Mohs顯微描記手術(shù)的研究進(jìn)展

鄒 杰， 肖昌明

綜 述

Mohs顯微描記手術(shù)的研究進(jìn)展

鄒 杰， 肖昌明

Mohs顯微描記手術(shù); 皮膚惡性腫瘤; 非黑色素瘤

Mohs顯微描記手術(shù)(mohsmicrographicsurgery, MMS)被國內(nèi)外公認(rèn)為是治療非黑色素瘤皮膚癌的最佳手術(shù)方法。它既能為外科醫(yī)師在術(shù)中確定手術(shù)范圍提供最客觀的病理依據(jù)，并精確控制手術(shù)切除范圍，還能降低復(fù)發(fā)率;對于復(fù)發(fā)非黑色素瘤皮膚癌，也能顯著降低5年復(fù)發(fā)率。自21世紀(jì)初傳入國內(nèi)后，已得到廣泛認(rèn)同。雖然其概念簡單，但MMS技術(shù)所包含的系列操作卻較為復(fù)雜。近年來，國內(nèi)外同行對MMS進(jìn)行了部分改進(jìn)。筆者僅就MMS的新進(jìn)展作一綜述。

1 MMS的操作方法

標(biāo)準(zhǔn)的MMS手術(shù)一般需要4個房間：手術(shù)準(zhǔn)備間、手術(shù)間、標(biāo)本處理間及患者休息室。4個房間連續(xù)排列。需要的特殊設(shè)備包括：大體標(biāo)本染色劑、標(biāo)本運(yùn)輸盒及Mohs手術(shù)標(biāo)記圖。手術(shù)標(biāo)記圖是手術(shù)部位的模擬圖，手術(shù)醫(yī)師于術(shù)前、術(shù)后，在上面標(biāo)記腫瘤位置、形態(tài)及每次切割、染色的具體情況。手術(shù)過程：在體表于腫瘤邊緣以外1.00～2.00 mm，標(biāo)記手術(shù)切除的邊界；沿標(biāo)記線行局部浸潤麻醉。刮除腫瘤中央淺表部分，主要目的是組織松解，便于后面的冰凍切片制片。為了記錄腫瘤與周圍正常組織相對恒定的位置關(guān)系，要垂直于手術(shù)切口標(biāo)記線劃一刀痕，并將此刀痕在標(biāo)記圖上做相應(yīng)記載。其后沿切口標(biāo)記線切除腫瘤，將切下的腫瘤組織分割成合適的大小標(biāo)本，大小以方便冰凍切片為宜。將小塊標(biāo)本編號，并利用染色劑在不同的邊緣染上不同的顏色，然后將標(biāo)本置入標(biāo)本運(yùn)輸盒相應(yīng)的方格內(nèi)，要求標(biāo)本編號和運(yùn)輸盒中方格的序號一致。與此同時，在標(biāo)記圖上標(biāo)記標(biāo)本分割、染色和標(biāo)號情況。標(biāo)本送標(biāo)本處理間進(jìn)行冰凍切片。手術(shù)切口徹底止血并測量大小后包扎，送患者到休息間等候。制作冰凍切片時，首先將腫瘤待切平面攤平，等組織冰凍變硬后，再用OCT包埋。組織切片是從組織的深部截面開始，一般厚4～7 μm，按照固定順序貼于載玻片上，以便醫(yī)師判斷所閱切面的深淺層次。冰凍切片時，一塊標(biāo)本可以切數(shù)張片子。第1張片子示例編號為4A23，其中含義：A代表手術(shù)第1階段，23則代表第2塊標(biāo)本的第3張片子，其余片子的編號以此類推。完成切片后，進(jìn)行染色。染色完畢封皮后，在顯微鏡下檢測。根據(jù)刀痕和染色劑顆粒判斷切片的方向。如果發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，則在標(biāo)記圖相應(yīng)部位標(biāo)記，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常密度炎癥細(xì)胞浸潤，或切片不完整，尤其是表皮不完整，都要視為腫瘤不凈。如果沒有發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，則用紅筆標(biāo)記。此為第1階段。如果第1階段發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤后，就要進(jìn)行第2階段的手術(shù)，第2階段的步驟與第1階段相同。整個第2階段過程中，仍然要在標(biāo)記圖中做相應(yīng)標(biāo)記，還要注意測量切口大小。如果顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，用紅筆標(biāo)記后，再為患者實(shí)施成形修復(fù)。如果發(fā)現(xiàn)仍有殘余腫瘤，則需要進(jìn)入第3階段，過程和第2階段相同，直到腫瘤切凈沒有殘余為止。 值得一提的是，標(biāo)準(zhǔn)的MMS手術(shù)中，病理操作全過程包括染色、冰凍切片及閱片，均由手術(shù)醫(yī)師主導(dǎo)完成。

2 MMS的適應(yīng)證

MMS適用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的皮膚惡性腫瘤。一般認(rèn)為起源于單一病灶，并連續(xù)性生長的皮膚惡性腫瘤是MMS的絕對適應(yīng)證。Garcia等[1]總結(jié)的MMS絕對適應(yīng)證包括：復(fù)發(fā)性皮膚惡性腫瘤；腫瘤直徑大于2.00cm；位于面部中央、眼眶及耳郭部位，復(fù)發(fā)風(fēng)險高的皮膚惡性腫瘤；腫瘤位于組織保護(hù)和根治要求高的部位，如眼瞼；組織性分型具有侵襲性的皮膚惡性腫瘤(如小結(jié)節(jié)、浸潤性和硬斑病樣型基底細(xì)胞癌，基底鱗狀細(xì)胞性棘皮瘤和低分化鱗狀細(xì)胞癌)；邊界不清的皮膚惡性腫瘤；放射治療或瘢痕基礎(chǔ)上出現(xiàn)的皮膚惡性腫瘤；嗜神經(jīng)的皮膚惡性腫瘤。某些罕見的皮膚腫瘤，如：隆突性皮膚纖維肉瘤、微囊附件癌、 Merkel細(xì)胞癌、皮脂腺癌、促纖維增生性毛發(fā)上皮瘤、乳房外佩吉特氏病和非典型纖維性黃色瘤等，MMS也有比較滿意的治療效果。對惡性黑色素瘤是否采用，尚存在爭議。

2.1 MMS在基底細(xì)胞癌中的應(yīng)用 基底細(xì)胞癌病灶局限，惡性程度低，一般不發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，按病理分型，分為分化型和未分化型。分化型分類：角化性、囊性和腺樣性；未分化型分類：實(shí)性或原基性、色素性、淺表性和硬化性。臨床分類包括：結(jié)節(jié)潰瘍型、色素型、淺表型和硬斑病樣型。所有基底細(xì)胞癌均為MMS的手術(shù)適應(yīng)證。原發(fā)基底細(xì)胞癌和復(fù)發(fā)基底細(xì)胞癌行傳統(tǒng)手術(shù)切除后的5年復(fù)發(fā)率，分別為10%和17%，但MMS技術(shù)的5年復(fù)發(fā)率分別為1.0%和6.0%[2]。Leibovitch等[3]統(tǒng)計了1993-2002年11 127例行MMS的基底細(xì)胞癌患者，其中43.8 %為復(fù)發(fā)性腫瘤。98.3%的腫瘤生長在頭面部及頸部，最常見的為鼻部(39.0%)，而面頰和上頜部占16.5%， 眼周區(qū)占12.7%，耳區(qū)占11.4%。最常見的組織亞型是浸潤型(30.7%)，結(jié)節(jié)型占24.2%，淺表型占13.6%。復(fù)發(fā)性的基底細(xì)胞癌比原發(fā)腫瘤大，術(shù)后缺損大，組織累及范圍廣，需要更徹底的切除。Lee等[4]對281例上唇基底細(xì)胞癌的患者施行MMS后提出：MMS能更好地幫助亞臨床型腫瘤的界定和手術(shù)修復(fù)。

結(jié)節(jié)潰瘍型、色素型及淺表型的轉(zhuǎn)移概率小，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，MMS手術(shù)在提高根治率的同時，還能減少組織切除的范圍。Muller等[5]用隨機(jī)雙盲法對30例小結(jié)節(jié)基底細(xì)胞癌患者，分別采用MMS和傳統(tǒng)手術(shù)。傳統(tǒng)手術(shù)切除范圍為腫瘤邊緣4.00mm；MMS從腫瘤邊緣2.00 mm開始，至病理報告提示切除干凈為止。結(jié)果顯示：MMS切除組織的中位數(shù)為116.60 mm，而傳統(tǒng)手術(shù)為187.70 mm。

對于原發(fā)性基底細(xì)胞癌，MMS雖有一定優(yōu)勢，但部分學(xué)者也提出了不同看法。Mosterd等[6]發(fā)現(xiàn)，對于復(fù)發(fā)性基底細(xì)胞癌，MMS能顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率；而對于原發(fā)性基底細(xì)胞癌，MMS和傳統(tǒng)切除手術(shù)的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異，他提倡用傳統(tǒng)手術(shù)切除治療原發(fā)性基底細(xì)胞癌。很多人認(rèn)為，MMS與傳統(tǒng)手術(shù)相比，費(fèi)用更高。Essers等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，基底細(xì)胞癌患者采用MMS的費(fèi)用高于傳統(tǒng)手術(shù)，對原發(fā)性和復(fù)發(fā)性基底細(xì)胞癌大規(guī)模采用MMS，不符合成本效益原則，但從5年復(fù)發(fā)率考慮，特別是對于復(fù)發(fā)性基底細(xì)胞癌，MMS則是一種劃算的治療方法。

2.2 MMS在鱗狀細(xì)胞癌中的應(yīng)用 鱗狀細(xì)胞癌亦稱皮樣癌，主要從有鱗狀上皮覆蓋的皮膚開始，此類腫瘤惡性程度較基底細(xì)胞癌高，發(fā)展快，破壞性較大，可以通過淋巴管轉(zhuǎn)移，甚至引起全身性轉(zhuǎn)移。治療上主要以手術(shù)切除為主。Leibovitch等[8]對1263例鱗狀細(xì)胞癌MMS術(shù)后患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的總復(fù)發(fā)率為2.6%，而復(fù)發(fā)性腫瘤術(shù)后的總復(fù)發(fā)率為5.9%。通過這個大樣本的前瞻性研究，他強(qiáng)調(diào)在鱗狀細(xì)胞癌中，大部分為高風(fēng)險的腫瘤，采用MMS行腫瘤邊緣控制性切除，能降低5年復(fù)發(fā)率。Lee等[9]對173例耳部鱗狀細(xì)胞癌施行MMS，發(fā)現(xiàn)此類腫瘤好發(fā)于男性，復(fù)發(fā)性腫瘤體積大，而且往往合并有亞臨床擴(kuò)散。初發(fā)腫瘤行MMS切除，平均需要1.6個階段。并證明MMS對于描繪耳部亞臨床擴(kuò)散的鱗狀細(xì)胞原位癌非常有價值。臨床上往往覺得鱗狀細(xì)胞原位癌是表淺腫瘤，不具有侵襲性。然而，Chuang等[10]對29例鱗狀細(xì)胞原位癌患者施行MMS的臨床研究證實(shí)，31%鱗狀細(xì)胞原位癌中，含有浸潤性腫瘤細(xì)胞，殘余腫瘤和直徑大于1.40 cm的此類腫瘤往往預(yù)示著含有侵襲性。

2.3 MMS在一些少見皮膚惡性腫瘤中的應(yīng)用 MMS同樣適用于隆突性皮膚纖維肉瘤等一些少見皮膚惡性腫瘤的手術(shù)切除。Barysch等[11]采用MMS為4例兒童隆突性皮膚纖維肉瘤施行了手術(shù)治療，術(shù)后總結(jié)腫瘤切除的中位數(shù)為1.50 cm(1.00～3.00 cm)。術(shù)后隨訪25.8個月(中位數(shù))無復(fù)發(fā)，同時發(fā)現(xiàn)患者的基因序列中，有易位的COL1A1/PDGFB基因。Foroozan等[12]建議，將MMS作為隆突性皮膚纖維肉瘤的一線治療方案，特別是容易復(fù)發(fā)的部位，其隨訪時間應(yīng)大于5年。Hanlon等[13]對一些敏感部位的皮膚淋巴瘤施行MMS也取得了滿意的效果。

目前，大多數(shù)醫(yī)師不采用MMS治療惡性黑色素瘤。主要原因是：①冰凍切片中，很難判斷非典型性惡性黑素細(xì)胞；②惡性黑色素瘤比鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌有著更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移傾向，將局部腫瘤切凈，對于惡性黑色素瘤的治療沒有實(shí)際意義。國外有學(xué)者嘗試用MMS切除惡性雀斑樣痣和原位惡性黑色素瘤。Iorizzo等[14]的研究證實(shí)，MMS切除上述腫瘤并行病理檢查，有利于準(zhǔn)確地判斷腫瘤分期。

3 MMS的操作方法改進(jìn)

近年來，國內(nèi)外同行對MMS術(shù)前檢查、手術(shù)方法及術(shù)后處理做了一些改進(jìn)。MMS手術(shù)起始的切除范圍，一直是一個有爭議的話題。Schell等[15]經(jīng)過研究提出，要想達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義上的95%切除腫瘤，低度惡性的基底細(xì)胞癌一般要達(dá)到腫瘤邊緣4.75 mm，高度惡性的基底細(xì)胞癌為8.00 mm，低度惡性的鱗狀細(xì)胞癌為5.00 mm，高度惡性的鱗狀細(xì)胞癌為13.25 mm，并提出如果采用MMS切除腫瘤，需要參照上述的結(jié)果來決定手術(shù)切除的起始邊界。Marmur等[16]用高頻彩超對非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤行MMS術(shù)前檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤長度和寬度的結(jié)果，與臨床估計差異無統(tǒng)計學(xué)意義，由此提出高頻彩超可以作為MMS切除區(qū)域術(shù)前畫線的輔助方法之一。van der Geer等[17]在術(shù)前用5%咪喹莫特預(yù)處理結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌，能使腫瘤的大小明顯縮小，進(jìn)而減少腫瘤切除后局部組織的缺損。Rogers等[18]統(tǒng)計了1000例行MMS的患者，其手術(shù)感染率為0.91%，由于極低的感染率，術(shù)前無需預(yù)防性的使用抗生素。Tai等[19]研究提出，鼻腔金黃色葡萄球菌攜帶者行MMS后，發(fā)生術(shù)后感染的概率為非攜帶者的3倍，術(shù)前的鼻腔拭子檢查可以幫助評估術(shù)后因此感染的風(fēng)險，術(shù)前局部使用莫匹羅星或洗必泰清洗，能夠使這種風(fēng)險降低至非攜帶者水平，并且可以避免使用抗生素。MMS和傳統(tǒng)手術(shù)一樣，切除腫瘤后必然留下瘢痕。Verhaeghe等[20]采用1540 nm的非剝脫點(diǎn)陣激光治療術(shù)后的瘢痕，取得了滿意的效果。

由于MMS手術(shù)時間較長，且術(shù)中需要創(chuàng)面曠置，這給不少患者造成了心理上的負(fù)擔(dān)。Ravitskiy等[21]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用咪達(dá)唑侖，能顯著降低患者M(jìn)MS圍手術(shù)期焦慮，降低患者血壓，減少對手術(shù)應(yīng)激的敏感性，且安全有效。MMS一般采用局部麻醉下手術(shù)，而有些患者擔(dān)心術(shù)后疼痛，但有人證實(shí)這種擔(dān)心是沒有必要的。Limthongkul等[22]對158例施行MMS的皮膚惡性腫瘤患者行術(shù)后疼痛評估，證實(shí)患者在術(shù)后當(dāng)天及第1天僅有輕、中度的疼痛，患者一般都能耐受，僅有少數(shù)患者需要使用對乙酰氨基酚等口服藥物止痛治療，頭部手術(shù)患者的疼痛較其他患者劇烈。Persichetti等[23]提出，個性化的音樂能幫助改善患者術(shù)中的滿意度。Delaney等[24]對214例年齡超過90歲的患者施行MMS，術(shù)中所有患者都耐受良好，無一例出現(xiàn)心腦血管意外，術(shù)后隨訪1個月，無死亡，平均生存中位數(shù)為36.9個月。由此可見，對于一般情況良好的老年患者，不僅可以耐受MMS，而且手術(shù)對于延長患者的壽命有明顯的意義。

4 MMS的病理檢查方法進(jìn)展

Lawrence等[25]將MMS術(shù)中的快速冰凍切片改為行甲醛固定常規(guī)病理檢查，他發(fā)現(xiàn)后者能減少技術(shù)人員的工作時間，對一些特定的皮膚腫瘤有益，但同時也給患者帶來了諸多不便。Hanke等[26]采用3種全自動包埋機(jī)對MMS標(biāo)本進(jìn)行處理：CryoHist、Cryocup和Miami Special。經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，CryoHist包埋機(jī)比起其他兩種機(jī)器，能明顯縮短制作標(biāo)本的時間，而且還能提高切片的質(zhì)量。Wang等[27]將光學(xué)相干性斷層掃描技術(shù)用于基底細(xì)胞癌MMS中，發(fā)現(xiàn)這種技術(shù)能幫助評估手術(shù)切除的范圍，進(jìn)而減少術(shù)中切除的范圍及手術(shù)的次數(shù)。有些醫(yī)師為了提高手術(shù)的速度，開始大量采用術(shù)中快速冰凍切片來明確腫瘤的切除邊界，但存在一定的誤診率。對于一些高風(fēng)險或罕見的非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤，施行MMS時，石蠟切片能更準(zhǔn)確地記錄腫瘤的病理學(xué)特點(diǎn)，幫助鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行臨床分型及神經(jīng)浸潤的判斷[28]。

激光共聚焦掃描顯微鏡(confocal laser scanning microscope， CLSM)是用激光作掃描光源，逐點(diǎn)、逐行、逐面快速掃描成像，掃描的激光與熒光收集共用一個物鏡，物鏡的焦點(diǎn)即掃描激光的聚焦點(diǎn)，也是瞬時成像的物點(diǎn)。CLSM既可以用于觀察細(xì)胞形態(tài)，也可以用于細(xì)胞內(nèi)生化成分的定量分析、光密度統(tǒng)計以及細(xì)胞形態(tài)的測量, 配合焦點(diǎn)穩(wěn)定系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)長時間活細(xì)胞動態(tài)觀察。它是當(dāng)今世界最先進(jìn)的細(xì)胞生物學(xué)分析儀器，已被應(yīng)用到MMS術(shù)中。然而它在檢測MMS術(shù)后的腫瘤殘留時，仍然有一定的局限性。Gareau等[29]證明，MMS術(shù)中明確細(xì)胞性質(zhì)，用CLSM只需要9 min，而常規(guī)快速冰凍切片一般需要20～45 min，這樣能大大地縮短手術(shù)等待時間。對于較大的基底細(xì)胞癌CLSM的診斷容易，但它不能發(fā)現(xiàn)核小而疏的腫瘤。Chung等[30]為了明確Mohs手術(shù)中使用CLSM檢測殘留的基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的可行性，對115例非黑色素瘤皮膚癌行MMS第1階段的標(biāo)本進(jìn)行了CLSM掃描。他們發(fā)現(xiàn)大型聚集殘余腫瘤，如基底細(xì)胞癌結(jié)節(jié)，體外共聚焦激光掃描顯微鏡很容易檢測到，而較小的腫瘤病灶容易漏診。

綜上可見，Mohs顯微描記手術(shù)在非黑色素瘤皮膚癌中的優(yōu)勢，已獲得了廣泛的認(rèn)同。其優(yōu)點(diǎn)包括：①腫瘤切除的準(zhǔn)確性；②符合循證醫(yī)學(xué)的精神；③提高腫瘤的根治率，降低復(fù)發(fā)率；④對于復(fù)發(fā)腫瘤，仍然有可靠的治療效果；⑤最大限度地保留正常組織，并個體化的制定腫瘤切除范圍。Duffy等[31]對142例耳部非黑色素瘤皮膚癌患者進(jìn)行MMS術(shù)后回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者耳輪、對耳輪及耳屏MMS術(shù)后的缺損大小平均為2.50 cm；耳后為5.76 cm；三角窩、耳舟為4.03 cm；第1組明顯小于后2組。作者隨機(jī)選取了50例鼻部非黑色素瘤皮膚癌行MMS術(shù)后患者，統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)鼻部術(shù)后缺損平均為1.58 cm，明顯小于耳部。這個研究說明傳統(tǒng)手術(shù)治療非黑色素瘤皮膚癌時，手術(shù)切除范圍標(biāo)準(zhǔn)過于統(tǒng)一的局限性。Asgari等[32]通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非黑色素瘤皮膚癌治療后，患者長期的滿意度主要取決于患者治療前的精神健康狀況和與皮膚相關(guān)的生活質(zhì)量，與患者腫瘤分型無關(guān)。MMS手術(shù)可明顯提高患者術(shù)后的長期滿意度。

由于Mohs顯微外科手術(shù)耗時長、費(fèi)用高，且要求醫(yī)師既要懂手術(shù)，還要懂皮膚病理，因此，目前國內(nèi)開展此項手術(shù)大多是皮膚外科醫(yī)師。如李航等[33]對75例頭面部非黑色素瘤皮膚癌患者，采用MMS切除腫瘤。非黑色素瘤皮膚癌是整形外科的常見病，故掌握Mohs外科技術(shù)對于一位整形外科醫(yī)師來說非常有必要。

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2013-08-22)

641000 四川 內(nèi)江，內(nèi)江市第一人民醫(yī)院 燒傷整形科

鄒 杰(1982-)，男，四川樂山人，主治醫(yī)師，碩士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.02.012