新療法治療宮頸尖銳濕疣臨床研究

常欣 代志彬

新療法治療宮頸尖銳濕疣臨床研究

常欣 代志彬

目的探討新療法治療宮頸尖銳濕疣患者的療效和安全性及對免疫功能影響。方法治療組采用干擾素經(jīng)小陰唇黏膜下及陰莖包皮皮下注射聯(lián)合CO2激光對60例宮頸尖銳濕疣患者進行治療，治療結(jié)束后每月復(fù)查1次，并隔日1次皮下注射干擾素，并口服甘草鋅顆粒1袋，3次/d，連服15 d，隨訪6個月，判斷臨床療效。對照組:采用5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)對60例頸尖銳濕疣患者進行治療，兩組隨訪時間均為6個月。結(jié)果治療組60例患者中，45例一次性去除疣體，15例分批治療，完全緩解率為100%(60/60);復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為10%(6/60)。對照組60例患者中，3例經(jīng)1次ALA-PDT治療、20例2次治療、10例3次治療、15例4次治療獲得完全緩解，完全緩解率為80%(48/60);復(fù)發(fā)15例，復(fù)發(fā)率25%(15/60)。治療組完全緩解率復(fù)發(fā)率與對照比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組幾乎所有患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和瘢痕形成。并能提高機體免疫功能，增強抗病毒能力，減少復(fù)發(fā)次數(shù)。結(jié)論新療法具有療效好、副作用小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，可作為治療宮頸尖銳濕疣的選擇之一。

尖銳濕疣;子宮頸;免疫功能

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例宮頸尖銳濕疣患者均來自我院皮膚病和性病門診，經(jīng)臨床和組織病理確診，并排除合并淋病及非淋菌性尿道炎或?qū)m頸炎，嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害，自身免疫性疾病或長期服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，妊娠或哺乳期婦女，HIV感染。120例皮損均發(fā)生于宮頸管外口或?qū)m頸表面，在窺陰器下可見大多數(shù)表現(xiàn)為散在、多發(fā)性扁平疣體，一般直徑＜5 mm;少數(shù)呈綠豆大小的蕈樣、菜花狀、乳頭狀贅生物，觸之易出血，合并外陰尖銳濕疣39例，前者由于性伴有尖銳濕疣史，在我院體檢時被發(fā)現(xiàn);后者由于外陰部尖銳濕疣就診檢查時發(fā)現(xiàn)。120例分為2組，每組60例。治療組采用新療法治療，年齡16～75歲，平均年齡45.5歲。病程1～8個月，平均4.5個月;對照組60例采用ALA-PDT治療35例患者，年齡18～65歲，平均年齡41.5歲;病程1～11個月，平均6個月。2組在年齡、病程上具有可比性。30例宮頸合并外陰尖銳濕疣患者依分組情況外陰皮損與宮頸皮損采用一致的CO2激光或ALA-PDT治療。所有患者在治療前后均進行陰道鏡檢查。

1.2 羅氏HPV檢測試劑系統(tǒng)進行HPV基因型別研究 治療組60例宮頸尖銳濕疣皮損處均采用羅氏HPV檢測試劑系統(tǒng)對標(biāo)本進行HPV型別研究，包括高危型 HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、55、56、58、59、61、66、68、73、83 和低危型 HPV6、11、40、42、44、53、54共26種 HPV DNA 亞型。其中，30 例宮頸合并外陰尖銳濕疣的患者采用一次性子宮頸取樣拭子分別對宮頸及外陰皮損單獨取樣，收集脫落細胞進行基因型別研究，實驗步驟嚴(yán)格按cobas 4800采用全自動樣品制備與實時聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、擴增和檢測技術(shù)說明書操作。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組:患者在常規(guī)消毒后，以2%利多卡因注射液在宮頸進行表面麻醉，而后對疣體進行CO2激光擴展汽化、炭化或切割治療，包括5%醋酸涂后顯出的隱性感染病灶，對大病灶利用20～25 W，小病灶取5～10 W的輸出功率，同時邊用0.9%氯化鈉溶液擦拭焦痂，暴露手術(shù)視野，直到去除疣體，深度達黏膜淺層，范圍超過皮損的2～3 mm，對疣體大且出血不止的疣體可行紗布壓迫法止血，待出血好轉(zhuǎn)后再行激光治療，直至完全去除疣體，術(shù)畢將紗布從宮頸取出，術(shù)后第2天開始對患者進行重組人α-2b干擾素(上海萬興生物制藥有限公司)皮下注射，方法是常規(guī)皮膚黏膜消毒，用1 ml注射器抽取混合液(用2%利多卡因1 ml溶解干擾素粉劑100萬U，即配成混合液)，對女性患者在陰唇內(nèi)側(cè)面黏膜下進行注射，對男性患者進行包皮處皮下注射，注射完畢后用碘伏棉球按壓局部5 min即可。以后隔日注射1次，100萬U/次，連續(xù)15 d。并口服甘草鋅顆粒1袋，3次/d，連服15 d。激光創(chuàng)面愈合后即進行療效判斷和隨訪。

1.3.2 對照組:ALA為上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品。使用時根據(jù)皮損面積，用穩(wěn)定性良好的溫敏凝膠劑新鮮配制一定量的10%ALA溫敏凝膠。半導(dǎo)體激光器為德國Biolitec公司產(chǎn)品，輸出635 nm紅光，輸出功率2 W。選擇在患者經(jīng)期結(jié)束3～5 d后進行ALA-PDT治療。取膀胱截石位，清潔外陰，放置陰道窺器，用0.1%的苯扎溴銨依次對陰道、子宮頸及宮頸管表面進行消毒。10%ALA溫敏凝膠敷于宮頸表面4 h，然后采用德國Biolitee公司生產(chǎn)的特制彌散激光光纖直接插入陰道、靠近宮頸管外口并固定，使紅光照射覆蓋宮頸管和宮頸表面的病變部位，半導(dǎo)體激光照射總能量為80～100 J/emz。治療后禁止性生活及盆浴，避免刺激性飲食和重體力勞動。2次治療間隔為14 d，每次治療前做療效判斷，皮損完全消失后結(jié)束治療，經(jīng)1～6次治療后隨訪。

1.4 療效觀察 治療后按1、2、3、4、6個月進行復(fù)查，分別評定3、6個月時的療效。比較復(fù)發(fā)率及完全緩解率，復(fù)發(fā)及完全緩解的例數(shù)。完全緩解為疣體全部消失，復(fù)發(fā)為新疣體出現(xiàn)。

1.5 隨訪 對完全緩解的病例在治療結(jié)束后，每月隨訪1次，直到6個月結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV基因型別研究 治療組60例宮頸尖銳濕疣患者共檢出高危型HPV感染10例，占16.7%(10/60)。其中，HPV16單一陽性1例，HPV16與 HPV11同時陽性3例，HPV16與HPV6同時陽性1例，HPV18與HPV11同時陽性1例，HPV18與HPV6同時陽性2例，HPV31與HPV11同時陽性l例，HPV52與HPV11同時陽性1例。另有50例(83.3%)患者檢測出低危型HPV感染。其中，HPV11陽性者22例，HPV6陽性者28例。結(jié)果顯示低危型HPV感染以單一型別感染為主，高危型HPV感染以高危型與低危型混合感染為主。在30例宮頸合并外陰尖銳濕疣的患者中，宮頸HPV感染型別與外陰皮損HPV感染型別具有一致性。

2.2 2組療效比較 治療組60例患者中，一次性去除疣體45例，分批治療15例，完全緩解率為100%(60/60);復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為10%(6/60)。對照組中，經(jīng)1次ALA-PDT治療3例，2次治療20例，3次治療10例，4次治療獲得完全緩解15例，完全緩解率為80%(48/60);復(fù)發(fā)15例，復(fù)發(fā)率25%(15/60)。治療組完全緩解率、復(fù)發(fā)率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.3 治療后2組血清免疫球蛋白檢測結(jié)果 治療組患者的IgA、IgG、IgM均較對照組顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。見表1。

表1 治療后2組外周血免疫球蛋白變化比較n=60，g/L，±s

表1 治療后2組外周血免疫球蛋白變化比較n=60，g/L，±s

注:與治療組比較，*P ＜0.01

治療組1.99 ±0.78 1.68 ±0.63 9.56 ±2.92對照組 1.55 ±0.28* 1.56 ±0.12* 7.26 ±1.92*

2.4 不良反應(yīng) 治療組在CO2激光所有患者未出現(xiàn)感染、潰瘍、疤痕形成及子宮頸狹窄等。對照組幾乎所有患者在照光治療時伴有輕度下腹部墜脹感，多數(shù)患者6 h后自行消失，少數(shù)可持續(xù)2 d;治療后患者可出現(xiàn)陰道分泌物增多，一般4～6 d自行消失，無需特殊處理。

3 討論

尖銳濕疣是人類乳頭瘤病毒(HPV)感染所致生殖器增生性損害，本病是最常見的性病之一，發(fā)病率逐年升高，約占性傳播疾病的第2位［2］。宮頸尖銳濕疣是HPV感染宮頸鱗狀上皮所致的性傳播疾病。目前，有40多種HPV臨床亞型與女性下生殖道感染有關(guān)，其中低危型HPV感染是引起尖銳濕疣的主要病因。我們對60例宮頸尖銳濕疣患者進行HPV基因型別檢測，發(fā)現(xiàn)83.3%(50/60)患者為單一型別低危型HPV感染;另有16.7%(10/60)患者存在高危型 HPV感染，這些患者中除l例外，均系高危型與低危型混合感染。提示宮頸尖銳濕疣患者存在高危型HPV感染，同時具有高危型與低危型混合感染的特點。30例宮頸合并外陰尖銳濕疣者中，宮頸HPV感染型別與外陰皮損HPV感染型別具有一致性，表明女性外陰尖銳濕疣皮損是引起下生殖道HPV感染的原因之一。流行病學(xué)和生物學(xué)研究證實持續(xù)性高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素［3］，部分宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(CIN)及宮頸癌患者中常伴有尖銳濕疣皮損，病理上可見宮頸尖銳濕疣與原位癌之間的過渡組織病理改變，提示宮頸尖銳濕疣與宮頸癌之間可能存在生物學(xué)行為的連續(xù)性，宮頸尖銳濕疣患者是宮頸癌的高危人群。

宮頸尖銳濕疣由于發(fā)病部位隱蔽和缺乏自覺癥狀，臨床上易于漏診。本研究中21例由于性伴患尖銳濕疣而來我院進行體檢時發(fā)現(xiàn)宮頸患尖銳濕疣;其余為外陰尖銳濕疣進行宮頸檢查時發(fā)現(xiàn)。尖銳濕疣為HPV感染引起的治療后極易復(fù)發(fā)的性傳播疾病，目前認(rèn)為其復(fù)發(fā)的原因與機體的細胞免疫功能低下、病毒的潛伏感染或亞臨床感染、發(fā)病部位及是否合并系統(tǒng)性疾病或局部的炎癥性疾病密切相關(guān)。女性宮頸尖銳濕疣由于發(fā)病部位隱蔽，不易被患者早期發(fā)現(xiàn)和引起重視，易被漏診;且宮頸局部環(huán)境濕潤，適宜HPV病毒的復(fù)制，故容易導(dǎo)致宮頸尖銳濕疣的復(fù)發(fā)［4，5］，故我們建議對性伴患尖銳濕疣的女性或女性外陰尖銳濕疣患者，要注重陰道和宮頸的檢查，必要時采用陰道鏡檢查，同時檢測宮頸高危型HPV DNA，并做好定期檢查與隨訪，對早期發(fā)現(xiàn)具有重要的意義。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)在CA病變組織周圍的正常皮膚中可檢出HPV-DNA，尖銳濕疣除了人乳頭瘤病毒的亞臨床感染易導(dǎo)致復(fù)發(fā)外，更多的與尖銳濕疣患者皮損局部細胞免疫功能低下機體不能建立有效的免疫反應(yīng)有關(guān)系。干擾素機制是它含有多種蛋白質(zhì)和糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)活性等作用［6］。疣體基底部注射及術(shù)后外陰包皮處皮下及陰唇內(nèi)側(cè)黏膜下注射干擾素的方法，作用直達病灶，提高了病變部位血藥濃度，可直接殺滅宮頸殘留的HPV，增加療效，并提高局部免疫力，通過誘生多種抗病毒蛋白，抑制病毒在細胞內(nèi)復(fù)制，增強NK的活性及免疫調(diào)節(jié)作用，達到治療亞臨床感染及潛伏感染的目的，大大降低了CA的復(fù)發(fā)率。筆者所在科對尖銳濕疣患者采用激光治療加女性小陰唇內(nèi)側(cè)黏膜下注射或男性包皮下注射干擾素治療，治療組患者的IgA、IgG、IgM均較對照組顯著升高，提高機體免疫功能，對于肉眼可見的尖銳濕疣皮損徹底清除，還能清除亞臨床感染損害和潛伏感染組織。尖銳濕疣患者對規(guī)范全程干擾素治療依從性的好壞直接影響其療效及預(yù)后，它是尖銳濕疣患者皮損徹底清除后達到治愈或控制復(fù)發(fā)的關(guān)鍵治療，經(jīng)上述干擾素女性小陰唇內(nèi)側(cè)黏膜下注射或男性包皮下注射治療方法，明顯增加患者的依從性，使其能遵醫(yī)囑規(guī)范全程治療，達到較高的治愈率，大大降低復(fù)發(fā)率。

甘草鋅是甘草中的有效成分-甘草甜素(又稱甘草酸)與鋅結(jié)合的有機制劑。甘草甜素的藥理活性單位甘草次酸，有糖皮質(zhì)激素樣的抗炎作用，是甘草酸最主要的藥理作用［7］。鋅能維持上皮細胞的正常生理功能，控制上皮細胞的增生，維持上皮細胞的正常修復(fù);同時，鋅元素還可增強吞噬細胞的吞噬能力、趨化活力及殺菌功能。它有有效的殺菌作用，對創(chuàng)面快速愈合及抑制瘢痕形成起了重要作用。

本研究中60例接受新療法治療者完全緩解率100%，復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為10%。顯示CO2激光具有一次性去除疣體的優(yōu)勢，新療法費用低，損傷小，復(fù)發(fā)率低、完全緩解率高、患者心理依從性好等優(yōu)點。ALA-PDT治療次數(shù)多，費用高，患者依從性差，完全緩解率達80%，復(fù)發(fā)率為25%，較綜合療法低，復(fù)發(fā)率高，并且單用光動力療法治療尖銳濕疣，只是表面去除疣體，對病毒未控制，復(fù)發(fā)率比用干擾素加CO2激光治療復(fù)發(fā)率高。本組資料顯示，干擾素外陰處注射的方法在3個月、6個月的完全緩解率、復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于ALA-PDT。

我們認(rèn)為新療法治療宮頸尖銳濕疣安全有效，提高機體免疫功能，大大降低復(fù)發(fā)率，是臨床治療領(lǐng)域一種新的治療選擇。

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R 752.53

A

1002－7386(2014)09－1310－04

10.3969/j.issn.1002 －7386.2014.09.011

050700 河北省新樂市醫(yī)院皮膚科(常欣);河北省新樂市職工醫(yī)院檢驗科(代志彬)

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染所致性傳播疾病，主要發(fā)生于外陰及肛周部位;上述部位的HPV感染可進一步導(dǎo)致陰道和宮頸黏膜感染。傳統(tǒng)的治療手段包括手術(shù)、冷凍、電灼等在治療宮頸尖銳濕疣時存在創(chuàng)傷性大、復(fù)發(fā)率高，易產(chǎn)生出血、瘢痕、甚至宮頸狹窄而導(dǎo)致難以受孕等后果，研究證明，CA的復(fù)發(fā)主要與治療中皮損未完全清除、HPV引起的亞臨床及潛伏感染灶密切相關(guān)［1］。綜合療法具有安全有效、復(fù)發(fā)率低等特點，可作為治療宮頸尖銳濕疣患者較理想的選擇，報道如下。

2013－11－05)