抗生素：合理使用需妙招

向陽(yáng)

2014年4月30日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抗生素耐藥：全球監(jiān)測(cè)報(bào)告》指出，抗生素耐藥的嚴(yán)重威脅不再是未來(lái)的一種預(yù)測(cè)，目前正在世界上所有地區(qū)發(fā)生，而且會(huì)影響到每一個(gè)人，無(wú)論其年齡或國(guó)籍。對(duì)全球114個(gè)國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有地區(qū)都存在抗生素耐藥，其中，對(duì)于造成血液感染（敗血癥）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見(jiàn)嚴(yán)重疾病的7種不同細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥最為普遍。

中國(guó)是濫用抗生素極為嚴(yán)重的國(guó)家，一個(gè)普遍引用的數(shù)據(jù)是，中國(guó)每年生產(chǎn)抗生素原料大約21萬(wàn)噸，其中9.7萬(wàn)噸抗生素原料用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，占年總產(chǎn)量的46.1%。有鑒于此，世界衛(wèi)生組織指出，“如果沒(méi)有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動(dòng)，世界就會(huì)邁向后抗生素時(shí)代，多年來(lái)可治療的常見(jiàn)感染和輕微傷痛可再一次置人于死地”。

對(duì)于遏止抗生素的濫用，現(xiàn)在有兩種手段，一是減少和合理使用抗生素，二是禁止使用抗生素。減少和合理使用抗生素主要針對(duì)人類，禁用抗生素則主要針對(duì)動(dòng)物。

減少和合理使用抗生素

減少抗生素的使用，世界衛(wèi)生組織提出了若干原則和辦法，建議各國(guó)采納。

對(duì)于普通人群而言，只有當(dāng)醫(yī)生開(kāi)出處方時(shí)才使用抗生素；即使感覺(jué)有所好轉(zhuǎn)，也要服完處方的所有藥物；決不與其他人分享抗生素或使用以前剩下的處方藥。

對(duì)于醫(yī)藥專業(yè)人員和藥劑師而言，需要對(duì)疾病加強(qiáng)預(yù)防和控制感染；只有當(dāng)確實(shí)需要時(shí)才開(kāi)出處方和發(fā)放抗生素；處方和分發(fā)的抗生素必須適用于治療的疾病。

對(duì)于決策者而言，需要加強(qiáng)對(duì)耐藥性的跟蹤和增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力；管制和促進(jìn)藥物的適當(dāng)使用。

對(duì)于制藥企業(yè)而言，需要推動(dòng)創(chuàng)新以及新工具的研究和開(kāi)發(fā)；促進(jìn)所有利益攸關(guān)方之間的合作和信息共享。

在合理用藥方面，世界衛(wèi)生組織也提出了若干原則。第一，能不用抗生素的不用抗生素，藥物能口服的不注射，能注射的不靜脈滴注，力求把耐藥性和藥物的副作用及風(fēng)險(xiǎn)降至最低。只有依據(jù)病情采用適當(dāng)?shù)乃幬飫┬秃徒o藥途徑，才是提高治療效果和減少藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵。

第二，提倡老藥新用和聯(lián)合用藥。例如，為了應(yīng)對(duì)全球結(jié)核病發(fā)病率的上升，2005年，世界衛(wèi)生組織向各成員國(guó)推薦由老藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的復(fù)方抗結(jié)核四聯(lián)藥的新處方。

第三，世界衛(wèi)生組織提出，在抗感染治療中能用窄譜抗生素的，就不要輕易使用廣譜抗生素。盡管廣譜抗生素在治療復(fù)雜性混合感染中療效顯著，但在多數(shù)情況下，感染性疾病都是由單一細(xì)菌造成的，而且廣譜抗生素易于造成更廣范的耐藥性。

歐美和其他發(fā)達(dá)國(guó)家除了根據(jù)世界衛(wèi)生組織的要求來(lái)減少和合理使用抗生素外，也采取了其他措施來(lái)減少和合理使用抗生素。國(guó)外減少抗生素使用的一個(gè)最普遍的做法就是，首先從法規(guī)上予以規(guī)范。例如，要有醫(yī)生處方才能買(mǎi)到和使用抗生素，否則便視為違法。在依法使用抗生素方面，美國(guó)的規(guī)定還有更多的細(xì)化。例如，對(duì)抗生素的使用和銷(xiāo)售環(huán)節(jié)實(shí)行嚴(yán)格的處方藥與非處方藥的區(qū)分和管理制度，處方藥除了必須憑醫(yī)生的處方外，還要在藥店經(jīng)執(zhí)業(yè)藥師審核后才能拿藥。

另一方面，國(guó)外也從專業(yè)和行業(yè)角度對(duì)抗生素的使用予以規(guī)范。1997年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布了《抗生素使用指南》，規(guī)定哪些疾病可以使用抗生素，哪些不能使用，而且醫(yī)生要如何詳細(xì)指導(dǎo)患者用藥。2007年年底，F(xiàn)DA發(fā)布了《抗感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，而且在美國(guó)傳染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）的推動(dòng)下，《抗感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》被列入了2007年9月頒布的《處方藥用戶收費(fèi)法》當(dāng)中，成為該法案的第四部分。

此外，美國(guó)也從藥理性質(zhì)和使用的效率方面來(lái)減少人們對(duì)抗生素的依賴。例如，美國(guó)藥典第24版收載了頭孢克洛緩釋膠囊，該藥適用于非β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶菌引起的慢性支氣管炎、咽炎和扁桃體炎，而且由于藥物是緩慢釋放，藥效較長(zhǎng)，可以不增加用藥量，從而減少使用β-內(nèi)酰胺類抗生素這類時(shí)間依賴型抗生素的耐藥性和用量。

另外，由于兩性霉素B、氨基糖苷類抗生素類藥物對(duì)人的毒性較大，美國(guó)、英國(guó)等也研發(fā)了這些藥物的脂質(zhì)體靶向制劑。這類制劑是用脂質(zhì)體作為載體，讓藥物選擇性地集中定位于病變的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，如用于治療腦膜炎、呼吸道和泌尿道感染等。由于脂質(zhì)體靶向用藥，會(huì)減少用藥量，避免對(duì)人造成更多的毒副作用，同時(shí)也會(huì)減少細(xì)菌的耐藥性。

英國(guó)對(duì)抗生素的管理同樣嚴(yán)格。最近英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)所屬“全國(guó)衛(wèi)生與臨床學(xué)會(huì)”出臺(tái)新規(guī)定，對(duì)抗生素藥物的使用提出更嚴(yán)格的措施，英國(guó)醫(yī)生將不得給患有輕微耳道感染、咽喉痛、扁桃體炎、感冒、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎的病人開(kāi)具抗生素類藥物處方，而是建議患者回家休息或服用止痛片，否則醫(yī)生將受到處罰。

就連巴西這樣的發(fā)展中國(guó)家最近也出臺(tái)了一項(xiàng)新規(guī)定，要求抗生素制劑一定要有醫(yī)生處方才能獲得。

歐盟禁止對(duì)動(dòng)物使用抗生素

歐美養(yǎng)殖業(yè)者是從20世紀(jì)40年代開(kāi)始嘗試把抗生素發(fā)酵殘?jiān)尤腼暳现形关i，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)豬的長(zhǎng)速和抗病力有良好的改善。從20世紀(jì)50年代起，歐美養(yǎng)殖業(yè)逐漸把使用飼料抗生素合法化，此后逐漸推廣到世界各國(guó)。但是，對(duì)動(dòng)物使用抗生素的副作用也開(kāi)始顯露，如造成細(xì)菌耐藥性、畜產(chǎn)品藥物殘留過(guò)高和消費(fèi)者的過(guò)敏中毒反應(yīng)。于是，歐美國(guó)家轉(zhuǎn)而從20世紀(jì)80年代開(kāi)始禁用飼料抗生素。

最先禁用飼料抗生素的國(guó)家是瑞典。1986年，瑞典宣布全面禁止抗生素用于飼料添加劑，其主要目的是緩解消費(fèi)者對(duì)肉品藥物殘留和耐藥性產(chǎn)生的恐懼心理。1993年，英國(guó)從食用動(dòng)物中分離出抗糖肽類的腸球菌（GRE），而糖肽類并沒(méi)有批準(zhǔn)用于治療動(dòng)物感染，這說(shuō)明糖肽類抗生素已從人用釋放進(jìn)入環(huán)境并通過(guò)生物鏈傳播引起了動(dòng)物對(duì)糖肽類的抗藥性。此后，英國(guó)禁止使用阿伏霉素（糖肽類抗生素的一種）作為飼料添加劑，因?yàn)榇饲靶竽翗I(yè)常使用阿伏霉素作為飼料添加劑。這種抗生素不僅防病，對(duì)牲畜還有增重效果。丹麥緊跟在英國(guó)之后，于1995年禁止在飼料中使用阿伏霉素。到了1997年，瑞典加入歐盟，歐盟委員會(huì)宣布在所有歐盟成員國(guó)中禁止使用阿伏霉素作為飼料添加劑。

歐洲更多的禁用飼料抗生素禁令接踵而至。1998年1月，丹麥禁止使用抗生素飼料添加劑維吉尼亞霉素。荷蘭于1998年停止在動(dòng)物飼料中添加奧拉喹多。1999年7月和9月，歐盟委員會(huì)禁止使用其他幾種抗生素作為飼料添加劑，包括泰樂(lè)菌素、螺旋霉素、桿菌肽和維吉尼亞霉素。1999年12月，丹麥養(yǎng)豬業(yè)自愿停止在體重35千克以下的豬身上使用所有的抗生素作為飼料添加劑。從2000年1月起，丹麥的抗生素只限于按處方購(gòu)買(mǎi)用于治療動(dòng)物疾病。不過(guò)家禽業(yè)仍允許使用抗球蟲(chóng)藥。

2003年，歐盟委員會(huì)提出，從2006年1月1日起在歐盟成員國(guó)全面停止使用所有抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑，包括離子載體類抗生素。2008年以來(lái)，歐盟將每年的11月18日定為歐洲抗生素宣傳日，旨在宣傳抗生素的合理使用。2011年11月17日，歐盟委員會(huì)宣布了“反病菌抗藥性五年行動(dòng)計(jì)劃”，目的是確保人與牲畜正確使用抗生素，完善對(duì)獸用抗生素的監(jiān)控。

另外，歐洲藥品管理局（EMA）于2013年7月30日提出建議，對(duì)使用了50年的一種老抗生素粘菌素采取禁令，禁止將粘菌素作為牲畜預(yù)防性用藥，獸醫(yī)仍可使用粘菌素，但是不能針對(duì)未受到感染的動(dòng)物。

美國(guó)逐步禁止畜牧業(yè)使用抗生素

早在1977年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）就發(fā)現(xiàn)飼養(yǎng)動(dòng)物時(shí)長(zhǎng)期使用低劑量青霉素和四環(huán)素能促進(jìn)細(xì)菌的抗藥性，但FDA并沒(méi)有采取禁令。到了1996年，美國(guó)才采取行動(dòng)，由FDA、疾病控制和預(yù)防中心、農(nóng)業(yè)部協(xié)作成立了美國(guó)國(guó)家抗生素抗藥性檢控體系，提出一旦發(fā)現(xiàn)耐藥菌產(chǎn)生，應(yīng)啟動(dòng)相應(yīng)法律，包括收回藥物使用許可證。

然而，公眾對(duì)禁止對(duì)牲畜使用抗生素有更迫切的需求。2011年5月，美國(guó)自然資源保護(hù)委員會(huì)、公益科學(xué)中心、科學(xué)工作者關(guān)懷聯(lián)盟和產(chǎn)肉動(dòng)物關(guān)注組織等多家環(huán)境及公共健康團(tuán)體在紐約曼哈頓聯(lián)邦法院對(duì)FDA提起了訴訟。這些機(jī)構(gòu)稱，抗生素的濫用使得動(dòng)物和人體內(nèi)抗藥性病菌增多，指責(zé)在過(guò)去的35年里FDA未制定相應(yīng)的法規(guī)來(lái)解決這一問(wèn)題。

2012年3月23日，美國(guó)紐約曼哈頓聯(lián)邦法院西奧多·卡茨法官下令FDA采取措施禁止在動(dòng)物飼料中使用常用抗生素。卡茨法官稱，如果抗生素的生產(chǎn)商不能證明其產(chǎn)品的安全性，F(xiàn)DA就必須收回這些藥物的非治療用途使用許可證。

不過(guò)，F(xiàn)DA在2008年就曾實(shí)行限制在畜牧業(yè)生產(chǎn)中使用頭孢菌素類抗生素的措施，但在藥品制造商、養(yǎng)殖戶和獸醫(yī)的聯(lián)合抵制下撤銷(xiāo)禁令。2012年1月4日，F(xiàn)DA重新推出這項(xiàng)禁令，被禁用該類抗生素的動(dòng)物包括牛、豬、雞以及火雞，執(zhí)行時(shí)間自4月5日開(kāi)始。

然而，美國(guó)公眾對(duì)動(dòng)物使用抗生素的后果越來(lái)越關(guān)注。調(diào)查表明，美國(guó)境內(nèi)出售的抗生素80%用于禽畜。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心曾發(fā)布報(bào)告稱，對(duì)抗生素具有抗藥性的細(xì)菌每年導(dǎo)致2.3萬(wàn)名美國(guó)人死亡。

于是，2013年底FDA公布一份行業(yè)指導(dǎo)性文件，計(jì)劃從2014年起，用3年時(shí)間禁止在牲畜飼料中使用預(yù)防性抗生素，從而最大限度地避免食用畜禽產(chǎn)品的消費(fèi)者出現(xiàn)對(duì)抗生素的耐藥反應(yīng)。

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