMH水平可預測卵巢對Gn的反應性。Nardo等[43]通過對165名婦女臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清AMH在卵巢對Gn的反應性的預測價值優(yōu)于血清基礎FSH及AFC。Seifer等[44]報道，AMH在月經(jīng)周期內(nèi)幾乎沒有變化, 它可以在月經(jīng)周期中隨意獲得。Hansen等[45]報道，血清AMH 水平與卵巢原始卵泡數(shù)目具有相關性，在輔助生殖技術中, AMH不僅可以預測卵巢儲備功能, 而且在臨床妊娠率, 種植率上有潛在預測功能。但La Marca等[46]研究后也提出了質(zhì)疑，即單一的AMH指標是否能預測臨床妊娠結局，其作用還有待于進一步探索研究，但能肯定的是其能預測卵巢的反應性。

8 展 望

對卵巢儲備能力與IVF結局的預測是目前生殖醫(yī)學研究的熱點之一。正確評價卵巢儲備功能，有利于從療效的角度篩選患者，制定最佳個體化促排卵治療方案。迄今為止，任何一項卵巢儲備標志物的閾值均無統(tǒng)一的標準，對卵巢儲備功能下降的評價的敏感性和特異性均有爭議，在臨床應用時對醫(yī)生和患者都可能產(chǎn)生困惑和疑慮。多項指標結合應用檢測卵巢儲備能獲得更好的效果，國內(nèi)外仍常規(guī)應用年齡、bFSH、AFC等指標，它們并不能完全準確的預測卵巢的反應能力與IVF結局。眾所周知，在IVF治療中即使年齡相同或者基礎血清FSH水平正常，也可以有不同的卵巢反應與IVF結局。因此單一年齡或基礎血清FSH指標并不能很好的預測卵巢反應與IVF結局，需要進一步篩選更有效的預測指標和方法。INHB和AMH是近年來研究較多較新的指標，仍有很大的研究空間,且AMH對預測卵巢儲備功能的作用較為公認。在IVF-ET 技術過程中，聯(lián)合多個指標正確地評價卵巢的儲備功能進而預測卵巢的反應性尤為重要，并可以指導選擇促排卵方案，調(diào)整促性腺激素的用量，改善卵巢功能，使更多的患者受益。

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