直腸癌新輔助放化療研究問(wèn)題探討

章真

局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前的新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)已成為了標(biāo)準(zhǔn)治療模式。新輔助放化療較術(shù)后放化療能有效提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并增加保肛的機(jī)會(huì)。新輔助放化療后，約20%左右的患者能獲得病理完全緩解(pathologic complete regression，pCR)，而且顯示有生存獲益[1]。

新輔助治療的應(yīng)用，治療模式的改變帶來(lái)了相應(yīng)的治療選擇和評(píng)價(jià)及后續(xù)治療的變化。如何應(yīng)用臨床特征、影像信息、治療生物信息來(lái)指導(dǎo)和評(píng)判新輔助治療，新輔助治療后不同反應(yīng)情況下的后續(xù)治療選擇是目前研究熱點(diǎn)。可用于指導(dǎo)治療策略的生物標(biāo)記尚未得到公認(rèn)，將臨床特征的具體細(xì)化，結(jié)合治療后的反應(yīng)可以作為分層治療策略的指導(dǎo)參考，以避免過(guò)度治療和治療不足。在直腸癌新輔助放化療中，主要考慮的因素有治療前的腫瘤特征，以及治療后療效反應(yīng)對(duì)治療選擇的指導(dǎo)作用。通過(guò)這些特征結(jié)合療效預(yù)測(cè)及預(yù)后的指標(biāo)，逐步適應(yīng)個(gè)體化治療時(shí)代的要求。

一、影像信息對(duì)新輔助放療的指導(dǎo)

直腸癌的新輔助放療有兩種模式：常規(guī)分割，長(zhǎng)療程放化療和大分割短程單純放療。而且隨機(jī)III期臨床研究顯示，這兩種放療模式均較術(shù)后輔助放化療有更高的局部控制優(yōu)勢(shì)[2-3]。對(duì)于需要通過(guò)新輔助放療降期，提高腫瘤切除率而言，新輔助的常規(guī)分割放化療較大分割短程放療更有治療獲益。如何合理的根據(jù)腫瘤的特征運(yùn)用這兩種模式，需要根據(jù)核磁共振(MRI)的信息來(lái)指導(dǎo)。

MRI是直腸癌分期的重要手段，可以提供判斷環(huán)周切緣狀態(tài)的信息，而環(huán)周切緣是與局部復(fù)發(fā)和生存預(yù)后相關(guān)的因素。MRI提供的環(huán)周切緣狀態(tài)，結(jié)合腫瘤的其他高危復(fù)發(fā)信息，可以為新輔助放療方式的選擇提供指導(dǎo)。主要的MRI信息有：直腸系膜間隙<1 mm(因環(huán)周切緣是術(shù)后指標(biāo)，在術(shù)前影像中采用直腸系膜間隙的概念)；低位直腸腫瘤，位于提肛肌水平及以下；腫瘤侵犯的直腸周?chē)竞穸?5 mm、T4a、N2等因素，常規(guī)分割放化療較短程大分割放療，可使腫瘤有更多腫瘤降期機(jī)會(huì)，提高局部控制率。Chua等報(bào)道了采用MRI高危復(fù)發(fā)信息指導(dǎo)下，常規(guī)分割新輔助放化療后，局部晚期，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的療效，新輔助放化療后獲益，pCR率為20%，5年OS為75%，PFS為64%.而MRI信息指導(dǎo)下，如無(wú)這些相關(guān)高危因素，短程大分割放療也可作為新輔助放療方式的選擇。

二、直腸癌新輔助放化療中病例的選擇

對(duì)于T4期的患者，術(shù)前放化療已證實(shí)可提高R0切除率和療效。新輔助放化療人群選擇的爭(zhēng)議主要在T3N0的患者。已有不同的學(xué)者對(duì)相關(guān)的臨床特征進(jìn)行分析研究，包括腫瘤的位置，神經(jīng)侵犯等對(duì)直腸癌復(fù)發(fā)的意義。對(duì)于沒(méi)有神經(jīng)侵犯高危因素的pT3N0患者，Peng等[4]的研究表明，其5年局部復(fù)發(fā)率僅為7.9%，低于存在神經(jīng)侵犯患者2.5倍(22.7%，P=0.017)，提示對(duì)于這部分無(wú)復(fù)發(fā)高危因素的T3N0患者，新輔助放化療的作用可能有限。腫瘤位于直腸不同的部位，局部復(fù)發(fā)的幾率也有不同，距肛緣大于10cm的高位直腸癌單純手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較中低位明顯降低[3]，新輔助放化療對(duì)這部分患者的作用同樣可能受到限制，但目前尚無(wú)大規(guī)模隨機(jī)臨床研究的證實(shí)。這些研究的注重點(diǎn)均在與T3腫瘤相關(guān)的臨床特征，而另一關(guān)注點(diǎn)是對(duì)T3腫瘤本身，存在有不同的亞組，也就是腫瘤在腸壁中侵犯深度的差異對(duì)治療選擇而產(chǎn)生的影響。

(一)T3亞組

研究表明隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加患者預(yù)后明顯變差，T3腫瘤定義為侵犯超過(guò)直腸固有肌層，但侵犯的距離差異很大，Merkel等[5]的研究表明，不論淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，T3腫瘤浸潤(rùn)深度<5 mm的患者5年腫瘤相關(guān)生存率為85%，顯著高于T3，浸潤(rùn)深度≥5 mm患者的54%(P<0.0001)。Shin等[6]分析的291例T3直腸癌患者中，按侵犯深度將T3分為4個(gè)亞組：T3a為腫瘤<1 mm，T3b為腫瘤1～5 mm，T3c為腫瘤5～15 mm，T3d為腫瘤>15 mm，5年DFS在4個(gè)亞組人群中分別為，86.5%，74.2%，58.3%和29%(P<0.001)。已經(jīng)用于直腸癌術(shù)前MRI浸潤(rùn)深度的評(píng)估有兩個(gè)分類系統(tǒng)，ESMO標(biāo)準(zhǔn)和RSNA標(biāo)準(zhǔn)。ESMO標(biāo)準(zhǔn)：T3a為腫瘤<1 mm，T3b為腫瘤1～5 mm，T3c為腫瘤5～15 mm，T3d為腫瘤>15 mm。RSNA標(biāo)準(zhǔn)：T3a為腫瘤<5 mm，T3b為腫瘤5～10 mm，T3c為腫瘤>15 mm。ESMO標(biāo)準(zhǔn)較RSNA標(biāo)準(zhǔn)更為精確，但增加了測(cè)量的難度，可重復(fù)性低，浸潤(rùn)深度為5 mm是目前較為通用的截?cái)嘀礫7-8]，RSNA標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中更具應(yīng)用價(jià)值。在對(duì)200例ypT3的患者進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)深度是獨(dú)立的預(yù)后因子，浸潤(rùn)深度<5 mm(T3a+T3b)的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于浸潤(rùn)超過(guò)5 mm(T3c+T3d)的患者。目前T3亞組的分類在直腸癌術(shù)前MRI評(píng)估中已開(kāi)展應(yīng)用，但在術(shù)后的病理評(píng)估中尚未正式納入TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。MERCURY研究[9]顯示，對(duì)于MRI評(píng)價(jià)為無(wú)高危因素如直腸系膜間隙無(wú)侵犯、脈管內(nèi)無(wú)癌栓，并且浸潤(rùn)深度<5 mm的患者，單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率僅為1.7%。

(二)依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分組的治療推薦

2013年ESMO指南首次推薦對(duì)直腸癌應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層治療，分層指標(biāo)主要依據(jù)治療前MRI評(píng)價(jià)結(jié)果，包括腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(N分期)、距肛門(mén)距離、直腸系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)和腸壁外脈管(extramural vascular invasion，EMVI)侵犯情況等，然后根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分為極低危組、低危組、中危組和高危組[10]，分層后的治療模式較以往的統(tǒng)一模式有所區(qū)別，更為細(xì)化，在這四組中，極低危組可以不接受新輔助放化療而直接手術(shù)。其他三亞組的治療方式分別為：低危組，T1～2期直腸癌；早期的T3N0患者，MRI評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度<5 mm、MRF和EMVI未受侵犯，并且腫瘤位于提肛肌以上，可直接進(jìn)行手術(shù)，若術(shù)后病理報(bào)告不良預(yù)后因素如存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或環(huán)切緣陽(yáng)性等，再補(bǔ)充行放化療或化療。中危組，低位的T2期，T3腫瘤浸潤(rùn)深度≥5 mm并且MRF未受侵犯的T3期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或是部分T4a(如僅侵犯部分腹膜)患者，新輔助放化療對(duì)該類患者能有效降低局部復(fù)發(fā)率，放化療具體選擇長(zhǎng)療程或是短療程仍有爭(zhēng)議，但長(zhǎng)療程放化療的優(yōu)勢(shì)是pCR率更高。高危組，MRF受侵犯的T3期直腸癌，以及T4a、T4b或髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，長(zhǎng)療程的放化療后間隔6～8周手術(shù)是治療的首選模式，如高齡或是不能耐受長(zhǎng)療程放化療的患者可考慮5×5Gy短療程放療。

對(duì)復(fù)發(fā)高危因素的評(píng)估可指導(dǎo)后續(xù)分層治療，這也依賴于高分辨MRI技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于低危的T3期患者，直接手術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療的比較需要前瞻性研究的證實(shí)。

三、直腸癌新輔助放化療后的療效評(píng)價(jià)

在新輔助放化療后，有部分患者術(shù)后的病理顯示為完全緩解，而且達(dá)到完全緩解的患者，長(zhǎng)期隨訪后，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的幾率明顯低于其他患者，提示是否在完全緩解的患者中有非手術(shù)治療的可能性。

手術(shù)后病理結(jié)果是評(píng)價(jià)放化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于對(duì)局切，等待觀察等減小手術(shù)范圍或非手術(shù)手段在直腸癌新輔助治療后的探索開(kāi)展，對(duì)新輔助治療后的臨床療效評(píng)估與術(shù)后病理的符合程度，尤其是對(duì)治療后完全緩解的評(píng)判至關(guān)重要。新輔助治療后的評(píng)估包括肛門(mén)指診、影像學(xué)及腸鏡檢查等，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查如超聲內(nèi)鏡、CT或常規(guī)MRI等多為形態(tài)學(xué)評(píng)估療效，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率在30%～60%之間，因此，探討新的成像技術(shù)或檢測(cè)方法對(duì)于直腸癌新輔助放化療后的療效評(píng)價(jià)正是目前研究的熱點(diǎn)。

(一)核磁共振MRI

MRI在術(shù)前新輔助放化療的分期診斷中起著重要作用，因此將其應(yīng)用于放化療后的療效評(píng)估也有多家報(bào)道.以評(píng)估其與放化療后病理結(jié)果的符合性，尤其是臨床判斷完全緩解的價(jià)值。然而，各家報(bào)道對(duì)其在放化療療效的評(píng)估價(jià)值差異較大，常規(guī)序列的MRI對(duì)療效判斷價(jià)值較小。Harly[11]報(bào)道了5個(gè)中心，采用放化療前后MRI再評(píng)估的方法，檢驗(yàn)其預(yù)測(cè)價(jià)值，但發(fā)現(xiàn)作用較局限。隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，目前多采用彌散加權(quán)，高分辨成像技術(shù)應(yīng)用于直腸癌新輔助放化療的療效評(píng)價(jià)，采用多個(gè)MRI相關(guān)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)放化療療效，提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

一項(xiàng)多中心的研究表明，將彌散成像(DWI)聯(lián)合常規(guī)MRI有助于提高不同評(píng)估者對(duì)pCR診斷的準(zhǔn)確性和一致性。但也有學(xué)者提出治療后瘤床出現(xiàn)的水腫、壞死、纖維化可能使ADC(全稱)值下降，從而影響評(píng)估的準(zhǔn)確性[12]。

高分辨成像序列的T2WI可清楚顯示直腸壁的各層結(jié)構(gòu)，MERCURY的研究中，放化療后在高分辨成像序列進(jìn)行磁共振的腫瘤退縮分級(jí)(mr Tumor regression grade，mrTRG)及環(huán)周切緣的判斷，可對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存做出較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)；而且與病理TRG的符合率較高。Shihab等[13]的研究表明好的mrTRG評(píng)分往往與更低的局部復(fù)發(fā)率相關(guān)。因此，在放化療后應(yīng)用高分辨MRI對(duì)腫瘤再次進(jìn)行T分期和N分期降期的評(píng)估和TRG評(píng)分對(duì)于指導(dǎo)下一步治療及預(yù)后有很好的臨床價(jià)值。

(二)PET-CT功能影像

采用新技術(shù)的MRI在評(píng)價(jià)腫瘤放化療療效方面有優(yōu)勢(shì)，但在區(qū)別pCR及顯微鏡下微病灶殘留的有效性仍較低，還需要結(jié)合其他信息共同評(píng)估。18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)pCR敏感性上較有其優(yōu)勢(shì)。

直腸癌在放療后兩周出現(xiàn)腫瘤體積縮小即可表現(xiàn)為糖代謝攝取的降低，提示代謝變化可早期預(yù)測(cè)放化療療效。van Stiphout[14]等用腫瘤長(zhǎng)度、放化療前后腫瘤細(xì)胞對(duì)18F-FDG最大攝取值及其變化幾項(xiàng)指標(biāo)建立了一個(gè)預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌放化療后pCR的模型，取得了較好的準(zhǔn)確度(AUC=0.86)。此外，Sun[15]的研究顯示在新輔助放化療反應(yīng)較好的一組病人當(dāng)中，18F-FDG PET/CT測(cè)量的腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MV)及總病變糖酵解(total lesion glycolysis ，TLG)在放化療前后有更為顯著的差別，提示這些參數(shù)也可能作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

而對(duì)于新輔助放化療后18F-FDG和PET-CT檢測(cè)為陰性的患者分析，發(fā)現(xiàn)5年總生存率和無(wú)瘤生存率分別為91%和81%，與臨床報(bào)道pCR患者的生存率接近，分別為83%和73%[16]。提示PET-CT功能影像的SUV最大值的大小及變化不僅可以作為放化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，也可能有提示預(yù)后的價(jià)值。

然而，PET-CT作為放化療療效評(píng)估的手段，也有其不確定性。表現(xiàn)在放化療后復(fù)查PET-CT的時(shí)間點(diǎn)在不同研究中的選擇不盡相同，何為療效評(píng)估的最佳時(shí)間，評(píng)估的頻度等均無(wú)共識(shí)。在PET-CT功能影像的研究中采用最多的是最大攝取值SUV的變化，但對(duì)于如何標(biāo)準(zhǔn)化攝取值尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，同時(shí)與其他參數(shù)如攝取范圍體積變化的聯(lián)合評(píng)估價(jià)值均值得進(jìn)一步研究.但總體而言，SUV最大值隨著放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間的增加而逐漸減小，但需要注意腸道炎癥對(duì)葡萄糖攝取的影響，包括放療誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)、炎癥性腸病及偶然的腸道穿孔等。MRI與PET-CT兩者結(jié)合將會(huì)對(duì)評(píng)價(jià)直腸癌放化療后的療效更有幫助，也是指導(dǎo)下一步治療策略的關(guān)鍵所在。

四、新輔助放化療療效對(duì)后續(xù)治療的影響

(一)對(duì)手術(shù)方式的影響

新輔助放化療后腫瘤退縮程度與預(yù)后相關(guān)。腫瘤達(dá)到完全退縮的較退縮差的有明顯的生存獲益。Maas等[17]報(bào)道一項(xiàng)薈萃分析納入了3 105例接受新輔助放化療及根治性手術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌患者，其中484例獲得pCR，5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率(DFS)在pCR組和非pCR組分別為83.3%和65.6%(P<0.0001)，5年總生存率(OS)在兩組分別為87.6%和76.4%(P<0.0001)。pCR的患者顯示了較好的預(yù)后，因此有學(xué)者探索對(duì)于完全緩解的患者是否可以降低后續(xù)的治療強(qiáng)度，在手術(shù)方面，提出局切和非手術(shù)治療模式，在術(shù)后輔助化療方面，提出根據(jù)不同的腫瘤退縮程度給予不同的治療。

Habr-Gama[18]等的研究表明放化療后獲得臨床完全緩解(clinical complete regression，cCR)的患者采用觀察的手段其5年OS及DFS分別能達(dá)到83%和92%，與pCR組的88%和100%并沒(méi)有明顯差異，她在2014年的最新報(bào)道中顯示[19]，在臨床完全緩解后，采用等待觀察方式的患者中，局部復(fù)發(fā)率為31%，因此對(duì)放化療后腫瘤臨床完全緩解，采用等待觀察非手術(shù)治療的方式，還需要謹(jǐn)慎.Belluco[20]等回顧性分析了139例接受新輔助放化療的T3N0-1期直腸癌患者，在獲得pCR的患者中，接受TME根治術(shù)或局部切除術(shù)的患者，二者間的生存無(wú)差異.這些證據(jù)提示如果放化療后能達(dá)到臨床完全緩解，有降低后續(xù)的治療強(qiáng)度的可能，但必須注意應(yīng)用的適應(yīng)人群，并且對(duì)新輔助放化療的療效評(píng)估要多方面，盡可能提高療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。

(二)對(duì)輔助化療方案的影響

EORTC22921的研究提示，對(duì)新輔助放化療后，術(shù)后病理顯示腫瘤退縮較好的ypT0-2的患者，術(shù)后輔助化療有獲益，而對(duì)退縮較差的ypT3-4的患者，未能從術(shù)后輔助化療中獲益。Betts在2011年ASCO報(bào)道的薈萃分析中顯示，對(duì)手術(shù)后病理報(bào)告為完全消退的患者，術(shù)后的輔助化療獲益不大，從而提出對(duì)pCR的患者，術(shù)后輔助化療可能為過(guò)度治療。這些研究分析的是5-Fu為輔助化療的方案，而FOLFOX方案化療對(duì)退縮較差的患者是否可以有提高，2014年的ASCO會(huì)議，韓國(guó)學(xué)者報(bào)道隨機(jī)II期研究[21]，對(duì)新輔助放化療后，退縮較差的術(shù)后病理為ypII/III期的患者，比較XELOX與希羅達(dá)單藥輔助化療的差異，二者3年的DFS分別為71.6%和62.9%(P=0.047)。因此，基于新輔助放化療后腫瘤退縮的不同情況，術(shù)后的輔助化療方案可有分層，減低治療毒性。提示pCR的患者，可能無(wú)需輔助放療，未到完全緩解但退縮較好的患者可采用單藥，而對(duì)退縮較差的患者，聯(lián)合化療可提高無(wú)病生存。

五、新輔助化療

在探索性的小樣本報(bào)道，采用新輔助FOLFOX治療直腸上段腫瘤獲得30%pCR報(bào)道后[22]，對(duì)直腸癌新輔助治療，尤其是病灶位于直腸上段，臨床特征提示為預(yù)后相對(duì)較好的，有較多的治療中心在探索應(yīng)用新輔助化療的應(yīng)用，但目前尚無(wú)結(jié)果報(bào)道，研究的方案較多，包括新輔助化療，新輔助化療聯(lián)合放療，新輔助化療聯(lián)合短程放療等，值得探索。

六、腫瘤基因或生物靶標(biāo)為指導(dǎo)

在直腸癌新輔助放化療中，目前尚無(wú)得到公認(rèn)的可以作為新輔助放化療應(yīng)用的生物指導(dǎo)靶標(biāo)。報(bào)道的研究中與放化療敏感/抵抗基因間無(wú)重疊的基因，提示目前尚無(wú)公認(rèn)的明確的放化療相關(guān)基因可用于臨床治療的指導(dǎo)。對(duì)與放療同步化療藥物相關(guān)的基因的研究可能是另一可用于指導(dǎo)臨床的研究途徑。Tan[23]報(bào)道的依據(jù)氟尿嘧啶代謝的TYMS基因型不同表現(xiàn)的pCR率不同而指導(dǎo)放療同期化療方案的研究，給我們很好的啟示作用，其依據(jù)不同基因型治療的不同反應(yīng)率，采用5-Fu單藥或5-Fu聯(lián)合CPT-11，顯示了在反應(yīng)率差的患者中，聯(lián)合應(yīng)用CPT-11可以提高療效，為采用生物靶標(biāo)指導(dǎo)新輔助放化療提供了參考。直腸癌的新輔助治療，在個(gè)體化治療的時(shí)代，需要我們積累更多腫瘤臨床信息和放療及生物學(xué)信息，以建立可以對(duì)腫瘤患者的治療起指導(dǎo)意義的預(yù)測(cè)模型，而達(dá)到個(gè)體化治療。

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