腦的側(cè)支循環(huán)與缺血性卒中

李繼梅，張英

卒中是全球第二位的致死病因[1]，具有發(fā)病率高、致殘率高、復發(fā)率高的特點。缺血性腦血管病的病因和發(fā)病機制較為復雜，但無論其病因或發(fā)病機制如何，側(cè)支循環(huán)在其病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用。保護性側(cè)支血管通路在初始動脈狹窄所導致的供血不足、血栓栓塞、血流動力學減低等情況下，能夠起到穩(wěn)定腦血流量，減輕缺血對腦組織的損傷并改善預(yù)后的作用[2]。此外，具有良好側(cè)支循環(huán)的患者對缺血后血管再灌注治療反應(yīng)較好，治療后出血的風險相對較低[3]。因此，我們應(yīng)當加強對側(cè)支循環(huán)特點及其在缺血性卒中的病理生理過程中相關(guān)作用的認識，關(guān)注影響側(cè)支循環(huán)的因素，尋找更好地評估和增加側(cè)支循環(huán)的技術(shù)和方法，進一步指導缺血性卒中患者的治療及神經(jīng)功能的恢復。

1 腦側(cè)支循環(huán)的特點

當供應(yīng)腦的動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過側(cè)支或新形成的血管吻合到達缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償，對急性缺血性卒中后最終梗死體積和缺血半暗帶的形成具有保護作用[4]。

腦側(cè)支循環(huán)的形成始于胚胎期，根據(jù)解剖可分為顱內(nèi)血管代償途徑和顱外向顱內(nèi)血管代償途徑。根據(jù)代償層次可分為三級側(cè)支循環(huán)：初級側(cè)支循環(huán)指腦底的Willis環(huán)，即一級側(cè)支，是最快速和最主要的側(cè)支循環(huán)代償途徑；次級側(cè)支循環(huán)亦稱二級側(cè)支，即眼動脈、軟腦膜側(cè)支吻合血管以及其他顱內(nèi)外動脈分支的吻合等[3]，二級側(cè)支循環(huán)在缺血后需要一定的時間進行代償。腦缺血后誘發(fā)新生成的血管為三級側(cè)支，這一代償過程需要數(shù)天才能完成[3-4]。

Willis動脈環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)存在相當大的個體差異，普通人群中具有完整Willis動脈環(huán)結(jié)構(gòu)者僅占42%～52%。有尸體解剖發(fā)現(xiàn)，大腦前動脈缺失者占1%，前交通動脈發(fā)育不全或缺失者占10%，后交通動脈發(fā)育不全或缺失者達30%[3，5-6]。在急性缺血性卒中的病程中，Willis環(huán)首先發(fā)揮其代償作用。大腦主要動脈遠端的吻合血管多介于大腦前動脈和大腦中動脈之間，大腦后動脈與大腦中動脈之間的聯(lián)系相對較少，而大腦前-后交通動脈之間的聯(lián)系就少之更少了。小腦的供血動脈通過基底動脈和椎動脈分支與后交通動脈建立側(cè)支聯(lián)系[3]。

其他的側(cè)支循環(huán)通路在急性缺血性卒中時的作用較小，例如連接大腦后動脈幕上分支與小腦上動脈幕下分支間的頂蓋叢；連接眼動脈、面動脈、硬腦膜中動脈、上頜動脈和篩骨動脈的眼窩動脈叢；連接頸內(nèi)和頸外動脈的細小動脈網(wǎng)等。此外，其他側(cè)支血管之間的連接通路亦存在變異，例如部分前循環(huán)缺血時，可由起自于后循環(huán)系統(tǒng)的脈絡(luò)膜前動脈進行代償供血[3，7]。

近年來，隨著影像學技術(shù)和方法的進展，對顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)及其病變和治療的關(guān)注不斷增加。當各種原因?qū)е嘛B內(nèi)、外重要靜脈閉塞，靜脈系統(tǒng)壓力增高時[3]，可通過靜脈側(cè)支代償，增加腦血流的引流，減少或避免靜脈梗死的發(fā)生，患者可能不出現(xiàn)臨床癥狀。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的變異很大，對靜脈系統(tǒng)的評估除影像學檢查外應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及其他必要的檢測方法。

通常情況下，腦血流量是因腦組織代謝的需求、激活程度和不同區(qū)域而有所不同。腦缺血后側(cè)支循環(huán)的開啟依賴于缺血程度、代謝改變以及神經(jīng)機制進行調(diào)節(jié)[2]。當發(fā)生急性缺血時，由于局部氧、糖供應(yīng)障礙，二氧化碳蓄積造成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷，繼而啟動“神經(jīng)-血管耦聯(lián)機制”，感受缺血缺氧的血管壁內(nèi)皮細胞興奮副交感神經(jīng)，通過谷氨酸前反饋機制，產(chǎn)生一氧化氮和花生四烯酸，作用于小動脈周圍血管平滑肌細胞，使血管舒張，增加側(cè)支血流[8-11]。

2 影響側(cè)支循環(huán)的因素

側(cè)支循環(huán)的代償能力受諸多因素的影響，包括側(cè)支循環(huán)血管的完整性、管腔內(nèi)徑、腦血管狹窄程度和速度、腦血管病相關(guān)危險因素以及遺傳因素等。

三級側(cè)支循環(huán)的完整性在缺血性卒中中發(fā)揮著舉足輕重的作用。Hoksbergen等[12]對比觀察了109例前循環(huán)梗死和113例既往無缺血性卒中的周圍動脈疾病患者，通過經(jīng)顱彩色雙功能超聲（transcranial color-duplex sonography，TCCD）和頸動脈壓頸試驗，發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)前部無功能者在兩組中分別占33%和6%（P＜0.001），Willis環(huán)后部無功能者分別占57%和43%（P=0.02）。側(cè)支循環(huán)血管管徑大小和壓力梯度對側(cè)支循環(huán)代償有重要影響，狹窄程度越重，狹窄發(fā)生速度越慢，側(cè)支循環(huán)建立越好[3，13]。

流行病學調(diào)查資料表明，高血壓、心臟病、糖尿病和高脂血癥等是腦血管病的主要危險因素，這些危險因素與側(cè)支循環(huán)之間也存在著緊密的相關(guān)性[14-15]。一項實驗研究發(fā)現(xiàn)[16]，高血壓大鼠側(cè)支循環(huán)的建立較慢，且新建立的側(cè)支循環(huán)管徑相對狹窄。高脂血癥和血糖增高可影響血管調(diào)節(jié)能力和內(nèi)皮功能，從而導致三級側(cè)支循環(huán)的代償能力下降[17-19]。此外，尚有多種因素影響側(cè)支循環(huán)，如脫水、高熱、血液黏稠度增高、全身感染、肺部疾病、心力衰竭、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、影響血壓的藥物以及腦動脈粥樣硬化等[10]。

遺傳因素亦影響側(cè)支循環(huán)的建立。最近有學者發(fā)現(xiàn)敲除小鼠第7號染色體上的Canq1，其側(cè)支血管密度減少＞50%。這一基因主要通過影響側(cè)支循環(huán)血管的直徑及密度，最終影響缺血性卒中的預(yù)后[20]。但這一研究結(jié)果，尚未在人類得到證實。

3 評估側(cè)支循環(huán)的方法及進展

目前評估側(cè)支循環(huán)的方法分為直接法和間接法。直接方法采用超聲及影像學技術(shù)直觀檢測血管及血流情況，包括經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler ultrasonography，TCD）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）和數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等技術(shù)。間接方法則通過血流灌注情況提供側(cè)支循環(huán)的信息，包括氙增強CT（Xenon-enhanced computed tomography，Xe-CT）、單光子發(fā)射CT（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）、CT灌注和MR灌注。這些評估方法各有優(yōu)勢及不足，分別從不同角度反映側(cè)支循環(huán)的代償情況，應(yīng)綜合考慮患者的年齡、病情、經(jīng)濟狀況及檢測的血管等情況選擇一種或多種方法進行評估。

2013年缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預(yù)中國專家共識[4]指出：①TCD或TCCD可用于對卒中患者側(cè)支循環(huán)初步的評估與診斷；②各級側(cè)支循環(huán)評價的金標準為DSA，在不適于或無條件進行此項檢查情況下，CTA可用于評估軟腦膜側(cè)支，MRA可用于評估Willis環(huán)；③目前，針對各項檢查的優(yōu)劣及檢查時機與側(cè)支循環(huán)的狀況的關(guān)系，仍缺乏大規(guī)模的對照研究。

最新的一項研究發(fā)現(xiàn)[21]，非時變CTA血管成像技術(shù)［time-invariant（TI） computed tomography angiography，TI-CTA］是一項基于CT灌注成像技術(shù)（computed tomography perfusion，CTP）數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的圖像重建，不受延遲對比影響，在圖像噪聲、血管噪聲、血管輪廓、中小動脈的能見度及整體成像質(zhì)量方面優(yōu)于其他成像方法，因此能夠更好地評估側(cè)支循環(huán)的真實水平。這項研究通過對40例至少有一條大血管閉塞的急性腦梗死患者，應(yīng)用CTP和非時變CTA評估側(cè)支循環(huán)，結(jié)果顯示側(cè)支循環(huán)不良對臨床結(jié)局有100%的預(yù)測價值，而標準CTA只有69%。這一新技術(shù)彌補了CTA聯(lián)合CTP對側(cè)支循環(huán)評估的局限性。

4 側(cè)支循環(huán)對缺血性卒中轉(zhuǎn)歸的影響

側(cè)支循環(huán)的代償能力顯著影響缺血性卒中患者的預(yù)后。2014年美國Stroke雜志刊登了一項研究，作者觀察了60例頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞的急性缺血性卒中靜脈溶栓患者，分析側(cè)支循環(huán)情況與神經(jīng)功能缺損、梗死體積、臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，結(jié)果顯示側(cè)支循環(huán)良好組其美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、梗死體積以及溶栓后再灌注情況顯著優(yōu)于側(cè)支循環(huán)不良組，再灌注及側(cè)支循環(huán)均不良者更易發(fā)生梗死體積的擴大[22]。

軟腦膜血管側(cè)支吻合亦是影響缺血性卒中轉(zhuǎn)歸的一個重要因素，與閉塞血管再通和減少梗死體積密切相關(guān)[3]。臨床研究證實，缺血性卒中患者中軟腦膜側(cè)支循環(huán)較好者，其溶栓效果優(yōu)于軟腦膜側(cè)支循環(huán)較差者[23-24]。

側(cè)支循環(huán)不僅增加缺血區(qū)域的再灌注，減少梗死體積，同時能夠減少梗死后出血轉(zhuǎn)化的概率[25]。研究顯示，側(cè)支代償較好的患者血管再通后出血轉(zhuǎn)化的風險相對低，且患者出血轉(zhuǎn)化后的臨床癥狀較輕[26]。但是這項研究采取的是非隨機對照試驗，具有一定的局限性，尚需進一步的臨床試驗證實。

5 促進側(cè)支循環(huán)開放的措施

目前增加側(cè)支循環(huán)代償能力的方法大致分為直接與間接干預(yù)措施。直接干預(yù)措施主要指顱外-顱內(nèi)動脈旁路移植術(shù)［extracranialintracranial（EC/IC） bypass surgery］。盡管以往的研究顯示這項技術(shù)對癥狀性頸內(nèi)動脈閉塞和低灌注缺血性卒中患者的預(yù)防效果尚未證實，新近的一項回顧性研究[27]顯示，對58例有癥狀的頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄或閉塞的缺血性卒中患者實施EC/IC旁路移植術(shù)，術(shù)后所有患者無出血發(fā)生，69%的患者神經(jīng)功能有所恢復，74.1%的患者預(yù)后較好，而預(yù)后不良者與側(cè)支循環(huán)不良和術(shù)后新發(fā)梗死有關(guān)。

間接干預(yù)措施主要包括體外反搏術(shù)、升高系統(tǒng)血壓、過度換氣、維生素E以及他汀類藥物等治療方法。其中體外反搏術(shù)和升高系統(tǒng)血壓可以提高腦灌注壓，加強血栓清除能力，促進側(cè)支循環(huán)的開放，增加腦血流量。他汀類藥物主要通過刺激血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等血管、神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，促進血管新生，抑制細胞凋亡和抑制氧化應(yīng)激等機制改善側(cè)支循環(huán)[28-30]。

增加側(cè)支循環(huán)的實驗研究已經(jīng)采用先進的基因療法，Anan等將缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）插入到大鼠的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）序列中，過表達HIF-1α基因的大鼠側(cè)支血管密度顯著增加而梗死面積明顯減小[31]。

總之，側(cè)支循環(huán)是影響缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的重要因素。初級側(cè)支代償為先天生成，目前尚無有效干預(yù)措施。如何有效開放次級側(cè)支循環(huán)和促進三級側(cè)支代償已成為治療缺血性卒中的研究方向之一。針對影響側(cè)支循環(huán)建立的諸多因素尚需進行深入研究，恰當?shù)卦u估側(cè)支循環(huán)水平有助于制訂個體化治療方案，為臨床評估和治療缺血性卒中提供新思路。

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