結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療新策略
——一場(chǎng)無硝煙的持久戰(zhàn)

常文舉 許劍民

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀和思考—初探戰(zhàn)場(chǎng)

(一)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病現(xiàn)狀與特點(diǎn)—難以攻克的“碉堡”

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)仍然是人類最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球新發(fā)病例約為120萬例，居惡性腫瘤第三位；而同年死亡60.8萬例，仍是人類健康的重大威脅[1]；初次接診時(shí)大約有20%～25%的新病例為已經(jīng)伴有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis,CLMs)，而那些接受根治性治療的患者，將有大約三分之一的病例最終會(huì)出現(xiàn)疾病轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)而成為晚期[2]，即在所有CRC中大約50%的患者最終屬于CLMs；可見CLMs是一個(gè)龐大的群體，由于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的程度、范圍和累及的器官不同，CLMs的預(yù)后、治療目的和手段也表現(xiàn)各異。面對(duì)這一威脅人類健康的巨大病魔，人類發(fā)起了一場(chǎng)全球性攻克CLMs的持久戰(zhàn)役。

(二)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義—正視對(duì)手

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國(guó)際通用分類方法可分為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移和異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(synchronous liver metastases)是指結(jié)直腸癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)6個(gè)月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(metachronous liver metastases)[3]。約有15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并肝轉(zhuǎn)移，而另有15%～25%的患者將在行結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)(80%～90%)的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療的患者其中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除患者其5年存活率接近0，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除患者的中位生存期為35個(gè)月，5年存活率可達(dá)30%～50%[4]。因此，攻克這一堅(jiān)固“碉堡”是CLMs治療的重中之重。

(三)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀和思考—剖析迷局

盡管早在1940年人類就成功完成歷史上第一例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的切除術(shù)，但事實(shí)上，多數(shù)CLMs患者在就診時(shí)就已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療手段一直沒有突破，直到90年代中后期，轉(zhuǎn)移瘤切除理念和技術(shù)的更新以及新型化療藥物的開發(fā)，這一領(lǐng)域才取得巨大進(jìn)展。轉(zhuǎn)移瘤外科切除理念及技術(shù)的更新，主要體現(xiàn)在轉(zhuǎn)移瘤切除的進(jìn)步上。證據(jù)表明轉(zhuǎn)移瘤能否切除是CLMs患者能否獲得長(zhǎng)期生存的最重要因素。不論轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目如何，初始是否可以切除，只要能獲得完全切除(R0切除)，患者就有長(zhǎng)期生存可能，甚至治愈的機(jī)會(huì)。在CLMs治療領(lǐng)域取得的另一重要進(jìn)展是內(nèi)科化療，隨著新的低毒、高效的化療藥物(奧沙利鉑、伊立替康和口服氟尿嘧啶類)、抗表皮生長(zhǎng)因子(西妥昔單抗和帕尼單抗)及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(貝伐珠單抗)等分子靶向藥物的應(yīng)用，不可切除CLMs患者的生存已明顯改善。由此帶來的革新主要體現(xiàn)在兩點(diǎn)：第一，CLMs患者整體生存情況得到改善，生存期明顯延長(zhǎng)；第二，部分患者通過全身化療，獲得再次手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，更進(jìn)一步改善生存，甚至獲得治愈的機(jī)會(huì)。

目前，CLMs的整體治療效果，從最初的最佳支持治療時(shí)的中位總生存期(over survival,OS)5～6個(gè)月左右，至氟尿嘧啶類單藥化療，中位OS延長(zhǎng)至11～12個(gè)月[5]；在引入伊立替康和奧沙利鉑的聯(lián)合化療后，OS進(jìn)一步延長(zhǎng)到16～18個(gè)月，如果再聯(lián)合分子靶向藥物治療，則可達(dá)20～24個(gè)月，對(duì)部分高選擇的患者，OS甚至超過30個(gè)月[6]。

由此可見，CLMs是一大類預(yù)后不同、治療方法及效果各異的群體，但現(xiàn)行的TNM分期系統(tǒng)無法滿足將其科學(xué)分期的目的；急需制定新分期系統(tǒng)，“可切除性”的判斷和治療意向性信息的提供是新分期的核心內(nèi)容；目前傾向于按照“可切除性”分為可切除、潛在可切除和始終不可切除三個(gè)亞組，可以區(qū)分不同的預(yù)后群體，還可“分而治之”，實(shí)施基于新分期的個(gè)體化治療。因此，我國(guó)于2008年和2010年也先后制訂《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》和《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》，以指導(dǎo)我國(guó)CLMs的診斷與治療。

二、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療新策略及新目標(biāo)—向“碉堡”發(fā)起新攻擊

(一)積極推廣多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式—眾志成城

多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team，MDT)是診治CLMs的有效手段，已成為改善結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。因此，多個(gè)指南均建議所有CLMs患者應(yīng)進(jìn)入MDT治療模式。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝臟外科、胸外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射影像科及其他相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生。通過多學(xué)科合作提供適當(dāng)?shù)钠脚_(tái)，集中多個(gè)學(xué)科專家的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)，獲得最佳的治療。盡管目前有關(guān)MDT的報(bào)道較少，但其重要作用已經(jīng)顯現(xiàn)：(1)能夠給予更精確的疾病分期；(2)能夠減少治療混亂和延誤；(3)擁有更個(gè)性化的評(píng)估體系；(4)更好的治療銜接；(5)提高患者生活質(zhì)量；(6)最佳的臨床治療和生存獲益[7]。MDT通過對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院是國(guó)內(nèi)最早開展CLMs早期診斷和綜合治療的醫(yī)院之一，早在2005年便在國(guó)內(nèi)率先設(shè)立結(jié)直腸癌的MDT門診，并創(chuàng)辦結(jié)直腸癌MDT全國(guó)培訓(xùn)班，至2014年3月已開展30余期，學(xué)員超過600人。目前每年完成結(jié)直腸癌手術(shù)病例近1 500例，其中CLMs患者150例以上，已建立超過2 000例具有完整隨訪資料的CLMs患者信息和組織標(biāo)本庫。經(jīng)MDT診療的患者，其中12.7%由初始不可切除轉(zhuǎn)化為可根治性切除，46%的患者“帶瘤生存”，病期穩(wěn)定[8]。以上工作推動(dòng)了我國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的進(jìn)程。

(二)推崇分類治療與個(gè)體化治療—分而治之

美國(guó)結(jié)直腸癌腫瘤臨床實(shí)踐指南(NCCN，2008版)明確指出，患者必須經(jīng)過MDT模式討論，2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)提出對(duì)CLMs患者分類治療的策略[9]，隨后，我國(guó)也更新了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南，2013版》[10-11]。該指南中推薦在MDT診療模式下，根據(jù)患者的可切除性將患者分為4類，逐步實(shí)現(xiàn)“分而治之”的治療目標(biāo)。

1.分組治療：(1)組0 患者其轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除，這類患者的治療目的就是使其獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助或(和)輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。(2)組1 患者其轉(zhuǎn)移灶無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且患者全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強(qiáng)度的治療。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘余臟器體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療。(3)組2 患者其轉(zhuǎn)移灶始終無法切除，同時(shí)病期又快速進(jìn)展(或有快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn))且伴有相關(guān)癥狀，全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。這類患者的治療目的是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進(jìn)展，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。(4)組3 患者其轉(zhuǎn)移灶始終無法切除，此組患者可能無癥狀或快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但有時(shí)伴有嚴(yán)重合并疾病無法進(jìn)行高強(qiáng)度的治療。其治療目的是阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，維持治療，制定低強(qiáng)度、低毒性的治療方案。

2.個(gè)體化治療：隨著基因與分子分型技術(shù)的深入研究，在分類治療的基礎(chǔ)上，MDT模式下的個(gè)體化治療深入人心。通過基因表型的檢測(cè)達(dá)到指導(dǎo)用藥、預(yù)測(cè)療效及化療副反應(yīng)等目的[12]。以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因?yàn)槔?，推薦在所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中進(jìn)行KRAS基因第2外顯子12、13密碼子的檢測(cè)，用以指導(dǎo)靶向藥物西妥昔單抗的應(yīng)用。BRAF基因檢測(cè)建議在KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行，作為預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。GT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會(huì)增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。此外，其他肝外轉(zhuǎn)移灶的治療策略也應(yīng)該借鑒這種分類治療模式，逐步實(shí)現(xiàn)“分而治之”的個(gè)體化治療目標(biāo)。

(三)辯證看待轉(zhuǎn)化性治療和姑息性治療—掌握分寸

轉(zhuǎn)化性化療指用于初始不可切除、治療后變?yōu)榭汕谐叩男g(shù)前化療；使得轉(zhuǎn)移灶從不可切除轉(zhuǎn)化為可切除，增加可切除性。姑息性化療是用于晚期不可切除者的全身化療，目的是延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)化性化療可以是姑息性化療的一部分，但應(yīng)盡量把兩者區(qū)別開來，這取決于對(duì)潛在可切除者“可轉(zhuǎn)化性”的判斷，目前的新分類系統(tǒng)也尚未能回答這一問題，如何甄別那些能從治療中獲益的人群仍是難題。如果判斷疾病具有潛在轉(zhuǎn)化可能，此時(shí)轉(zhuǎn)化性化療的目標(biāo)是爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化而達(dá)到切除目的，化療藥物和方案的選擇以高反應(yīng)率為原則，哪怕面臨較大毒性，例如三藥聯(lián)合的FOLFOXIRI方案；而對(duì)肯定沒有轉(zhuǎn)化可能的廣泛晚期患者，姑息性化療不必追求高反應(yīng)率，而應(yīng)以耐受性、生活質(zhì)量和總生存為主要目的，藥物和方案選擇盡量避免毒性過大，可以單藥或序貫應(yīng)用單藥/兩藥聯(lián)合，一般不采用三藥聯(lián)合。

(四)手術(shù)治療領(lǐng)域的進(jìn)展

1.手術(shù)適應(yīng)癥逐步放寬：結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，雖尚未出臺(tái)廣泛接受的金標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上手術(shù)適應(yīng)癥正在擴(kuò)大。手術(shù)的重點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)切除轉(zhuǎn)移癌的同時(shí)，更重視保留足夠的功能組織，病理根治(R0)切除原則廣為接受。以肝轉(zhuǎn)移為例，不再堅(jiān)持過去那種以轉(zhuǎn)移癌大小、位置、數(shù)目、是否兩葉病灶和出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移作為是否可切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]?，F(xiàn)在可切除的定義包括R0切除，同時(shí)至少保留血液供應(yīng)和回流正常、膽管不受損傷的兩個(gè)相鄰肝段。預(yù)留肝保留相當(dāng)于30%正常肝和30%～40%病肝(肝硬化肝臟和化療損傷嚴(yán)重肝臟)。預(yù)留肝臟體積術(shù)前可經(jīng)CT、MRI檢查進(jìn)行預(yù)測(cè)。此外，對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)目前尚無共識(shí)，可借鑒肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，同樣強(qiáng)調(diào)，在R0切除和手術(shù)安全的基礎(chǔ)上，保持靈活性和個(gè)體化的手術(shù)治療是關(guān)鍵。已經(jīng)結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移不論解剖性切除或非解剖性切除，只要切緣陰性就可接受，對(duì)預(yù)后無明顯差異。手術(shù)方式選擇應(yīng)考慮盡可能多地保留正常組織。非解剖性切除具有失血少、住院時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)[13]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院在國(guó)內(nèi)最早開展肝轉(zhuǎn)移灶切除的基礎(chǔ)上，打破既往手術(shù)限制，擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)癥?；颊呓?jīng)術(shù)前充分評(píng)估后，正常肝臟異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移切除后的殘肝維持在30%以上或同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移術(shù)后殘肝維持在50%以上即可以行手術(shù)切除。由此，一大批原先失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，重獲新生。2000年至2010年共實(shí)施結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除530例，切除率從19.2%提高到35.1%，術(shù)后5年生存率達(dá)47%。

2.腹腔鏡及機(jī)器人開啟轉(zhuǎn)移灶的微創(chuàng)治療：腹腔鏡對(duì)于結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者具有雙重意義—診斷和治療。診斷性腹腔鏡通常只用于高度疑診隱匿轉(zhuǎn)移病灶的患者。影像學(xué)提示存在小轉(zhuǎn)移癌和異時(shí)性多發(fā)肝轉(zhuǎn)移懷疑有肝外轉(zhuǎn)移病變的患者，評(píng)估手術(shù)可切除性，選擇治療方法的情況。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療指南指出：對(duì)于原發(fā)結(jié)直腸癌為高危(T4或C2)的患者，應(yīng)進(jìn)行更為仔細(xì)的術(shù)前準(zhǔn)備，包括PET和腹腔鏡檢查。隨著18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET/CT)敏感性的增加和術(shù)中超聲的應(yīng)用，診斷性腹腔鏡在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移診療過程中的作用將有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)[13]。

治療性腹腔鏡是指經(jīng)腹腔鏡進(jìn)行轉(zhuǎn)移癌的治療，包括經(jīng)腹腔鏡肝切除、胸腔鏡肺切除、經(jīng)腹腔鏡射頻治療等[14-15]。在微創(chuàng)外科發(fā)展的今天，一些醫(yī)療中心已成功開展機(jī)器人聯(lián)合腹腔鏡治療CLMs。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院是國(guó)內(nèi)最早開展微創(chuàng)機(jī)器人結(jié)直腸癌手術(shù)的單位之一，許劍民教授已完成機(jī)器人結(jié)直腸癌手術(shù)近350例，病例數(shù)居全國(guó)第1位；在國(guó)際上率先開創(chuàng)微創(chuàng)聯(lián)合手術(shù)，針對(duì)CLMs病例，在利用機(jī)器人切除原發(fā)灶同時(shí)，行腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移灶切除。此外，已完成機(jī)器人聯(lián)合胸腔鏡下的直腸癌及肺轉(zhuǎn)移灶的同期切除術(shù)，也開始嘗試單純機(jī)器人輔助實(shí)施直腸癌及肝肺轉(zhuǎn)移灶的同期切除，并取得初步的經(jīng)驗(yàn)。CLMs治療性腹腔鏡的應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)格選擇患者，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作，因具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，未來發(fā)展前景值得期待。

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