腦出血后繼發(fā)缺血性腦損傷研究進展

吳介洪，胡波

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一種高致死性卒中類疾病，通常導致嚴重的神經(jīng)功能缺失后遺癥。全球每年約新發(fā)200萬ICH患者[1]，在北美、歐洲以及澳洲，ICH占所有卒中的10%～15%，在亞洲則達到20%～30%[2]。盡管過去20年在卒中治療方面已取得了很大的進步，但ICH后30 d內(nèi)死亡率并未明顯降低[2]。目前降壓治療成為ICH急性期最主要的治療方法[3]，然而最近有報道過度降壓事實上可導致急性腦缺血，從而加劇ICH后腦損傷[4]。本文將簡要對ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生率、可能機制、預后和未來的發(fā)展方向做一闡述。13%～39%的ICH患者存在缺血性改變[12]。這些缺血病灶大多位于血腫遠隔區(qū)的皮質(zhì)、皮質(zhì)下[12-13]，雙側(cè)多發(fā)，除了少數(shù)行開顱手術(shù)或腦室置管引流患者缺血病灶較大外，一般都非常小[12]。此外，ICH患者發(fā)病后30 d的DWI檢查顯示，仍有27%的患者存在缺血病灶，其中83%為新發(fā)病灶，在發(fā)病后初次掃描時未顯示，新發(fā)病灶中又有36%處于亞急性期[14]。

1 ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生率

ICH后是否存在缺血性腦損傷尚存在爭議。雖然過度降壓可能導致血腫周圍腦組織缺血加重，但由于單光子發(fā)射計算機斷層成像、正電子發(fā)射斷層成像、計算機斷層掃描和磁共振成像等影像學研究未能證實血腫周圍組織存在缺血病灶[5-7]，因此更傾向于認為血腫周圍組織受自身毒性代謝產(chǎn)物的影響而處于低灌注、低氧耗狀態(tài)[8]。這種低氧耗狀態(tài)被認為是線粒體功能受損導致，且在手術(shù)切取的組織標本中初步證實存在線粒體功能受損[9]。

但近年來，隨著彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術(shù)不斷成熟，對ICH患者進行的DWI研究逐漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，ICH后缺血性損傷的發(fā)生率很高[10-11]，

2 ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生機制

ICH后繼發(fā)性缺血性損傷的發(fā)生機制目前尚不清楚，最近研究表明可能與快速降壓、發(fā)病前的微血管病變、顱內(nèi)壓增高有關(guān)[4，10-11，13-15]。已存在動脈粥樣硬化腦微血管病變或腦淀粉樣血管病的ICH患者更傾向于出現(xiàn)腦缺血，在這些患者中，顱內(nèi)壓增高、腦血流自我調(diào)節(jié)受損、早期過度降壓就會誘發(fā)急性腦缺血[16]。

2.1 血壓

2.1.1 急性期過度降壓和腦血流自身調(diào)節(jié)功能障礙 多項研究發(fā)現(xiàn)ICH患者血壓下降的程度與DWI上缺血病灶數(shù)有關(guān)[4，10，14]，它們認為血壓的絕對和相對降低都與DWI缺血病灶相關(guān)，這種相關(guān)性主要出現(xiàn)在降壓治療的最初數(shù)小時。在正常情況下，腦的自我調(diào)節(jié)功能能使腦血流在平均動脈壓或腦灌注壓大范圍波動時仍維持正常。而ICH患者的腦血流自身調(diào)節(jié)功能受損甚至喪失，腦血流將隨著腦灌注壓下降成線性降低[17]，使受損區(qū)域?qū)ρ獕旱淖兓鼮槊舾小Ｒ虼?，過度降壓當壓力低于腦血流自我調(diào)節(jié)下限時就會導致腦缺血的發(fā)生。

2.1.2 高血壓與腦血管痙攣 然而，在上述的回顧性研究中[4，10，14]發(fā)病時平均動脈壓越高的患者接受降壓治療后血壓下降的程度越大，有學者認為這不能說明血壓下降程度與DWI缺血病灶數(shù)相關(guān)[12]。Arsava等[12]的研究表明，ICH后DWI缺血病灶數(shù)與發(fā)病時患者的平均動脈壓呈顯著相關(guān)性。他們認為如果缺血病灶是由血壓下降引起，那病灶將會主要出現(xiàn)在顱內(nèi)壓升高最明顯的血腫周邊，但事實證明缺血病灶大多出現(xiàn)在軟腦膜遠端分支血管供血區(qū)[12，14]。因此推測，ICH發(fā)病時血壓的急驟增高可造成軟腦膜遠端分支血管痙攣、閉塞甚至壞死[12]，從而導致其供血區(qū)域出現(xiàn)缺血性腦損傷；血壓的急驟升高可能同時導致了ICH和缺血性腦損傷。此外，Ma等[18]在腦出血動物模型中實驗性應用改善局部血液循環(huán)的鈣通道阻滯劑尼莫地平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦出血動物的腦血流與癥狀顯著改善，進一步說明發(fā)病初期高血壓導致的腦血管痙攣可能在ICH后繼發(fā)性腦缺血中起著重要作用。

因此，急性期降壓治療前后DWI的應用將有助于明確發(fā)病時平均動脈壓和過度降壓在ICH后缺血性腦損傷中的作用。

2.2 腦微血管病變 缺血性卒中和ICH有許多共同的危險因素和病理學基礎(chǔ)，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等[19]。這些因素可導致小動脈（尤其是穿支動脈）的顯著病理學變化，包括纖維素樣變、脂質(zhì)玻璃樣變、壞死和微動脈瘤形成，使受累血管更易閉塞和破裂[20]。此外，ICH的好發(fā)部位基底節(jié)、丘腦、腦橋和小腦等都是腔隙性梗死常見部位。更有研究表明，原發(fā)性ICH存活者發(fā)生再出血、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的風險相當，可見ICH后有繼發(fā)缺血性腦損傷的風險[21]。

臨床最常見的微血管病是高血壓腦血管病和腦淀粉樣血管病。與高血壓腦血管病變影響深部和皮質(zhì)下小動脈不同，腦淀粉樣血管病常影響淺表和軟腦膜小血管，β淀粉樣蛋白在血管壁沉積導致管壁退化，使其更容易破裂[22]。雖然累及的血管不同，但它們都可導致ICH、缺血性卒中、腦白質(zhì)病變、癡呆[23]。同時，腦淀粉樣血管病患者腦血流自身調(diào)節(jié)功能降低[24]。

因此，許多ICH患者可能先前存在由高血壓或腦淀粉樣血管病導致的慢性微血管病變，這些潛在的病理變化使患者更容易發(fā)生缺血和出血性卒中。血管本身的狀態(tài)在ICH后繼發(fā)缺血性腦損傷過程中也具有重要的作用，已存在的微血管血流障礙在ICH后過度降壓或高凝狀態(tài)下可能加劇，從而導致小的缺血性病灶。

2.3 顱內(nèi)壓增高 患者腦水腫在ICH發(fā)病后3 h開始出現(xiàn)，通常在10～20 d達峰[25]。早期來自血腫腔內(nèi)的大量蛋白滲入周圍腦組織間隙，導致滲透壓升高，形成間質(zhì)性腦水腫；后期主要因鈉泵衰竭、血腦屏障破壞導致的細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫[26]。由腦水腫、大的血腫、腦室內(nèi)出血和腦積水引起的顱內(nèi)壓增高能降低腦灌注壓，從而降低了缺血性損傷發(fā)生的閾值，快速適度的降壓就可能導致繼發(fā)性腦缺血[16]。研究表明，ICH患者血腫體積、是否有腦室受累與DWI顯示的缺血病灶數(shù)有關(guān)，這兩項指標有可能替代顱內(nèi)壓預測缺血病灶數(shù)[10，14]。但最近在豬的不同體積腦出血模型中發(fā)現(xiàn)，血腫周邊腦血流不受顱內(nèi)壓增高的影響，而是隨著血腫體積的增加而逐漸降低，提示ICH早期就存在腦缺血[27]。

2.4 血液成分及活性物質(zhì) 動物研究發(fā)現(xiàn)，ICH后中性粒細胞在5～72 h浸潤明顯，能阻塞微血管加重缺血性腦損傷；血小板可釋放血小板源性縮血管物質(zhì)，引起血管痙攣導致腦缺血；對大鼠進行全身放療，發(fā)現(xiàn)血腫周邊腦血流隨血液中白細胞和血小板的減少而改善[28]。在豬的腦出血模型中，使用α腎上腺素受體拮抗劑后腦血流有明顯改善[28]。因此認為，血液成分及其釋放的活性物質(zhì)可導致ICH后繼發(fā)性腦缺血。此外，在ICH死亡患者[29]和動物模型[30]的腦組織中檢測到炎性因子釋放增加，ICH后的炎癥反應也可導致局部易栓環(huán)境的形成[14]，從而繼發(fā)缺血性腦損傷。

2.5 其他機制 許多有心腦血管高危因素的ICH患者，發(fā)病前可能存在大動脈狹窄、心源性血栓，ICH發(fā)生后停用抗血小板藥便能引發(fā)腦缺血。此外，缺血性卒中并發(fā)出血轉(zhuǎn)化時可能被誤診為有遠隔區(qū)缺血病灶的自發(fā)性ICH，血腫壓迫局部血管也能導致腦缺血，但這都是非常少見的。最后，有小部分行開顱手術(shù)的患者，手術(shù)中低血壓、麻醉劑應用、動脈的操作和手術(shù)后的血栓形成都會導致腦缺血。

3 ICH后缺血性腦損傷患者的預后

兩項縱向研究評價了ICH后DWI缺血病灶對患者預后的影響。Garg等[4]對95例ICH患者進行了3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、基線卒中嚴重程度、ICH評分等影響因素后，存在DWI高信號病灶的ICH患者不良預后（改良Rankin量表4～6分）的發(fā)生率增加了5倍。Burgess等[31]的單中心研究也表明，在校正卒中嚴重程度后，ICH后缺血性腦損傷使患者1年內(nèi)不良預后的發(fā)生率增加了6倍多。另外，在一項前瞻性研究中，Kang等[15]對97例ICH患者進行平均長達42個月的隨訪顯示，DWI高信號會顯著增加ICH后腦血管事件或血管性死亡的風險。早期預防治療ICH后缺血性腦損傷可能會改善患者預后，但ICH后缺血病灶導致不良預后的機制尚不清楚，有待進一步的研究。種程度才能既限制ICH后血腫的發(fā)展，又不增加缺血性腦損傷的風險？正在進行的急性腦出血降壓治療（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-Ⅱ研究將有望解決這一問題。ICH后繼發(fā)缺血性腦損傷嚴重影響患者預后，繼續(xù)這方面的研究至關(guān)重要。首先，腦灌注成像和功能成像方法的應用，可以幫助我們了解急性期降壓治療過程中血流動力學的變化、無癥狀缺血病灶對功能恢復的影響。其次，需要連續(xù)進行顱腦MRI檢查以確定發(fā)生缺血病變的時限，特別是降壓治療前后DWI的應用將有助于明確降壓治療與ICH后腦缺血的關(guān)系。再次，可以考慮更加具體詳細的評分系統(tǒng)對ICH患者預后進行評估而不是簡單地應用改良Rankin量表評分。最后，ICH后易卒中狀態(tài)期應用阿司匹林和他汀類藥物，雖然可能導致血腫擴大和再出血，但其預防缺血性腦損傷獲益是否更大，還有待于進一步的研究。

4 展望

ICH缺乏有效的治療手段，目前指南推薦降壓治療限制血腫發(fā)展，但降壓目標值過低有可能對臨床轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生負面影響。血壓控制到何

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