IgG4相關(guān)性消化疾病的研究進(jìn)展

朱曉斐 鄒多武

IgG4相關(guān)性疾病是一種新認(rèn)識的纖維炎性疾病，其特征是腫塊樣病灶、以IgG4陽性漿細(xì)胞為主的致密的淋巴漿細(xì)胞的浸潤、受累組織呈輪輻狀纖維化，通常伴有血清IgG4升高。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)被認(rèn)為是一種IgG4相關(guān)性系統(tǒng)性疾病[1]，最早是由Yoshida等[2]在1995年提出，之后AIP及其發(fā)病機(jī)制相似的疾病逐漸被確立為一種獨(dú)特的疾病譜。IgG4相關(guān)性消化疾病多數(shù)以AIP為基礎(chǔ)病變，同時可伴有膽管、膽囊、肝門區(qū)等受累[3-4]，其相關(guān)疾病包括自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-sclerosing cholangitis, IgG4-SC)、IgG4相關(guān)性涎腺炎(IgG4-associated sialadenitis, IgG4-AS)、IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4 associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)等。AIP典型的病理表現(xiàn)為大量CD4+或CD8+T細(xì)胞及IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、導(dǎo)管旁及小葉間纖維化，多呈輪輻狀纖維化，同時，炎性細(xì)胞還侵犯神經(jīng)周圍區(qū)域，導(dǎo)致胰管狹窄及胰腺靜脈發(fā)生閉塞性靜脈炎。

一、IgG4相關(guān)性消化疾病的發(fā)生機(jī)制

1．誘發(fā)機(jī)制：部分研究證明IgG4相關(guān)性消化疾病存在基因易感性，其中HLA的DRB1*0405血清型和DQB1*0401血清型增加日本人 IgG4相關(guān)性消化疾病的發(fā)病風(fēng)險，而缺少天門冬氨酸的DQβ1-57與韓國人IgG4相關(guān)性消化疾病復(fù)發(fā)相關(guān)[5-6]。此外，分子模擬機(jī)制在IgG4相關(guān)性消化疾病誘發(fā)中也有一定作用。Guarneri等[7]發(fā)現(xiàn)人類碳酸酐酶Ⅱ與幽門螺桿菌α-碳酸酐酶存在同源性。該同源片段包含了HLA分子DRB1*0405結(jié)合模體。同時，該同源片段還存在于幽門螺桿菌的纖溶酶原和人類泛素蛋白連接酶E3成分n-識別蛋白，此蛋白表達(dá)于胰腺腺泡細(xì)胞中[8]。該研究發(fā)現(xiàn)大部分AIP患者有針對幽門螺桿菌的纖溶酶原的抗體，而此種抗體可通過分子模擬，作為自身抗體直接靶向胰腺腺泡細(xì)胞[8]。

2．發(fā)病機(jī)制：IgG4相關(guān)性消化疾病的發(fā)病機(jī)制與多種免疫細(xì)胞、免疫途徑相關(guān)，包括Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用等。當(dāng)產(chǎn)生上述誘導(dǎo)因素后，即激活免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)AIP的早期炎癥反應(yīng)以Th1細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞[9]。同時外周以Th1細(xì)胞免疫為主[10]，局部以Th2細(xì)胞免疫為主[11]。Th1細(xì)胞分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等促進(jìn)細(xì)胞免疫，誘發(fā)炎癥[12]。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，促進(jìn)體液免疫及變態(tài)反應(yīng)，活化嗜酸粒細(xì)胞及B細(xì)胞，分泌大量IgE及抗體[13-14]。當(dāng)炎癥反應(yīng)過度放大時，機(jī)體即會產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。Miyoshi等[15]證實在AIP患者中，記憶性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著增加，分泌TGF-β和IL-10，抑制AIP的炎癥反應(yīng)。前者促進(jìn)組織纖維化，后者誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgG4，所以IgG4在AIP中發(fā)揮抗炎作用。

AIP的發(fā)病機(jī)制決定了其臨床表現(xiàn)、病理特征及治療措施，因此對于發(fā)病機(jī)制的研究是深入了解疾病的關(guān)鍵。目前對于AIP發(fā)病機(jī)制的研究，僅發(fā)現(xiàn)T輔助細(xì)胞相關(guān)途徑，其他細(xì)胞水平的途徑有待商榷。此外，在T輔助細(xì)胞參與的途徑中，相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚未闡明。因此對于發(fā)病機(jī)制的研究，仍有巨大的研究空間。

二、IgG4相關(guān)性消化疾病

1．AIP：AIP最常見或首發(fā)癥狀多為阻塞性黃疸，多表現(xiàn)為波動性黃疸，可能的原因在于AIP致胰頭局限性腫大而壓迫膽總管，或AIP侵犯膽管，引起IgG4-SC而致膽總管狹窄，同時可伴有腹痛或背部放射性痛、體重減輕或厭食等[16]。糖尿病是較常見的并發(fā)癥，尤其好發(fā)于2型AIP[4]。因胰腺外分泌功能減退而致腹瀉并不常見，但分泌試驗提示AIP多伴有輕度至中度外分泌功能損傷[17]。此外，還可伴有胰腺外表現(xiàn)，如涎腺或淚腺腫大，因腹膜后纖維化或間質(zhì)性腎炎、腎積水致腰痛，因肺部病灶致呼吸道癥狀等。

AIP最普遍的特點(diǎn)是血清IgG4高水平，但不是所有患者均出現(xiàn)血清IgG4升高[5]。在疾病診斷方面，Masaki等[18]研究認(rèn)為血清IgG4>135 mg/dl作為診斷的最佳截斷值，其敏感性和特異性分別為97.0%和79.6%；IgG4/IgG最佳診斷的截斷值為>80%，其敏感性和特異性分別為95.5%和87.5%。而Ryu等[19]和Chari等[20]則認(rèn)為IgG4的最佳截斷值為140 mg/dl，前者研究中的敏感性為68%，后者為81%。在判斷疾病嚴(yán)重程度上，隨著IgG4水平升高，胰腺外病灶也隨之增加[21]，同時黃疸發(fā)生率顯著升高、胰腺病變顯著加重[22]。在療效評估方面，Kamisawa等[23]研究表明，182名患者接受激素治療后，其中115名患者(63%)IgG4仍處于原水平。在IgG4水平持續(xù)升高的患者中，仍有少數(shù)患者疾病得到緩解，30%患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。然而，有10%患者雖IgG4水平正常但疾病仍復(fù)發(fā)。由此，就實驗室檢查而言，IgG4對于AIP診療的判斷和監(jiān)測具有一定價值，但其對于臨床工作的指導(dǎo)，仍需要進(jìn)一步的研究去闡明IgG4在AIP發(fā)病過程中的作用以及在細(xì)胞、分子和基因水平上激素治療對IgG4的影響。此外，將IgG4作為AIP預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，如AIP的轉(zhuǎn)歸，包括癌變或復(fù)發(fā)等，尚缺乏長期隨訪的研究。

胰腺彌漫性腫大以及胰管輪廓消失是AIP的典型影像學(xué)表現(xiàn)。在T1加權(quán)成像上，受累的胰腺與肝臟相比信號降低，同時由于纖維炎性病變累及胰周脂肪組織，其在CT上呈低密度影，而在T2加權(quán)成像上呈低信號影，包裹胰腺[24]。在超聲中，低回聲胰腺實質(zhì)內(nèi)可見散在高回聲區(qū)域[24]。此外，主胰管不規(guī)則的狹窄(管腔直徑<3 mm)也是AIP的特征[25]。對于胰腺外病變，內(nèi)鏡超聲可顯示膽囊壁或肝外膽管壁增厚[26]，同時門脈狹窄以及胰周動脈受累也是常見表現(xiàn)[27]。由于AIP的病理特征，尤其是節(jié)段性病變，通常表現(xiàn)為腫塊型病灶，因此，AIP與胰腺癌的鑒別就至關(guān)重要，一旦誤診即可導(dǎo)致胰腺癌的治療延誤或AIP的過度治療。除典型表現(xiàn)外，AIP的表觀彌散系數(shù)顯著低于胰腺癌及正常胰腺的表觀彌散系數(shù)。當(dāng)表觀彌散系數(shù)取1.093×10-3mm2/s為截斷值時，有助于鑒別AIP及胰腺癌[28]。在18F-FDG-PET中， AIP患者的標(biāo)記物的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值為5.2，而在胰腺癌中，僅有極少數(shù)患者的標(biāo)記物的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值超過5.2，同時胰腺外病灶(如淋巴結(jié)和腫大的唾液腺)FDG的異常高攝入，強(qiáng)烈提示AIP[29]。目前對于AIP的影像學(xué)特點(diǎn)的認(rèn)識，僅停留在由果至因，由本質(zhì)看表象，尚未形成對于其影像學(xué)特點(diǎn)系統(tǒng)性的認(rèn)識，同時缺乏對照試驗，篩選出有診斷意義的影像學(xué)表現(xiàn)及高敏感的影像學(xué)檢查方法仍需進(jìn)一步的研究。

AIP的診斷依賴于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查及病理活檢。日本在2002年提出“AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)”，并在2006年修訂[30]。此標(biāo)準(zhǔn)將影像學(xué)作為必備條件，包括了影像學(xué)示胰腺腫大和主胰管不規(guī)則狹窄；實驗室檢查示血清γ球蛋白、IgG和IgG4水平升高，伴或不伴自身抗體；病理示淋巴漿細(xì)胞性浸潤及胰腺纖維化。2006年韓國在此基礎(chǔ)上，將“激素反應(yīng)”加入制定的標(biāo)準(zhǔn)中，將“對激素治療有效”提高至重要地位[31]。此后，日本和韓國在2008年協(xié)商后推出了AIP的亞洲診斷標(biāo)準(zhǔn)，將試驗性激素治療作為可選擇性標(biāo)準(zhǔn)慎重列出，并因γ球蛋白特異性較低而剔除[32]。美國梅奧診所基于日本標(biāo)準(zhǔn)，將“對激素治療敏感”及“其他器官的受累”加入AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。他們認(rèn)為細(xì)針穿刺病理活檢是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，因此更強(qiáng)調(diào)組織學(xué)診斷的重要性。同時該標(biāo)準(zhǔn)在2009年也再次修訂[20]。對于疑似AIP，可進(jìn)行2周激素診斷性治療，期間必須嚴(yán)密監(jiān)測病情變化，定期復(fù)查血清學(xué)及影像學(xué)檢查，若激素治療無效，需考慮胰腺癌[34]。

對于AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也僅僅基于目前的研究，其敏感性及特異性仍存在一定的爭議，需后續(xù)研究不斷完善。此外，就 AIP與胰腺癌的鑒別診斷而言，所有的實驗室檢查及影像學(xué)檢查的結(jié)果也同樣是由果至因，需要大樣本隊列研究尋找出有明確鑒別診斷價值的輔助檢查，尤其對于實驗室檢查，需要明確其診斷的截斷值。

2．IgG4-SC：IgG4-SC與AIP具有相似的臨床及病理特點(diǎn)，因此血清IgG4可作為輔助診斷方法，但是其在IgG4-SC的診斷與鑒別診斷中敏感性及特異性欠佳。Vosskuhl等[35]檢測原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、膽管癌、膽管結(jié)石以及IgG4-SC血清及膽汁IgG4，發(fā)現(xiàn)IgG4-SC患者膽汁IgG4顯著高于其他患者，將膽汁IgG4截斷值設(shè)為11.6～14.6 mg/dl，可完全鑒別開IgG4-SC和其他膽管疾病；而血清IgG4升高既見于IgG4-SC，也見于PSC。

由于IgG4-SC在膽管造影的特征與胰腺癌、膽管癌及PSC相似，同時它們之間的鑒別診斷又顯得極其重要，因為可避免不必要的手術(shù)治療，如肝移植、肝部分切除或胰十二指腸切除。Nakazawa等[36]通過腔內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)IgG4-SC的特點(diǎn)：膽管壁厚度勻稱、內(nèi)壁及外壁光滑、內(nèi)部回聲顯著高于膽管癌。此外，IgG4-SC膽管壁非狹窄部位厚度高于膽管癌，因此在鑒別膽管癌和IgG4-SC時，他們認(rèn)為將1 mm作為膽管壁厚度最佳截斷值時，可完全分辨IgG4-SC及膽管癌。在其他診斷技術(shù)中，經(jīng)口可視膽管鏡可發(fā)現(xiàn)IgG4-SC患者膽管壁擴(kuò)張、迂曲的血管數(shù)顯著高于PSC，且IgG4-SC患者與其他膽管疾病相比，缺乏新生血管。此外，PSC患者膽管壁瘢痕化和假憩室程度遠(yuǎn)高于IgG4-SC患者[37]。而內(nèi)鏡下逆行性膽管造影術(shù)因其敏感性較低，不適于IgG4-SC和膽管癌的鑒別診斷[38]。

綜上所述，IgG4-SC與AIP具有相似的病理改變，其診斷也依賴于胰腺病變的特征，同時也需與其他相關(guān)膽管疾病相鑒別。由于對于IgG4-SC的認(rèn)識滯后于AIP，因此相關(guān)輔助檢查(包括各種造影術(shù)、腔內(nèi)超聲、CT、MRI、血清學(xué)檢查等)所檢出的IgG4-SC的病變特點(diǎn)也有待商榷，需大樣本的隨機(jī)對照試驗去驗證其準(zhǔn)確性。

3．IgG4-AS：在IgG4相關(guān)性消化疾病中，涎腺是繼胰腺和膽管后第3個最常見受累的器官和組織。IgG4-AS包括Küttner瘤(Küttner tumor, KT)以及米庫利奇病(Mikulicz′s disease, MD)。

KT又稱為慢性硬化性下頜下腺炎，其幾乎僅累及下頜下腺，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)下頜下腺腫大，但其功能僅輕微受損。KT的病理改變除具有與AIP相似的特征外，還伴有不規(guī)則淋巴樣濾泡及生發(fā)中心增生、腺泡萎縮，因此KT被認(rèn)為是多灶性纖維硬化的一種表現(xiàn)[39]。Geyer等[39]認(rèn)為其診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括受累組織中IgG4漿細(xì)胞在每高倍鏡下超過50個，同時IgG4/IgG>50%。

MD主要累及單側(cè)或雙側(cè)淚腺，致淚腺腫大，伴或不伴涎腺受累。目前認(rèn)為即使非雙側(cè)腺體同時受累，只要至少兩個腺體受到侵犯，并伴血清IgG4升高，需考慮MD[39]。

盡管MD與KT在病理改變、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等有較多相似性，但是Geyer等[39]認(rèn)為KT所致的纖維化程度更嚴(yán)重，且閉塞性靜脈炎發(fā)生率較高。此外，當(dāng)MD表現(xiàn)為淚腺及涎腺受累時，其與干燥綜合征(sj?gren′s syndrome, SS)在臨床表現(xiàn)上極為相似，因此MD曾一度被認(rèn)為是SS的一種臨床表現(xiàn)，但目前發(fā)現(xiàn)MD與SS具有本質(zhì)的區(qū)別。前者特點(diǎn)包括：以男性患者為主，多不伴有角膜結(jié)膜炎及涎腺分泌功能障礙，抗核抗體及抗SS-A、SS-B抗體陰性，血清IgG4顯著升高，IgG4漿細(xì)胞浸潤，對激素敏感。而后者特點(diǎn)與上述MD特點(diǎn)完全相反，且以大量淋巴細(xì)胞浸潤為主[39]。

目前對于IgG4-AS的認(rèn)識僅停留在單個分割的特征，未制訂出統(tǒng)一、共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時對于MD與KT的鑒別也未有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。此外，IgG4-AS與其他IgG4相關(guān)性疾病的關(guān)系尚待深入研究。

4．IgG4-AIH：IgG4-AIH是近期被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識的疾病。Umemura等[40]在60例自身免疫性肝炎患者中，通過檢測血清IgG4水平、肝活檢等篩查IgG4-AIH，發(fā)現(xiàn)有2名患者血清IgG4≥135 mg/dl，伴有每高倍鏡下超過10個IgG4漿細(xì)胞浸潤肝組織、肝細(xì)胞呈玫瑰花結(jié)樣改變及門管區(qū)纖維化。他們認(rèn)為IgG4-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：(1)符合自身免疫性肝炎積分診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)血清IgG4≥135 mg/dl；(3)門管區(qū)每高倍鏡下IgG4漿細(xì)胞數(shù)大于10個。Koyabu等[41]認(rèn)為肝組織中IgG4漿細(xì)胞數(shù)與IgG1漿細(xì)胞數(shù)比例>1也可作為IgG4-AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)。

盡管AIP也可伴有與IgG4-AIH相似的病理改變，但此時的肝臟病變是繼發(fā)于AIP，并不符合IgG4-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩者的區(qū)別在于：(1)IgG4-AIH的IgG4漿細(xì)胞浸潤程度顯著高于AIP；(2)IgG4-AIH的肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣改變較常見；(3)膽管多無病變。因此IgG4-AIH的肝臟病損程度遠(yuǎn)高于AIP伴隨的肝臟病損程度[40]。

由于目前僅零星關(guān)于IgG4-AIH相關(guān)報道與研究，對其準(zhǔn)確的定義、診斷及認(rèn)識仍處于探索階段，需要后續(xù)進(jìn)一步的深入研究。

三、IgG4相關(guān)性消化疾病的治療

目前對于IgG4相關(guān)性消化疾病的治療多采納AIP的治療方法。雖然AIP在少數(shù)患者中可以自愈，但是激素仍作為首選治療方法。在行激素治療前，需通過胰島素維持血糖平穩(wěn)，以及經(jīng)膽管引流緩解阻塞性黃疸。潑尼松龍的初始劑量為每日0.6 mg/kg，持續(xù)2～4周，在服藥2周后，通過血清學(xué)及影像學(xué)檢查評估療效。若療效不佳，需重新將胰腺癌納入所需鑒別的疾病。若激素治療有效，則需每隔1～2周減少5 mg，直至每日15 mg潑尼松龍，期間需密切監(jiān)測患者臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及影像學(xué)檢查。此后，通過3～6個月逐步減少至每日5 mg潑尼松龍。為了防止復(fù)發(fā)，每日5 mg潑尼松龍需至少維持6個月。多數(shù)患者至少需進(jìn)行3年維持治療[23]。糖皮質(zhì)激素對于大部分患者仍有效，但疾病爆發(fā)、復(fù)發(fā)仍常見[23]。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酸酯等可作為在維持用藥階段替代或減少激素用量的藥物。因此對于多器官累及的IgG4相關(guān)性消化疾病，應(yīng)早期應(yīng)用免疫抑制劑等激素替代治療[42]，但是其療效、療程及劑量的掌控未在臨床試驗中獲得證實。

對于難治性IgG4相關(guān)性消化疾病，如AIP等，美羅華可作為有效的藥物[43]?；颊逫gG4水平迅速降低，但其余IgG蛋白水平維持正常水平，隨之臨床癥狀也明顯緩解。療效有效與否的主要關(guān)鍵因素在于受累器官的纖維化程度。未經(jīng)治療的患者的受累器官出現(xiàn)彌漫性淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞性浸潤，致廣泛纖維化，其對于糖皮質(zhì)激素和美羅華的敏感性降低，但也有少數(shù)患者的治療仍有效[44]。

AIP的治療尚未達(dá)到一致的共識，仍處于探索階段。同時目前常用的激素治療方法也缺乏臨床隨機(jī)對照試驗，無法明確證實其療效。此外，對于AIP其他治療方法，僅有零星病例報道，缺乏有力證明以及與傳統(tǒng)激素治療的對照研究，因此還需深入研究。

IgG4相關(guān)性疾病是近期被發(fā)現(xiàn)的一類疾病，其中最常見的是消化系統(tǒng)受累，除此之外，還包括了其他各系統(tǒng)。就IgG4相關(guān)性消化疾病而言，其中的每一個疾病與疾病之間的相互聯(lián)系及影響仍需后續(xù)的研究，此外，單個疾病的病理特征、血清學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)系以及發(fā)病機(jī)制，包括基因、分子及細(xì)胞水平的認(rèn)識仍需進(jìn)一步闡明。同時，由于對于IgG4相關(guān)性消化疾病的認(rèn)識仍處于起始階段，因此，在基于上述的研究后，還需制定每一個疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些對IgG4相關(guān)性消化疾病的深入理解必將有助于治療的提出與改進(jìn)。

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