組蛋白去乙?；冈诮Y(jié)締組織病中的作用

郭　娟，周　煒

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

早在半世紀(jì)前，人們就已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核組蛋白共價(jià)修飾影響基因的轉(zhuǎn)錄活性，但相關(guān)分子調(diào)節(jié)機(jī)制直到近期才為人所知[1]。組蛋白賴氨酸殘基的乙?；揎椗c基因轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H3/H4的乙?；罅砍霈F(xiàn)在基因活化部位，如常染色質(zhì)區(qū)；而低度乙酰化多見于基因表達(dá)抑制部位，如異染色質(zhì)區(qū)、著絲粒和端粒。一般情況下，組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄；而組蛋白的去乙?；瘎t通過相反作用抑制基因轉(zhuǎn)錄。

正常生理狀態(tài)下，組蛋白乙?；c組蛋白去乙酰化過程處于動(dòng)態(tài)平衡，由組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)共同調(diào)控。細(xì)胞異常狀態(tài)下，HDACs活性明顯增強(qiáng)，打破原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，導(dǎo)致疾病發(fā)生。組蛋白可逆性的乙?；腿ヒ阴；诿庖叻磻?yīng)調(diào)節(jié)中具有重要作用[2]。本文從HDACs分類及功能出發(fā)，綜述其在結(jié)締組織病中的作用。

HDACs分類及功能

HDACs分類

現(xiàn)已在人體中發(fā)現(xiàn)18種HDACs，分為兩類：一類為鋅依賴型HDACs(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型)，另一類為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴型HDACs(Ⅲ型)。根據(jù)與酵母菌同源性、在細(xì)胞中的位置及酶活性，進(jìn)一步將其分為4型：Ⅰ型HDACs(HDAC1、2、3、8)相對分子質(zhì)量為42～45 000，與酵母RPD3有相似的催化位點(diǎn)，主要位于細(xì)胞核，調(diào)控組蛋白的乙?；揎棧虎蛐虷DACs(HDAC 4、5、6、7、9、10)相對分子質(zhì)量為120～130 000，類似酵母菌HDA1，主要位于細(xì)胞質(zhì)，可以在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核間穿梭，調(diào)控組蛋白及非組蛋白的乙?；揎棧虎笮虷DACs(Sirt1～7)與酵母菌Sir2家族蛋白具有同源性，需要NAD+參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)，與細(xì)胞衰老和能量代謝調(diào)節(jié)相關(guān)，其中Sirt1具有強(qiáng)去乙酰化酶活性，同其余3型HDACs一樣，既可以修飾組蛋白，也可以修飾非組蛋；Ⅳ型HDACs(HDAC11)包含Ⅰ和Ⅱ型HDACs 的兩種催化位點(diǎn)。HDACs在不同組織細(xì)胞中表達(dá)水平不同，特別是Ⅰ和Ⅱ型的表達(dá)具有組織特異性。HDACs在腫瘤發(fā)生中的作用得到了廣泛研究，HDACs在多種腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤預(yù)后相關(guān)，且HDACI在包括淋巴瘤與多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的多種惡性疾病中顯示了療效，有希望用于未來的腫瘤治療[3]。HDACs不但可以通過修飾組蛋白調(diào)節(jié)基因表達(dá)，也可通過修飾多種非組蛋白對細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，從而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，但是HDACs免疫調(diào)節(jié)作用的研究才剛開始。

HDACs免疫調(diào)節(jié)功能

HDACs在固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)調(diào)控中均發(fā)揮了重要的作用。了解HDACs在免疫系統(tǒng)中的表達(dá)情況，可以為免疫調(diào)節(jié)治療提供新的治療思路。

NF-kB是可誘導(dǎo)二聚體轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，參與免疫炎性反應(yīng)。哺乳動(dòng)物的Rel由5個(gè)成員組成，分別是Rel (c-Rel)、RelA(p65)、RelB、NFlB(p65)l)家族中的一和NF-B2(p52/p100)。細(xì)胞漿中存在另一種蛋白質(zhì)家族，稱為I細(xì)胞，主要作用是與Rel在胞漿中形成三聚體，使其保持靜息狀態(tài)，以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中，不能與DNA結(jié)合。HDAC1和HDAC2可以與p65結(jié)合，下調(diào)NF-kB下調(diào)介導(dǎo)的基因表達(dá)；而在靜息細(xì)胞中，HDAC1與p50相互作用可下調(diào)下游基因的表達(dá)[4-5]。HDACs抑制劑(HDAC inhibitors，HDACIs)通過阻斷T細(xì)胞NF-kB通路，下調(diào)炎性因子如白介素(interleukin，IL)-6，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和干擾素(interferon，IFN)-γ的表達(dá)。HDACs廣譜抑制劑TSA可抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)增殖，誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞(T helper cell，Th)1細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用。HDACIs 這一機(jī)制在免疫抑制治療中具有重要作用[6]。

HDACs可以通過調(diào)節(jié)IFN-調(diào)啟動(dòng)子附近組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，調(diào)控na?ve CD4+T細(xì)胞向Th1和Th2分化[7]。HDACIs 可以選擇性阻斷趨化Th1細(xì)胞聚集的趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的產(chǎn)生[8]。條件性敲除小鼠T細(xì)胞中HDAC1，可導(dǎo)致Th2相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)和氣道炎性反應(yīng)增強(qiáng)[9]。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Ets-1與HDAC1協(xié)同作用可以抑制Th1細(xì)胞中IL-10的表達(dá)[10]，HDAC11可以抑制抗原提呈細(xì)胞中IL-10表達(dá)，誘導(dǎo)免疫耐受發(fā)生[11]。另外，TSA作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)時(shí)可使Foxp3+、CTLA4、GITR、IL-10的mRNA表達(dá)水平上調(diào)，促進(jìn)Foxp3+Treg增殖，增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)功能[12]。HDACs在輔助T細(xì)胞亞群分化中也可能發(fā)揮重要作用，通過調(diào)控其功能有可能調(diào)控Th細(xì)胞亞群介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或疾病。

HDACs與結(jié)締組織病

HDACs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，在結(jié)締組織病發(fā)病中的作用正得到越來越多的研究，其有可能成為某些結(jié)締組織病的治療靶點(diǎn)，而HDACIs 也可能成為這些疾病的治療藥物。

HDACs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性炎性自身免疫性疾病，其典型的病理特征是滑膜細(xì)胞增生，血管翳形成，大量炎性細(xì)胞聚集于關(guān)節(jié)腔內(nèi)，侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)，進(jìn)而造成不可逆的關(guān)節(jié)破壞[13]。近年來的研究揭示，滑膜細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞聚集、炎性因子大量表達(dá)、凋亡受阻導(dǎo)致異常細(xì)胞持續(xù)存活在RA發(fā)病中起了至關(guān)重要的作用。

Kawabata等[14]發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織總HDACs活性升高，RA成纖維樣滑膜組織(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs)中HDAC1表達(dá)較骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)顯著增加，說明HDAC1可能有促炎作用；HDACs活性與HDAC1表達(dá)與局部TNF-因量呈正相關(guān)，進(jìn)一步用TNF-關(guān)刺激FLSs，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)HDACs活性和HDAC1表達(dá)顯著增加，提示HDACs為TNF下游分子，應(yīng)用TNF拮抗劑可能通過抑制HDACs活性，減輕滑膜炎性反應(yīng)。

與上述研究結(jié)果不同的是，Horiuchi等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，較OA和健康對照而言，RA患者滑膜組織中Ⅰ型HDAC(HDAC1和HDAC2)表達(dá)減少。兩項(xiàng)研究之所以不同，很可能是因?yàn)镠oriuchi等[15]的研究中RA患者接受TNF拮抗劑的治療而影響了HDACs表達(dá)。另外，Chabane等[16]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RA患者滑膜成纖維細(xì)胞中HDAC4表達(dá)升高，并通過上調(diào)Egr-1轉(zhuǎn)錄活性，增加IL-1誘導(dǎo)的微粒體前列腺素E合成酶1的表達(dá)，促進(jìn)前列腺素E2合成。

RA患者滑膜可檢測到大量受損DNA，在疾病晚期p53蛋白常明顯升高[17]。腫瘤抑制蛋白p53可延長細(xì)胞停滯于細(xì)胞周期G1/S期，修復(fù)受損DNA；如果DNA廣泛受損，p53可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。RA過量表達(dá)p53蛋白，可能是由活性氧誘導(dǎo)的體細(xì)胞p53突變造成[18]。某些突變會造成大量無活性的p53在細(xì)胞中表達(dá)并聚集，使得炎性關(guān)節(jié)中基質(zhì)細(xì)胞凋亡受阻[19]。p53蛋白的激活和半衰期與多種可逆性修飾密切相關(guān)，如磷酸化、甲基化、泛素化、乙?；?，這些修飾作用也可能會影響RA滑膜中p53的表達(dá)和功能[20]。體外實(shí)驗(yàn)表明，p53基因乙?；勺钄郙dm-2介導(dǎo)的p53泛素化和蛋白酶體的消化，增加p53蛋白穩(wěn)定性；Sirt1可以使p53去乙?；种苝53轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)p53降解，修復(fù)DNA功能受損[21]。

細(xì)胞因子通過激活細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與細(xì)胞活化、分化、存活。與對照組相比，RA患者滑膜中STAT1表達(dá)顯著升高[22]。HDAC1、HDAC2或HDAC3過度表達(dá)會增強(qiáng)STAT1依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，激活炎性反應(yīng)[23]。通過對這些患者標(biāo)本的研究提示，HDACs可能成參與了RA滑膜炎的調(diào)節(jié)。

p21(WAF1/Cip1)、p16INK4a為細(xì)胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制蛋白，可以抑制細(xì)胞增殖。Chung 等[24]首次發(fā)現(xiàn)，在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠RA模型關(guān)節(jié)局部應(yīng)用HDACIs(phenylbutyrate和trichostatin A)不但可以誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞p21(Cip1)和p16(INK4)表達(dá)，還能抑制受累組織中TNF-受的表達(dá)，減輕關(guān)節(jié)腫脹，減少內(nèi)膜下單個(gè)核細(xì)胞浸潤，抑制滑膜增生和血管翳形成；而軟骨及骨組織未見損害提示HDACIs 可以抑制RA進(jìn)程。隨后，Nishida等[25]通過靜脈注射HDACIs縮酚酸肽(FK228)證實(shí)，HDACIs在抗體介導(dǎo)DBA/1小鼠關(guān)節(jié)炎模型除了發(fā)揮上述相同作用外，還可以抑制滑膜組織中IL-1還的表達(dá)；體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K228可能通過誘導(dǎo)p16INK4并上調(diào)p21(WAF1/Cip1)表達(dá)，抑制RA患者RASFs增殖。

法國的1項(xiàng)研究應(yīng)用HDACIs(SAHA和MS-275)治療膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)小鼠和大鼠模型，發(fā)現(xiàn)SAHA雖然不能阻止關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，但是可以減輕大鼠和小鼠的關(guān)節(jié)腫脹，減少骨侵蝕，輕度抑制大鼠因RA導(dǎo)致的骨吸收，可以發(fā)揮中度治療作用；抗原免疫同時(shí)應(yīng)用大劑量MS-275，可以顯著阻止關(guān)節(jié)炎發(fā)生，動(dòng)物模型中未出現(xiàn)RA，組織學(xué)觀察未發(fā)現(xiàn)滑膜增生、血管翳形成、軟骨破壞和骨侵蝕；低劑量MS-275可以明顯減輕關(guān)節(jié)腫脹、減少骨侵蝕及RA導(dǎo)致的骨量減少；治療量的MS-275可以減少CIA小鼠血清中炎性因子IL-1中和IL-6含量。作者認(rèn)為，MS-275具有更明顯的延緩病情作用，歸因于其為特異性的I型HDACs抑制劑，特別是針對HDAC1[26]。

滑膜中巨噬細(xì)胞在RA發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，RA疾病活動(dòng)度與滑膜中巨噬細(xì)胞的數(shù)目和巨噬細(xì)胞源性的細(xì)胞因子如TNF-度和IL-6呈正相關(guān)[27]。巨噬細(xì)胞的活化及存活與組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、結(jié)構(gòu)蛋白的可逆性乙?；腿ヒ阴；芮邢嚓P(guān)[28]。Grabiec等[29]直接用HDACIs體外刺激RA患者受累關(guān)節(jié)中的巨噬細(xì)胞，觀察HDACIs可否影響巨噬細(xì)胞的活化；該研究研究發(fā)現(xiàn)，HDACIs(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)可以抑制健康人和RA患者PBMC中巨噬細(xì)胞源性TNF-α和IL-6產(chǎn)生；TSA、煙酰胺(NIC)能夠特異性下調(diào)凋亡蛋白Bfl-1/A1表達(dá)，選擇性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡；更重要的是，HDACIs可以抑制RA患者滑膜中炎性因子和血管因子的表達(dá)；該研究提示Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型HDACs在RA中發(fā)揮了促炎、促血管生成和維持細(xì)胞活性的作用。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，TSA可抑制RA患者RASFs和巨噬細(xì)胞中IL-6表達(dá)，可能因?yàn)門SA促進(jìn)了IL-6 mRNA的降解[30]。MI192為新型HDAC3特異性抑制劑，與健康對照相較，RA患者PBMC中HDACs活性明顯升高，且經(jīng)過12周依那西普治療后，HDACs活性不發(fā)生變化；高濃度MI192能夠抑制RA患者PBMC中TNF產(chǎn)生，MI192亦能抑制IL-6，且具有劑量依賴性，但在正常人PBMC中未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[31]。

HDACIs可以減少效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞激活，促進(jìn)Treg功能[32]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在健康人PBMC中，用植物凝集素(phytohemagglutinin，PHA)選擇性誘導(dǎo)分化T細(xì)胞時(shí)加入TSA，可以明顯增加Th2細(xì)胞因子，減少Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生[33]。

Treg為一類具有免疫抑制功能的效應(yīng)T細(xì)胞，RA患者存在Treg功能缺陷，F(xiàn)oxp3表達(dá)降低，不能抑制CD4+CD25-T細(xì)胞產(chǎn)生致炎性因子和T細(xì)胞增殖[34]。Saouaf等[35]用HDACIs丙戊酸治療CIA模型，發(fā)現(xiàn)小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度均顯著下降，與此同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，加丙戊酸后Treg細(xì)胞的免疫抑制功能和數(shù)量均明顯升高。

綜上可見，HDACs在不同細(xì)胞中均參與了RA發(fā)病，HDACs可能為RA治療的新靶點(diǎn)。

HDACs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種病因未明、累及全身的自身免疫病，同時(shí)會產(chǎn)生多種針對自身核抗原(核小體、dsDNA、組蛋白)的自身抗體。自身抗體可形成免疫復(fù)合物沉積靶器官或與直接靶抗原結(jié)合，激活下游炎性機(jī)制進(jìn)而損傷組織，主要累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)還可以累及肺、心臟、血液等多個(gè)組織器官。

MRL/lps小鼠狼瘡動(dòng)物模型中，CD4+T細(xì)胞在腎臟中產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，輔助多克隆B細(xì)胞增殖、自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成，在狼瘡腎炎的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用[36]。組蛋白乙酰化可以改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，可能在CD4+T細(xì)胞分化發(fā)育中發(fā)揮重要作用[37]。

Reilly等[38]的研究說明，HDACIs(TSA和SAHA)可以緩解狼瘡腎炎小鼠模型(MRL/lpr和NZB/NZW)腎臟損害；TSA和SAHA能夠減少脾細(xì)胞生成炎性因子(IL-12、INF-2、IL-6和IL-10)，增加細(xì)胞中組蛋白H3/H4的乙?；?。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，HDACIs可以減少腎臟血管系膜細(xì)胞炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，改善腎臟功能。疾病緩解可能部分歸因于FOXP3+CD4+CD25+Treg細(xì)胞的上調(diào)表達(dá)；這與在SLE患者的研究中發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)量與dsDNA、疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)相呼應(yīng)[39-40]。

進(jìn)一步研究指出，HDAC9在調(diào)節(jié)FOXP3依賴的免疫抑制反應(yīng)中發(fā)揮獨(dú)特作用[41]。Treg細(xì)胞行使功能離不開FOXP3 叉頭(forkhead)結(jié)構(gòu)域賴氨酸殘基的乙?；?，F(xiàn)OXP3乙?；罂梢栽鰪?qiáng)自身與IL-2啟動(dòng)子結(jié)合，抑制內(nèi)源性IL-2產(chǎn)生[42]。Treg細(xì)胞HDAC9過度表達(dá)，會減弱其免疫抑制的能力。HDAC9缺陷的MRL/lpr小鼠，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增殖活性降低，炎性因子和自身抗體產(chǎn)生下降，存活率增加；過氧化物酶體激活受體γ過度表達(dá)導(dǎo)致炎性反應(yīng)減弱[43]。

效應(yīng)T細(xì)胞有很強(qiáng)的可塑性，SLE患者Treg/Th17比值較健康對照顯著下降，Th17升高可誘發(fā)SLE[44]；體外培養(yǎng)人T細(xì)胞時(shí)加入SAHA和TSA，均能抑制誘導(dǎo)Th1和Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子(主要為IL-12和IL-23)產(chǎn)生。

SLE眾多自身抗體的出現(xiàn)提示B細(xì)胞參與其發(fā)病過程。T347細(xì)胞是一種可產(chǎn)生IgG2a抗ds-DNA的抗體的雜交瘤細(xì)胞，Lu等[45]在T347細(xì)胞系中加入TSA后抗ds-DNA分泌顯著下降，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TSA可以明顯抑制T347和MRL/lpr脾臟B細(xì)胞增殖與免疫球蛋白的型別轉(zhuǎn)換；隨后通過免疫共沉淀分析，發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白重鏈(IgH)增強(qiáng)子區(qū)富集HDAC1，過量表達(dá)HDAC1可以增強(qiáng)IgH增強(qiáng)子活性，特別是3’-IgH增強(qiáng)子；這些發(fā)現(xiàn)表明HDACs通過激活3’-IgH增強(qiáng)子調(diào)節(jié)IgH基因轉(zhuǎn)錄。

2003年，Baechler等[46]報(bào)道重癥SLE患者外周血中高表達(dá)INF-血誘導(dǎo)基因。類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞是體內(nèi)INF-樹主要來源，TSA可以通過抑制SLE患者血中的培養(yǎng)類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞，降低INF-的產(chǎn)生[47]。

2011年，北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道，活動(dòng)期SLE患者外周血CD4+T細(xì)胞Sirtl mRNA表達(dá)水平較穩(wěn)定期和正常對照相比明顯下調(diào)[48]；Res是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的Sirtl天然激活劑，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)Res可能通過降低Th17細(xì)胞以及細(xì)胞因子IL-10、IL-17的水平，抑制PBMC和CD4+T細(xì)胞活化增殖，是很有前景的免疫抑制劑。

HDACs與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis，SSc)是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。病變特點(diǎn)為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導(dǎo)致皮膚硬化、組織缺血[49]。

SSc患者病變皮膚活檢后進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，其中成纖維細(xì)胞在傳4～8代時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-G與TSA共同刺激組較單純TGF-單作用組相比，前者1型膠原蛋白和纖連蛋白的分泌顯著減少；隨后的體內(nèi)試驗(yàn)中，皮下反復(fù)注射博來霉素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生皮膚纖維化，經(jīng)TSA治療后可減少膠原聚集，阻止疾病進(jìn)展，證實(shí)TSA有抗皮膚纖維化的作用[50]。

小　　結(jié)

細(xì)胞分化或多或少存在一定可塑性甚至可逆性，改變細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定分化狀態(tài)最可靠的方法，如B細(xì)胞經(jīng)過體細(xì)胞突變和類型轉(zhuǎn)換的過程，同時(shí)代價(jià)也很高。采用表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)控和維持基因表達(dá)特性有可能是大多數(shù)體細(xì)胞穩(wěn)定分化特性的手段。穩(wěn)定的細(xì)胞需要表觀遺傳學(xué)改變的激發(fā)因素、啟動(dòng)因素和維持因素3部分來實(shí)現(xiàn)[51]；激發(fā)因素(如病毒、細(xì)菌感染、自身抗原等)誘導(dǎo)胞內(nèi)信號激活或抑制啟動(dòng)因素(轉(zhuǎn)錄因子、非編碼RNAs等)；一旦誘發(fā)之后，維持因素(HATs和HDACs等)調(diào)節(jié)整個(gè)細(xì)胞反應(yīng)，影響細(xì)胞分化。因此，HDACs通過調(diào)節(jié)組蛋白和多種其他胞內(nèi)蛋白的乙酰化水平有效地改變細(xì)胞表型，其眾多亞型也為精細(xì)調(diào)控免疫細(xì)胞分化以及免疫反應(yīng)提供了條件。現(xiàn)有的藥物在控制自身免疫病方面存在不同程度的缺陷，通過HDACIs等手段調(diào)節(jié)不同亞型HDACs活性而調(diào)控參與特定免疫反應(yīng)的組蛋白及其他信號分子的功能，有望為治療自身免疫病提供新選擇。

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