腦小血管病病理生理機制研究進展

肖云月，徐艷

隨著社會人口的老齡化，腦血管疾病已成為導致全球社會經濟負擔較重的疾病之一。除大血管疾病外，近年來逐漸認識到腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）對健康的影響。CSVD約占缺血性卒中的1/4[1]，導致許多老年人出現認知、精神和肢體功能障礙，有CSVD的患者卒中風險增加1倍[2]。

CSVD是一類基于神經解剖上的血管性疾病的總稱，是指腦的小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的臨床、認知、影像學及病理表現的綜合征[3]。腦小血管構成了腦組織血供的基本單位，對腦功能的維持起著重要作用。由于難以直接觀察CSVD的發(fā)生及變化，因此，臨床上多以影像學特征作為CSVD的觀察指標。在影像學上CSVD的特征主要表現為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、腦萎縮以及血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spacess，EPVS）[2]?，F代影像技術的發(fā)展，加深了對CSVD的認識。但CSVD的血管損傷往往先于腦實質損傷，影像學改變并不能體現CSVD完整的病理生理變化過程，尤其是早期的變化。因此，明確CSVD的病理生理機制及影響對于其早期發(fā)現及防治具有重要意義。

1 CSVD病理生理機制

1.1 內皮細胞和血腦屏障的變化 CSVD相關的腦損害潛在的病理生理機制通常被認為是缺血，這主要是由于小動脈狹窄或閉塞所導致的，但小動脈閉塞通常出現在CSVD病理改變的后期階段，不能反映其早期的病理改變[2]。部分學者認為內皮功能障礙和血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞可能是CSVD早期的病理生理變化[4]。廣泛的腦血管內皮損傷可能導致血管通透性增加，血管內成分滲透到血管壁和周圍組織，引起血管壁損傷、炎癥反應；血管壁增生硬化，自動調節(jié)功能受損；到后期階段，出現血管管腔狹窄和血管閉塞[2]。老年CSVD患者與健康老年人相比，其外周血中內皮細胞活化標志物血栓調節(jié)蛋白升高，因而認為內皮細胞可能參與CSVD的發(fā)病[5]。由于難以在人體中觀察CSVD早期的發(fā)病情況，研究者們不斷在各種動物模型中進行探索。卒中易感性自發(fā)性高血壓大鼠（stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHRSP）的病理改變與人類CSVD的病理機制非常相似，被認為是模擬人類小血管疾病最合適的動物模型[6]。Schreiber等[7]發(fā)現12周齡的SHRSP基底節(jié)、海馬和皮質區(qū)毛細血管腔內血管內皮損傷處有紅細胞聚集（即微血管的早期損害表現），在紅細胞聚集處有血漿蛋白（包括IgG免疫球蛋白）沉積在血管壁，導致BBB通透性增加，BBB的多處滲漏加重了血管壁的持續(xù)性損傷，血管閉塞或壞死，從而導致周圍腦組織囊性壞死。另一項以SHRSP為觀察對象的實驗研究發(fā)現在高血壓形成之前（大約5周齡時）就出現內皮細胞緊密連接蛋白Claudin-5表達減少，內皮細胞緊密連接蛋白結構復雜，涉及多種蛋白質的交互作用，是維持BBB完整性的關鍵成分，Claudin-5的減少可能誘發(fā)BBB的破壞，增加卒中風險[8]。一項臨床研究[9]納入腔隙綜合征或顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示有腔隙性梗死病灶的24例患者隨訪6周，通過靜脈注射釓的MRI發(fā)現CSVD患者不但在腦白質疏松區(qū)（white matter lesions，WML）存在BBB滲透性增加，在顱腦MRI未見白質疏松的腦白質區(qū)（normal-appearing white matter，NAWM）也存在BBB滲透性增加，并且認為NAWM的BBB滲透性增加可能在WML的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。同時，Wardlaw等[10]納入97例牛津殘疾評分＜2分的腔隙性或皮層卒中患者，靜脈注射釓后的MRI觀察首次卒中后基底節(jié)區(qū)、皮質等的BBB通透性，隨訪3年評估功能預后，結果發(fā)現基底節(jié)區(qū)BBB通透性增加與CSVD差的功能預后（牛津殘疾評分3～6分）相關。這些進一步證明內皮細胞和BBB變化參與CSVD的發(fā)病，并且可能是CSVD早期的病理生理變化。

2.2 淀粉樣蛋白沉積的變化 散在的腦血管淀粉樣變性是CSVD血管病理改變的最常見的形式之一[11]。β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）合成上調，不溶性Aβ沉積的同時也造成散發(fā)性腦淀粉樣血管病（sporadic cerebral amyloid angiopathy，CAA）的形成，其中CAA與缺血性損傷相關，尤其是小血管病變[12]。動物研究發(fā)現高血壓所致的年齡相關性Aβ清除下降，β淀粉樣蛋白前體（β-amyloid protein precursor，APP）表達增加以及神經細胞tau蛋白過度磷酸化可能與CSVD的形成相關[13]。免疫組化和電子顯微鏡觀察顯示Aβ首先在血管平滑肌細胞周圍沉積，隨著病變進展，導致平滑肌細胞丟失。而平滑肌細胞丟失可能是遺傳性及散發(fā)性CSVD的病理機制之一[14]。研究發(fā)現[15]，毛細血管缺乏平滑肌，淀粉樣蛋白沉積在基底膜和相鄰的神經纖維中，引起毛細血管脆性增加和管腔狹窄，最終會導致小的缺血灶和微出血形成。

2.3 內皮-少突膠質細胞耦聯(lián)的變化 腦白質病變是CSVD的重要組成部分，近年來內皮-少突膠質細胞耦聯(lián)在腦白質病變中的作用引起學者的關注。少突膠質細胞圍繞軸突形成髓鞘，有學者認為髓鞘再生和微血管再生可能通過內皮-少突膠質耦聯(lián)的作用維持白質穩(wěn)態(tài)，促進白質損傷修復[16]。細胞培養(yǎng)研究發(fā)現人離體腦血管內皮細胞分泌腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）支持SD（Sprague dawley）大鼠離體少突膠質前體細胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）的存活和增殖，而暴露于硝普鈉引起的氧化應激使BDNF和bFGF表達下調，OPC增殖降低[17]。同時，Pham等[18]在少突膠質細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中發(fā)現促炎細胞因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）能促進少突膠質細胞分泌一種血管生成因子基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）進而引起腦血管內皮細胞增殖，在局灶白質損傷和脫髓鞘的C57BL6小鼠動物模型中，進一步發(fā)現在白質損傷區(qū)出現IL-1β表達增加以及少突膠質細胞分泌MMP-9增加，同時檢測到損傷區(qū)微血管密度增加，并且應用MMP抑制劑可抑制微血管新生。以上表明內皮與少突膠質細胞或OPC之間通過分泌營養(yǎng)因子相互滋養(yǎng)，并且可能在促進白質修復中發(fā)揮作用。然而，MMP9的表達與BBB的破壞有關[19]，近期Seo等[20]進行的動物研究顯示，在白質損傷急性期，OPC釋放MMP9，增加內皮通透性，誘導BBB破壞，加劇白質損傷。因此，內皮細胞-少突膠質耦聯(lián)在白質病變中的相互作用可能不僅僅是有利的。

2.4 其他 遺傳因素、缺血低灌注等也被認為是導致CSVD的重要機制，可能與內皮功能障礙、血腦屏障損傷、淀粉樣物質沉積等共同參與CSVD的發(fā)生[21]。各種病理機制繼發(fā)的炎性反應可能參與CSVD的發(fā)生。近期的一項meta分析[22]結果顯示腔隙性卒中患者外周血中的炎性標志物：C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）明顯高于非卒中人群。α2巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2MG）是IL-6的載體蛋白，Tomohisa等[23]納入159名急性缺血性卒中老年患者為試驗組和77名正常老年人作為對照，在液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列通過Fazakas量表評估白質損傷程度，同時分別在卒中發(fā)生24 h內、卒中后7 d和卒中后2個月采集靜脈血，通過比濁法測定血清α2 MG水平，結果顯示急性缺血性卒中患者血清α2 MG水平高于對照組［（230.2±73.7）mg/dl vs（205.0±55.8）mg/dl，P=0.009］，血清α2 MG水平與年齡和白質病變的嚴重程度呈正相關（R=0.048，P＜0.001，R=0.058，P＜0.001）。此外，納入年齡、高血壓、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平等進行多變量分析顯示，增加的血清α2 MG水平與白質病變的嚴重程度獨立相關（標準偏回歸系數0.102，P=0.026），認為血清α2 MG水平可能與白質病變的嚴重程度相關，并且可能反映CSVD慢性病理生理狀態(tài)。

3 CSVD與VCI

CSVD可導致許多臨床表現，包括靜灶腦血管?。o灶腔隙性腦梗死、腦微出血和部分白質疏松）、各類腔隙綜合征和VCI[24]。腔隙性腦梗死和腦白質病變是VCI最常見的血管損傷[25]，腦白質損傷嚴重程度和腔隙性梗死數目是預測VCI的獨立危險因子[26]。Huijts等[27]納入189例患CSVD風險較高的研究對象（高血壓患者和腔隙性腦梗死患者），通過顱腦MRI觀察基底節(jié)區(qū)及半卵圓區(qū)血管周圍間隙，通過神經心理學評估認知功能，同時在校正年齡、白質損傷、性別等因素后對兩者的相關性進行分析，結果發(fā)現基底節(jié)區(qū)的EPVS與所有認知域呈負相關，并且獨立于白質損傷；在校正年齡后，與信息處理速度之間的相關性仍然顯著；而半卵圓區(qū)的EPVS與認知沒有顯著的獨立相關性；認為基底節(jié)區(qū)的EPVS可能與CSVD及其相關的認知損害有聯(lián)系。同時，有研究顯示腦微出血可能使輕度認知功能障礙的患者轉變?yōu)榘V呆的風險增加2倍[28]。因此，CSVD的治療目標之一是防止VCI的發(fā)生發(fā)展。

針對CSVD的病理生理機制，研究者們對CSVD及所致的VCI的防治進行了許多探索。動物研究發(fā)現松弛素能通過血腦屏障并增加腦小動脈的密度，可能成為治療CSVD的藥物[29]。Bueche等[30]發(fā)現N-乙酰半胱氨酸能減少SHRSP腦小動脈和毛細血管內的血栓數目及梗死灶數目[30]，然而最近有研究發(fā)現長期給SHRSP服用N-乙酰半胱氨酸可能破壞BBB從而增加皮質淀粉樣蛋白負荷[31]，因此N-乙酰半胱氨酸對CSVD的影響還有待進一步研究。維生素預防卒中（VITAmins to prevent stroke，VITATOP）研究發(fā)現[32]對于新發(fā)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者，每日補充B族維生素2年不會顯著延緩既定CSVD腦部病灶的進展，但對基線上存在嚴重CSVD的MRI表現患者進行亞組分析發(fā)現補充B族維生素與白質高信號體積降低顯著相關（0.3 cm3vs 1.7 cm3; P=0.039），推測可能減少嚴重CSVD的病灶進展。白藜蘆醇是一種多酚類化合物，對大血管具有顯著的抗老化保護作用，最近有動物研究發(fā)現白藜蘆醇可能經還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶衍生的活性氧途徑，恢復腦微血管內皮功能，對老化大腦的認知可能具有保護作用[33]。此外，有學者提出應用血管活性藥物等促進Aβ的清除也可能有助于防止認知功能下降[34]。這些研究對于尋找CSVD及VCI的治療方法可能有重要意義。

近年來CSVD發(fā)病呈逐漸上升趨勢，但其起病隱匿，發(fā)病機制尚未明確，對于急性卒中有效的治療措施，如抗血小板藥物的應用、溶栓等對CSVD引起的卒中的作用十分有限。因此，更加深入地了解CSVD病理生理機制，從而尋找有效的方法阻斷或抑制其進展對指導臨床實踐意義重大。

1 Thompson CS, Hakim AM. Living beyond our physiological means:small vessel disease of the brain is an expression of a systemic failure in arteriolar function:a unifying hypothesis[J]. Stroke, 2009,40:e322-e330.

2 Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:483-497.

3 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

4 Knottnerus IL, Ten Cate H, Lodder J, et al.Endothelial dysfunction in lacunar stroke:a systematic review[J]. Cerebrovasc Dis, 2009, 27:519-526.

5 Giwa MO, Williams J, Elderfield K, et al.Neuropathologic evidence of endothelial changes in cerebral small vessel disease[J]. Neurology, 2012,78:167-174.

6 Hainsworth AH, Markus HS. Do in vivo experimental models reflect human cerebral small vessel disease?A systematic review[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2008, 28:1877-1891.

7 Schreiber S, Bueche CZ, Garz C, et al. Blood brain barrier breakdown as the starting point of cerebral small vessel disease?-New insights from a rat model[J]. Exp Transl Stroke Med, 2013, 5:4.

8 Bailey EL, Wardlaw JM, Graham D, et al.Cerebral small vessel endothelial structural changes predate hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats:a blinded, controlled immunohistochemical study of 5- to 21-week-old rats[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2011, 37:711-726.

9 Topakian R, Barrick TR, Howe FA, et al. Blood-brain barrier permeability is increased in normal-appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010,81:192-197.

10 Wardlaw JM, Doubal FN, Valdes-Hernandez M, et al. Blood-brain barrier permeability and long-term clinical and imaging outcomes in cerebral small vessel disease[J]. Stroke, 2013, 44:525-527.

11 Ogata J, Yamanishi H, Ishibashi-Ueda H. Cerebral small vessel disease:the pathological features of cerebral amyloid angiopathy[J]. Brain Nerve, 2013,65:879-885.

12 Haglund M, Passant U, Sj?beck M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and cortical microinfarcts as putative substrates of vascular dementia[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2006, 21:681-687.

13 Schreiber S. Interplay between age, cerebral small vessel disease, parenchymal amyloid-beta, and Tau pathology:longitudinal studies in hypertensive strokeprone rats[EB/OL]. (2014-05-13)[2014-06-30].http://iospress.metapress.com/content/ch2g7h1517785jk5/?g enre=article&id=doi%3a10.3233%2fJAD-132618.

14 Onodera O. What is cerebral small vessel disease?[J].Rinsho Shinkeigaku, 2011, 51:399-405.

15 Thal DR, Capetillo-Zarate E, Larionov S, et al.Capillary cerebral amyloid angiopathy is associated with vessel occlusion and cerebral blood flow disturbances[J]. Neurobiol Aging, 2009, 30:1936-1948.

16 Jiang Q, Zhang ZG, Chopp M. MRI evaluation of white matter recovery after brain injury[J]. Stroke,2010, 41:S112-S113.

17 Arai K, Lo EH. An oligovascular niche:cerebral endothelial cells promote the survival and proliferation of oligodendrocyte precursor cells[J]. J Neurosci, 2009, 29:4351-4355.

18 Pham LD, Hayakawa K, Seo JH, et al. Crosstalk between oligodendrocytes and cerebral endothelium contributes to vascular remodeling after white matter injury[J]. Glia, 2012, 60:875-881.

19 Jalal FY, Yang Y, Thompson J, et al. Myelin loss associated with neuroinflammation in hypertensive rats[J]. Stroke, 2012, 43:1115-1122.

20 Seo JH, Miyamoto N, Hayakawa K, et al.Oligodendrocyte precursors induce early blood-brain barrier opening after white matter injury[J]. J Clin Invest, 2013, 123:782-786.

21 唐杰, 付建輝. 腦小血管病的發(fā)病機制[J]. 國際腦血管病雜志, 2013, 21:293-298.

22 Wiseman S, Marlborough F, Doubal F, et al. Blood markers of coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke versus non-lacunar stroke and non-stroke:systematic review and meta-analysis[J]. Cerebrovasc Dis, 2014, 37:64-75.

23 Nezu T, Hosomi N, Aoki S, et al. Alpha2-macroglobulin as a promising biomarker for cerebral small vessel disease in acute ischemic stroke patients[J]. J Neurol, 2013, 260:2642-2649.

24 李偉, 李桂林, 王擁軍, 等. 腦小血管病[J]. 中華內科雜志, 2010, 49:163-164.

25 Jellinger KA. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment-a critical update[J]. Front Aging Neurosci, 2013, 5:17.

26 Pavlovic AM. Baseline predictors of cognitive decline in patients with cerebral small vessel disease[EB/OL].(2014-06-02)[2014-06-30]. http://iospress.metapress.com/content/t0g313t7t43n1360/?genre=article&id=doi%3a10.3233%2fJAD-132606.

27 Huijts M, Duits A, Staals J, et al. Basal ganglia enlarged perivascular spaces are linked to cognitive function in patients with cerebral small vessel disease[J]. Curr Neurovasc Res, 2014, 11:136-141.

28 Loitfelder M, Seiler S, Schwingenschuh P, et al.Cerebral microbleeds:a review[J]. Panminerva Med,2012, 54:149-160.

29 Chan SL, Sweet JG, Cipolla MJ. Treatment for cerebral small vessel disease:effect of relaxin on the function and structure of cerebral parenchymal arterioles during hypertension[J]. FASEB J, 2013,27:3917-3927.

30 Bueche CZ, Garz C, Kropf S, et al. NAC changes the course of cerebral small vessel disease in SHRSP and reveals new insights for the meaning of stases - a randomized controlled study[J]. Exp Transl Stroke Med, 2013, 5:5.

31 Bueche CZ. Impact of N-Acetylcysteine on cerebral amyloid-beta plaques and kidney damage in spontaneously hypertensive stroke-prone rats[EB/OL].(2014-06-02)[2014-06-30].http://iospress.metapress.com/content/4717231023w27887/?genre=article&id=d oi%3a10.3233%2fJAD-132615.

32 Cavalieri M, Schmidt R, Chen C, et al. B vitamins and magnetic resonance imaging-detected ischemic brain lesions in patients with recent transient ischemic attack or stroke:the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) MRI-substudy[J]. Stroke, 2012,43:3266-3270.

33 Toth P, Tarantini S, Tucsek Z, et al. Resveratrol treatment rescues neurovascular coupling in aged mice:role of improved cerebromicrovascular endothelial function and downregulation of NADPH oxidase[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014,306:H299-H308.

34 Ihara M. Management of cerebral small vessel disease for the diagnosis and treatment of dementia[J]. Brain Nerve, 2013, 65:801-809.

【點睛】

本文綜述腦小血管病的病理生理機制的研究進展，以期為臨床實踐提供思路。