中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的回顧與展望*

程良斌 王伯祥

湖北省中醫(yī)院肝病研究所、王伯祥全國名老中醫(yī)藥專家工作室(湖北 武漢，430061)

乙型肝炎是被世界衛(wèi)生組織列為全球第九大引起死亡的疾病，乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20 億人曾感染過HBV，其中3.5 億人為慢性HBV 感染者，每年約有100 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)。我國屬HBV 感染高流行區(qū)，2008年4 月21 日衛(wèi)生部公布，我國1～59 歲人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，與1992年調(diào)查發(fā)現(xiàn)的9.75%相比，下降了26.36%。我國目前現(xiàn)有慢性HBV 感染者9 300 萬，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2 000 萬，若不加以干預(yù)，將有部分患者發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌［1］。大量的研究表明，HBV 是疾病進展的始作俑者，持續(xù)的病毒復(fù)制及其引起的免疫反應(yīng)對肝臟造成持續(xù)危害，推動著病情向炎癥、肝纖維化、肝硬化及肝癌等方向發(fā)展［2］。

從理論和實踐上講，像其他傳染病一樣，中醫(yī)對于CHB 的治療應(yīng)對有方。在我國，使用中醫(yī)藥治療CHB 非常普遍，藥物種類和數(shù)量也遠遠超過西藥，幾乎每個乙型肝炎患者都使用過中藥制劑。目前，在西藥尚無方法根治CHB 的情況下，中藥治療仍然發(fā)揮著重要的作用。中藥治療CHB 對于緩解臨床癥狀、改善肝功能、抗肝纖維化有明確的作用，但對于CHB 的實質(zhì)問題——清除HBV 尚無明確療效。目前，中藥治療CHB 進展頗多，但碩果不多［3，4］。

1 中醫(yī)藥治療CHB 的臨床回顧

20 世紀90年代以前，中醫(yī)藥治療CHB 的研究報道主要為個案報道、個人經(jīng)驗總結(jié)和觀察性臨床研究(非隨機對照試驗報告);1990 -2000年，主要為證據(jù)級別水平較低的隨機對照試驗(RCT)報告和臨床前研究;2000年以來，出現(xiàn)了很多證據(jù)級別水平較高的RCT 報告、循證醫(yī)學研究及臨床前研究。2004年1 月至2013年1 月，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH) 的國際臨床試驗注冊網(wǎng)站 (Clinical Trails.gov)已登記了29 項中醫(yī)藥治療肝病相關(guān)臨床試驗研究，有力地促進了基于循證醫(yī)學的中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

如果要全面了解和評價以往中醫(yī)藥治療CHB 的實際療效，需要回顧近30年的文獻資料。有研究［5］隨機選取1980 -1990年8 種專業(yè)期刊發(fā)表的相關(guān)學術(shù)論文47 篇:中醫(yī)治療CHB 的總有效率高達90%以上，其中HBsAg 陰轉(zhuǎn)率高達40%;2004 -2006年學術(shù)論文54 篇，文章顯示中醫(yī)治療CHB 的總療效仍然高達87%，其中HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率在35%以上，只是HBsAg 陰轉(zhuǎn)率降至10%以下。總的來說，其療效與西藥干擾素和核苷(酸)類藥物不相上下。這樣好的療效是否可靠。

Zhang L 等［6］對中醫(yī)藥治療CHB 的當代臨床研究進行了薈萃分析，納入標準為中醫(yī)藥單用與聯(lián)合干擾素或拉米夫定、干擾素或拉米夫定單用的RCT，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常、血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)和(或)血清HBV DNA 低于檢測下限為必需轉(zhuǎn)歸指標，共有53 項符合納入標準的RCT。薈萃分析顯示:血清ALT 復(fù)常方面，中醫(yī)藥的有效率優(yōu)于干擾素或拉米夫定，在以HBeAg 陰轉(zhuǎn)和/或血清HBV DNA 低于檢查下限為觀察指標的抗病毒療效方面，中醫(yī)藥與聯(lián)合干擾素或拉米夫定的療效相似;同時，中醫(yī)藥可增加干擾素和拉米夫定的抗病毒活性，并可改善肝功能和臨床癥狀體征。所有納入研究均未見報告與中醫(yī)藥相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生。雖然這些不同的RCT 之間存在著中藥方劑藥物組成的差異，但所采用的中草藥中約有50%～60% 是相同的。依據(jù)Jadad 評分標準，盡管分別有37 項和16 項的分值為2 分和3 分，表明RCT 質(zhì)量不高(1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量)，但這些研究的結(jié)果仍然說明了一些問題，對今后的進一步研究具有較強的啟發(fā)性。

2 如何理智地看待中醫(yī)藥治療CHB 的地位和作用

近30年來，中華醫(yī)學會先后在1979年、1984年、1990年、1995年和2000年發(fā)布了5 個版本具指南性質(zhì)的《病毒性肝炎防治方案》。2000年《病毒性肝炎防治方案》在治療部分指出:“各型肝炎病人有明顯食欲不振、頻繁嘔吐并有黃疸時，除休息及營養(yǎng)外，可靜脈滴注10%～20%葡萄糖液及維生素C 等。根據(jù)不同病情，可采用相應(yīng)的中醫(yī)中藥治療”［7］。

2004年，亞太地區(qū)肝病年會中《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識》指出:“傳統(tǒng)中藥，可能有治療作用，但需要驗證?！保?］

2005年《慢性乙型肝炎防治指南》:“中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證”?！案蓴_素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需要進一步證實。根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬于正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋養(yǎng)肝腎”［9］。

2010年《慢性乙型肝炎防治指南》:“中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，但尚需設(shè)計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果”［1］。

回顧歷史，在我國最早的《病毒性肝炎防治方案》中，中醫(yī)藥的內(nèi)容約占1/3，而現(xiàn)在(2010年)的《慢性乙型肝炎防治指南》，中醫(yī)藥的文字僅占2%，而且將中醫(yī)藥治療CHB 的療效定位為有一定療效但尚需進一步驗證。

中醫(yī)藥治療CHB 已有幾十年的歷史，累積了無數(shù)的病例，發(fā)表了成千上萬篇專業(yè)論文，自言療效確切。但為什么國內(nèi)外《慢性乙型肝炎防治指南》對于中醫(yī)藥治療CHB 療效依然持懷疑態(tài)度呢?正如徐道振教授所言［10］:《指南》秉承循證醫(yī)學的原則，只納入被公認、已經(jīng)得到嚴格臨床驗證的方案。目前中藥治療CHB 的效果都是個案，沒有嚴格的臨床數(shù)據(jù)，如RCT，因此治療效果的說服力非常差。

如何以現(xiàn)代醫(yī)學標準觀察中醫(yī)藥治療CHB 的臨床療效?歸根結(jié)底，時代在變遷，這與2000 多年前《傷寒論》的時代不同了。古代醫(yī)家看的疾病，如癃閉、胸痹、百合病、奔豚氣，都是具有中醫(yī)診斷標準的疾病?？涩F(xiàn)在治療的CHB 等病毒性肝炎，并非是傳統(tǒng)的中醫(yī)疾病，其診斷要靠現(xiàn)代醫(yī)學的化驗檢查，臨床療效判定也得靠現(xiàn)代醫(yī)學的各項指標。從傳統(tǒng)中醫(yī)講，療效就是證候的改善，即治療前后各種臨床癥狀和體征的變化，目前雖然有了定量和半定量式分值的方法，但嚴格來說，中醫(yī)治療的CHB 并非傳統(tǒng)中醫(yī)的疾病，而是一個現(xiàn)代傳染病，療效指標當然應(yīng)該和現(xiàn)代醫(yī)學統(tǒng)一起來。

如何制定中醫(yī)治療CHB 的療效標準?目前公認EASL (歐洲肝臟研究協(xié)會)2009年《慢性乙型肝炎防治指南》提出的CHB 的治療終點［11］:①基本終點:HBeAg 陽性和HBeAg 陰性患者，HBV DNA 持續(xù)檢測不到;②HBeAg 陽性患者:持久HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換;③理想終點:HBeAg 陽性和陰性患者，持續(xù)HBsAg 消失，和/或發(fā)生抗-HBs 血清轉(zhuǎn)換?？共《局委煈?yīng)答有病毒學應(yīng)答、血清學應(yīng)答、生化學應(yīng)答及組織學應(yīng)答等，又有單項應(yīng)答和聯(lián)合應(yīng)答之分，后者又分為完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無應(yīng)答。

3 中醫(yī)藥治療CHB 的特色和優(yōu)勢

CHB 治療的總體目標是［1］:最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

中藥在恢復(fù)肝功能、調(diào)節(jié)免疫、改善臨床癥狀、抗肝纖維化等方面取得一定進展，占有一定優(yōu)勢，但在解決CHB 的根本問題，即抗病毒方面尚無重大突破。因此，實際情況是中藥制劑治療CHB 普遍有效，但缺乏特效藥物，尚難以根治。長期以來，中醫(yī)中藥為我國特有，在治療CHB 方面占有重要地位。近年來，在CHB 治療的以下幾個方面有些進展甚至突破。

3.1 保肝護肝，恢復(fù)肝功能，促進受傷肝組織修復(fù)①保肝降酶:中藥降酶制劑療效迅速、顯著，立竿見影，最為突出的有:五味子制劑:主要成分為五味子乙素、丙素，可迅速可逆性抑制細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶活性;甘草制劑:對肝臟類固醇代謝酶有較強的親和力，阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，具有明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，起到抗炎、抗過敏及保護肝細胞膜等作用;另外，中藥垂盆草、山豆根、齊敦果酸等制劑亦有抗細胞損傷、減輕肝細胞變性壞死、促進肝細胞再生的作用。②保肝退黃降黃:疏通肝內(nèi)毛細膽管，促進膽汁分泌，增加膽紅素排泄，有明顯的利膽作用。適用于CHB 引起的高膽紅素血癥的藥物有:茵梔黃注射液、苦黃注射液、清開靈注射液、丹參注射液、熊膽制劑［12］。

3.2 增強免疫 主要包括豬苓多糖、香菇多糖、云芝多糖、黃芪多糖、冬蟲夏草等制劑。以上藥物可以提高巨噬細胞吞噬功能，促進T 細胞的形成和轉(zhuǎn)化，激發(fā)多種參與免疫和抗炎反應(yīng)的生物活性因子的產(chǎn)生，顯著誘生干擾素產(chǎn)生，有利于HBV 的清除。該類制劑適用于輔助抗病毒及保肝護肝的聯(lián)合治療，單獨使用療效欠佳［13～15］。

3.3 抗肝纖維化 主要包括鱉甲制劑、蟲草頭孢菌絲、丹參制劑、桃仁制劑，復(fù)方制劑有扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片等。以上藥物可以減輕肝細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，提高膠原酶活性，促進肝內(nèi)膠原分解代謝，抑制肝竇毛細血管化，抑制肝星狀細胞活化，抑制轉(zhuǎn)化生長因子mRNA 的過度轉(zhuǎn)錄。中藥抗肝纖維化治療取得的成功，打破了肝纖維化肝硬化不可逆的定論［16～18］。

4 關(guān)于慢性乙型肝炎中醫(yī)辨治規(guī)律探討

我們肝病研究所在近30年的中醫(yī)肝病研究中，對CHB 中醫(yī)辨治規(guī)律進行了深入探討［19］。2000年以前，自“七五”、“八五”期間，我科承擔了國家中醫(yī)藥防治肝病的科技攻關(guān)項目“中醫(yī)藥治療慢性活動性肝炎及肝纖維化的研究”，組織全國多家單位分別采用多種方法治療CHB，或解毒疏肝，或解毒清熱，或解毒健脾，或解毒補腎，均取得不同程度的療效。不難看出，當時，其共同的治則中均有解毒之法，濕熱毒邪致病成為當時中醫(yī)肝病學界的共識。

2000年以后，隨著對CHB 遷延反復(fù)，纏綿難愈的病情特點有新的認識，臨床發(fā)現(xiàn)此與中醫(yī)痰濕瘀血的致病特點相吻合。濕熱毒邪侵犯，熱耗陰液，灼津成痰;或濕熱困阻陽氣，水濕停聚為痰，毒與痰互博，毒仗痰勢膠結(jié)難解;日久，肝失疏泄，氣機不通，血行不暢，瘀血停滯，即“初病在經(jīng)在氣，久病入絡(luò)入血”?！熬盼濉逼陂g，我們繼續(xù)承擔國家中醫(yī)藥防治肝病的科技攻關(guān)項目“中醫(yī)藥治療慢性活動性肝炎的研究”，根據(jù)臨床病機特點，確立了解毒、化痰、祛瘀的治療方法，研究觀察了海珠乙肝膠囊治療CHB 的療效，結(jié)果表明具有解毒、化痰、祛瘀功效的海珠乙肝膠囊對抑制HBV 復(fù)制、抗肝細胞損傷、調(diào)節(jié)免疫功能等均有一定效果。

近年來，隨著肝纖維化肝硬化患者病例的積累，發(fā)現(xiàn)CHB 患者中正虛的特點日益突出。HBV 作為一種雜氣致病，病邪由淺入深，由氣入血，易損脾及腎，從而導(dǎo)致虛實夾雜的病理變化，而正虛則是導(dǎo)致CHB 病情遷延反復(fù)，纏綿難愈的內(nèi)在因素。

綜上所述，我們對于CHB 的病因病機的認識，經(jīng)歷了從“濕熱疫毒”，到“毒、痰、瘀”，再到“毒、痰、瘀、虛”的過程。針對此病機，在臨床治療中，我們提出了“解毒、化痰、消瘀、補虛”的基本治則［20］。

5 展望

通過使用中醫(yī)藥即可以將CHB 徹底治愈是良好的愿望，但這一愿望卻是難以實現(xiàn)的，為什么?CHB治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。中醫(yī)藥治療是CHB 治療中的一個重要組成部分，但其角色應(yīng)該是輔助性的，而現(xiàn)代醫(yī)學的抗病毒是主角，這是客觀和現(xiàn)實的態(tài)度。因此，中醫(yī)在治療乙型肝炎中應(yīng)該發(fā)揮怎樣的作用?可以達到什么目標?能夠承擔什么樣的角色?需要我們認真、冷靜、理智、客觀的研究和思考。

5.1 中醫(yī)藥防治CHB 亟待解決的“瓶頸”問題當前，要提高中醫(yī)藥防治CHB 的臨床療效，必須解決以下幾個關(guān)鍵問題:中醫(yī)CHB 辨證分型(病名)標準化;中醫(yī)藥治法、方藥的規(guī)范化;中醫(yī)藥治療CHB 的藥效機理研究;基于循證醫(yī)學的臨床和基礎(chǔ)研究評價。

鑒于RCT 研究的質(zhì)量存在較大差異，今后需要在臨床試驗中更加注重研究方案的設(shè)計質(zhì)量。中藥制劑中含有多種復(fù)雜的活性成分，它們共同發(fā)揮藥理學作用，可能通過多途徑，同時作用于多個靶點。要明確中藥方劑中不同草藥之間的作用關(guān)系，以及對CHB 的治療作用機制，仍然是任重而道遠。同時，由于部分中藥產(chǎn)品與肝毒性相關(guān)，因而還必須進一步研究了解其藥物性肝損害的發(fā)病機制和相關(guān)危險因素，從而提高中藥的安全性。將來，尚需要通過設(shè)計嚴謹、更大樣本、隨機、雙盲、對照，以及長期結(jié)局隨訪的研究，進一步驗證中醫(yī)藥治療CHB 的安全性和有效性［21］。

5.2 研究和發(fā)展思路 CHB 原本就是現(xiàn)代醫(yī)學的一種傳染病，其病原學、流行病學、診斷和療效評價等都有明確的概念，中醫(yī)藥介入主要是在治療學中發(fā)揮作用。由于CHB 的發(fā)病學涉及非常復(fù)雜的機制，包括遺傳、病理生理、免疫等諸多方面，僅僅靠中醫(yī)藥想要解決CHB 遠遠是不夠的。現(xiàn)代醫(yī)學不能徹底治愈CHB，中醫(yī)也做不到?，F(xiàn)代醫(yī)學對于CHB 的病原學、發(fā)病機制、免疫學、病理學進行的深入研究，許多問題已經(jīng)闡明，對于診斷和治療的研究進展突飛猛進，這些都是值得借鑒和利用的。加強臨床前研究，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究構(gòu)建中醫(yī)藥分析和應(yīng)用的新型平臺，是中醫(yī)藥將來的發(fā)展方向之一。利用中藥基因組學和代謝組學等研發(fā)新藥，探究其分子治療機制亦具有廣闊前景。同時，積極廣泛地開展中醫(yī)藥治療CHB 的臨床科研一體化研究，進一步了解其真實世界。目前，中醫(yī)藥研究正在由中國局部走向世界，應(yīng)用國際通用的方法和標準實施中醫(yī)藥研究，具有更為重要的現(xiàn)實意義［22，23］。

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