N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）酰胺的合成

陳維杰，劉 穎，余 云，吳金紅，楊緒紅

（湖北科技學(xué)院核技術(shù)與化學(xué)生物學(xué)院，湖北 咸寧437100）

酰胺類似物（如氟啶酰胺、苯噻菌胺、異苯噻菌胺及噻唑酰胺等［1－3］）是一類經(jīng)典的殺菌劑，兼具殺菌、殺蟲活性，部分化合物還具有除草活性。其中，酰胺稠雜環(huán)類似物具有良好的抑菌活性，且高活性化合物主要是五元、六元雜環(huán)及苯并五元雜環(huán)，如圖1所示。

圖1 部分酰胺稠雜環(huán)類似物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of amide fused－h(huán)eterocycle analogues

化合物Ⅰ是由曹達(dá)公司開(kāi)發(fā)的殺菌劑，濃度為100mg·L－1時(shí)對(duì)蘋果黑星病菌、番茄晚疫病菌的抑制率高于75%［4］；日本三井化學(xué)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的苯并唑酰胺類似物Ⅱ，在濃度為250mg·L－1時(shí)對(duì)馬鈴薯晚疫病菌、腐霉病菌、霜霉病菌的抑制率高于95%［5］；住友化學(xué)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的化合物Ⅲ，在濃度為200mg·L－1時(shí)對(duì)油菜菌核病菌的抑制率達(dá)100%［6］；李興海等［7］報(bào)道，化合物Ⅳ在濃度為25mg·L－1時(shí)對(duì)黃瓜炭疽病菌及番茄晚疫病菌的抑制率高于90%；張琨等［8］報(bào)道咪唑酰胺類似物Ⅴ在濃度為100mg·L－1時(shí)對(duì)蘋果炭疽病菌、番茄灰霉病菌及小麥赤霉病菌的抑制率高于90%；閆濤等［9］報(bào)道化合物Ⅵ在濃度為50 mg·L－1時(shí)對(duì)蘋果輪紋病菌的抑制率達(dá)42%；李帥等［10］報(bào)道由沒(méi)食子酸衍生的二芳基烷基酰胺類似物Ⅶ在濃度為62.5mg·L－1時(shí)對(duì)辣椒疫霉病菌活體的抑制率達(dá)100%。

喹唑啉酮是一類具有良好生物活性和藥理活性的氮雜環(huán)化合物，在抗菌、消炎、止痛、抗痙攣、抗高血壓、抗癌等方面顯示出優(yōu)良活性［11－16］。Yang等［17］采用氮雜－Wittig反應(yīng)合成了3－氨烷基－2－芳氨基喹唑啉酮。Wang等［18］以Schiff堿為先導(dǎo)，將氨烷基喹唑啉酮引入Schiff堿中，合成了一系列含喹唑啉酮Schiff堿，多數(shù)化合物在濃度為200mg·L－1時(shí)對(duì)煙草青枯病菌、蕃茄青枯病菌和水稻白葉枯病菌的抑制率達(dá)100%。

作者以酰胺類似物為先導(dǎo)，根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，將活性基團(tuán)喹唑啉酮乙基導(dǎo)入酰胺基中，設(shè)計(jì)合成一系列含喹唑啉酮乙基的新型酰胺類似物，以期發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制新穎、具有良好抑菌活性的化合物。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

無(wú)水乙醇用金屬鈉和鄰苯二甲酸二乙酯處理后蒸餾，二氯甲烷用無(wú)水氯化鈣干燥，二氯亞砜重新蒸餾，乙二胺重新蒸餾用分子篩干燥保存，其它試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

FTIR－650型傅立葉變換紅外光譜儀，KBr壓片；Bruker AV400（400MHz）型核磁共振儀；YRT－3型熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未經(jīng)校正）；HP 5988A型質(zhì)譜儀；Vario ERⅢ型元素分析儀。

1.2 中間體7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮（化合物6）的合成

參照文獻(xiàn)［18］方法，將4－氯－2－氨基苯甲酸經(jīng)重氮化、疊氮化、酯化反應(yīng)制得4－氯－2－疊氮基苯甲酸乙酯，再與三苯基膦反應(yīng)制得相應(yīng)的膦亞胺（化合物4），化合物4再與苯基異氰酸酯反應(yīng)制得碳二亞胺（化合物5），在乙二胺略過(guò)量條件下，將化合物5慢慢滴入到乙二胺中反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體6。合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 中間體6的合成路線Fig.2 Synthetic route of intermediate 6

1.3 目標(biāo)化合物的合成（圖3）

圖3 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.3 Synthetic route of target compounds

將含取代基的羧酸（1.2mmol）置于50mL圓底燒瓶中，以干燥的二氯甲烷作溶劑，冰浴下滴加0.5 mL二氯亞砜，滴加完后再滴加2滴DMF作催化劑，撤去冰浴，常溫下攪拌3h。TLC監(jiān)測(cè)（取少量加入無(wú)水甲醇，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2作展開(kāi)劑）反應(yīng)完成后，旋蒸，粗產(chǎn)品用無(wú)水乙醚洗滌后再旋蒸，用干燥二氯甲烷溶解得溶液A。

稱取0.315g（0.1mmol）中間體6于50mL圓底燒瓶中，用干燥二氯甲烷作溶劑，常溫下攪拌溶解，加新蒸餾處理好的三乙胺使溶液堿性化，將處理好的A液沿恒壓漏斗滴入圓底燒瓶，滴完后加熱回流攪拌6h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，旋蒸，用無(wú)水乙醇洗滌，抽濾，得目標(biāo)化合物7a～7m，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶純化。

2 結(jié)果與討論

中間體6和目標(biāo)化合物7a～7m的結(jié)構(gòu)表征如下：

中間體6，7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮：白色固體，m.p.181～182℃；1HNMR（600MHz，DMSOd6），δ：7.95（d，J＝8.5Hz，1H），7.64（d，J＝7.8Hz，2H），7.34（dd，J＝13.1Hz，4.7Hz，3H），7.22～7.16（m，1H），7.06（t，J＝7.4Hz，1H），5.86（s，3H），4.19～4.11（m，2H），3.04～2.97（m，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 344，3 283，3 185，3 079，2 840，2 353，1 678，1 575，1 320，1 245，768，695；MS（ESI），m／z：315.1（［M＋H］＋），337.1（［M＋Na］＋）。

目標(biāo)化合物7a，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞259℃，產(chǎn)率85%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.27（s，1H），9.05（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.82（t，J＝8.0Hz，4H），7.54（d，J＝7.4 Hz，1H），7.41（ddd，J＝14.1Hz，10.4Hz，4.6Hz，5H），7.24（d，J＝8.5Hz，1H），7.13（t，J＝7.4Hz，1H），4.37（t，J＝6.6Hz，2H），3.61（d，J＝6.1Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 364，3 285，3 202，3 055，1 672，1 658，1 595，1 584，1 491，1 468，1 354，1 312，1 238，862，762；MS（ESI），m／z：419.3（［M＋H］＋），441.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H19ClN4O2：C 65.95，H 4.57，N 13.38；found C 66.04，H 4.88，N 13.16。

目標(biāo)化合物7b，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氟苯甲酰胺：白色固體，m.p.241～242℃，產(chǎn)率53%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.09（s，1H），8.75（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.74（d，J＝7.9Hz，2H），7.56（dt，J＝12.7 Hz，6.6Hz，2H），7.43～7.19（m，6H），7.12（t，J＝7.3Hz，1H），4.39（d，J＝6.2Hz，2H），3.62（d，J＝5.9Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 385，3 239，3 046，1 652，1 567，1 469，1 309，1 251，761，682；MS（ESI），m／z：437.2（［M＋H］＋），459.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClFN4O2：C 63.23，H 4.15，N 12.82；found C 62.19，H 4.28，N 12.78。

目標(biāo)化合物7c，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－3－氟苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞270℃，產(chǎn)率56%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.12（s，1H），9.05（s，1H），7.95（d，J＝8.5Hz，1H），7.74（t，J＝7.2Hz，2H），7.63（d，J＝7.7Hz，1H），7.57～7.45（m，2H），7.37（dd，J＝18.9Hz，10.8Hz，4H），7.23（d，J＝8.5Hz，1H），7.11（t，J＝7.3Hz，1H），4.39（t，J＝6.3Hz，2H），3.61（d，J＝5.7Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 358，3 272，3 069，2 919，1 671，1 648，1 590，1 557，1 469，1 312，1 235，905，759，680；MS（ESI），m／z：437.2（［M＋H］＋），459.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClFN4O2：C 63.23，H 4.15，N 12.82；found C 62.15，H 4.30，N 12.76。

目標(biāo)化合物7d，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2，6－二氟苯甲酰胺：黃色固體，m.p.＞270℃，產(chǎn)率46%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.15（s，1H），8.96（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.72（d，J＝8.0Hz，2H），7.56～7.45（m，1H），7.36（dd，J＝18.7Hz，11.0Hz，3H），7.26～7.06（m，4H），4.39（t，J＝6.4Hz，2H），3.63（d，J＝6.1Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 312，3 206，3 142，3 058，2 917，2 848，1 675，1 655，1 623，1 582，1 460，1 358，1 231，754，688；MS（ESI），m／z：455.2（［M＋H］＋），477.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H17ClF2N4O2：C 60.73，H 3.77，N 12.32；found C 60.58，H 3.90，N 12.18。

目標(biāo)化合物7e，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.247～248℃，產(chǎn)率89%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.75（s，1H），8.05～7.78（m，4H），7.55～7.19（m，9H），4.51（s，2H），3.83（s，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 363，3 285，3 056，1 672，1 595，1 584，1 491，1 468，1 356，1 242，862，762；MS（ESI），m／z：453.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H18Cl2N4O2：C 60.94，H 4.00，N 12.36；found C 60.85，H 4.12，N 12.27。

目標(biāo)化合物7f，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－4－氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.261～262℃，產(chǎn)率68%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.16（s，1H），9.07（s，1H），7.96（d，J＝8.4 Hz，1H），7.78（dd，J＝23.4Hz，8.1Hz，4H），7.53（d，J＝8.3Hz，2H），7.42～7.26（m，3H），7.23（d，J＝8.4Hz，1H），7.12（t，J＝7.3Hz，1H），4.37（d，J＝6.3Hz，2H），3.60（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 293，3 202，3 077，2 923，1 665，1 582，1 549，1 447，1 332，1 244，774，666；MS（ESI），m／z：453.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H18Cl2N4O2：C 60.94，H 4.00，N 12.36；found C 60.88，H 4.15，N 12.29。

目標(biāo)化合物7g，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2，4－二氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.235～236℃，產(chǎn)率61%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.02（s，1H），8.90（s，1H），7.99（d，J＝8.5Hz，1H），7.78～7.61（m，3H），7.45（d，J＝7.9 Hz，1H），7.42～7.34（m，3H），7.32（s，1H），7.24（d，J＝8.3Hz，1H），7.13（t，J＝7.3Hz，1H），4.43（d，J＝5.9Hz，2H），3.61（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 382，3 300 3 135，2 921，1 673，1 652，1 589，1 550，1 459，1 352，1 240，868，761，680；MS（ESI），m／z：487.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H17Cl3N4O2：C 56.64，H 3.51，N 11.49；found C 56.69，H 3.60，N 11.46。

目標(biāo)化合物7h，2－氯－N－（2－（7－氯－4－氧 代－2－苯 氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氯煙酰胺：白色固體，m.p.263～264℃，產(chǎn) 率82%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.00（s，1H），8.46（s，1H），7.99（d，J＝8.5Hz，1H），7.75（dd，J＝25.7Hz，7.4Hz，3H），7.49～7.02（m，7H），4.45（d，J＝5.9Hz，2H），3.63（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 352，3 202，3 035，2 918，1 668，1 647，1 602，1 595，1 558，1 463，1 396，1 257，770，668；MS（ESI），m／z：454.2（［M］＋）；Anal.calcd for C22H17Cl2N5O2：C 58.16，H 3.77，N 15.42；found C 58.12，H 3.88，N 15.38。

目標(biāo)化合物7i，4－氯－N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－3－硝基苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞259℃，產(chǎn)率56%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.20（s，1H），8.98（s，1H），8.33（s，1H），7.97（dd，J＝21.9Hz，8.5Hz，2H），7.86（d，J＝8.5 Hz，1H），7.63（d，J＝7.8Hz，2H），7.37～7.18（m，4H），7.08（d，J＝7.4Hz，1H），4.44（d，J＝5.8Hz，2H），3.63（d，J＝5.3Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 349，3 289，3 059，2 918，1 652，1 592，1 551，1 465，1 352，1 235，757，676；MS（ESI），m／z：498.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H17Cl2N5O4：C 55.44，H 3.44，N 14.05；found C 55.46，H 3.55，N 14.01。

目標(biāo)化合物7j，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－溴苯甲酰胺：白色固體，m.p.257～258℃，產(chǎn)率81%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.11（s，1H），8.90（s，1H），8.00（d，J＝8.6 Hz，1H），7.77（d，J＝8.1Hz，2H），7.65（d，J＝7.1 Hz，1H），7.38（dd，J＝12.4Hz，6.1Hz，6H），7.24（d，J＝8.5Hz，1H），7.13（t，J＝7.6Hz，1H），4.41（d，J＝5.4Hz，2H），3.60（d，J＝5.4Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 331，3 211，3 030，1 672，1 645，1 605，1 584，1 442，1 358，1 236，862，752；MS（ESI），m／z：498.2（［M＋H］＋），520.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18BrClN4O2：C 55.50，H 3.64，N 11.26；found C 55.56，H 3.72，N 12.21。

目標(biāo)化合物7k，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－甲氧基苯甲酰胺：黃色固 體，m.p.139～140℃，產(chǎn) 率83%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.41（s，1H），8.84（s，1H），7.99（d，J＝8.6Hz，1H），7.84（d，J＝7.5Hz，3H），7.56～7.31（m，4H），7.12（ddd，J＝43.1Hz，27.0Hz，7.9Hz，4H），4.33（d，J＝6.6Hz，2H），3.86（s，3H），3.65（d，J＝6.0Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 368，3 279，3 078，2 961，1 672，1 612，1 514，1 464，1 356，1 240，862，758；MS（ESI），m／z：449.3（［M＋H］＋），471.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C24H21ClN4O3：C 64.21，H 4.72，N 12.48；found C 64.15，H 4.85，N 12.46。

目標(biāo)化合物7l，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－硝基苯甲酰胺：黃色固體，m.p.243～244℃，產(chǎn)率50%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.75（s，1H），9.02（d，J＝5.9Hz，1H），8.96（s，1H），8.25（d，J＝11.3Hz，2H），8.04（d，J＝8.5Hz，1H），7.78（d，J＝8.6Hz，1H），7.68（d，J＝8.0Hz，2H），7.31（m，4H），7.13（t，J＝7.3Hz，1H），4.52（m，2H），3.65（d，J＝5.6Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 283，3 212，3 056，2 923，1 675，1 656，1 612，1 595，1 551，1 457，1 345，1 231，753，676；MS（ESI），m／z：464.2（［M＋H］＋），486.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClN5O4：C 59.55，H 3.91，N 15.10；found C 59.56，H 3.40，N 15.18。

目標(biāo)化合物7m，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯 氨 基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－4－硝基苯甲酰胺：黃色固體，m.p.＞259℃，產(chǎn)率88%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.18（s，1H），9.00（s，1H），8.23（d，J＝8.8 Hz，2H），7.92（t，J＝9.0Hz，3H），7.65（d，J＝7.9 Hz，2H），7.34～7.24（m，3H），7.18（d，J＝8.4Hz，1H），7.06（t，J＝7.1Hz，1H），4.39（d，J＝6.0Hz，2H），3.60（d，J＝6.0Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 352，3 292，3 096，1 673，1 595，1 550，1 491，1 458，1 348，1 240，764 694；MS（ESI），m／z：464.2（［M＋H］＋），486.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClN5O4：C 59.55，H 3.91，N 15.10；found C 59.46，H 4.00，N 15.08。

目標(biāo)化合物7a～7m屬于仲酰胺，從上述波譜數(shù)據(jù)可知：

（1）IR譜圖中，在1 672cm－1附近出現(xiàn)了一個(gè)屬于酰胺νC＝O的強(qiáng)吸收峰，即酰胺I帶；在1 595～1 483 cm－1范圍內(nèi)出現(xiàn)了酰胺Ⅱ帶；在1 356～1 242cm－1范圍內(nèi)出現(xiàn)了酰胺Ⅲ帶；它們都是由δNH和νC－N之間偶合造成的。喹唑啉酮上的νC＝O屬于共軛叔酰胺，出現(xiàn)在1 652cm－1附近。目標(biāo)化合物7a～7m含有3個(gè)不同取代的苯環(huán)，在4個(gè)區(qū)域有其特征吸收：3 055cm－1附近的νC－H；苯環(huán)的骨架振動(dòng)約在1 600cm－1和1 500 cm－1處，與酰胺Ⅱ帶有重疊，難以分辨。苯環(huán)質(zhì)子的面外彎曲振動(dòng)δ＝CH約在862cm－1和762cm－1處，正確反映了苯環(huán)的取代情況。屬于仲胺的νNH吸收與仲酰胺的νNH有重疊，不易分辨。

（2）1HNMR譜圖中，在化學(xué)位移9.00ppm附近有2個(gè)單峰，位移大的一個(gè)為目標(biāo)化合物在酰胺基上氫的吸收峰，位移小的一個(gè)為與喹唑啉母環(huán)2位相連的苯氨基N－H的吸收峰，從峰形上看，苯氨基N－H的吸收峰要低些；在化學(xué)位移為7.10～8.35ppm之間有表現(xiàn)較為復(fù)雜的多重峰，將其歸屬為苯環(huán)上氫的吸收峰；化學(xué)位移在4.40ppm左右的吸收峰屬于靠近氮雜環(huán)的亞甲基上的2個(gè)氫的吸收峰；化學(xué)位移3.50ppm左右的吸收峰屬于靠近酰胺的亞甲基上的2個(gè)氫的吸收峰。

（3）目標(biāo)化合物7a～7m的MS及元素分析數(shù)據(jù)均與化合物結(jié)構(gòu)相符。

3 結(jié)論

以4－氯－2－氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)重氮化、疊氮化、酯化反應(yīng)合成4－氯－2－疊氮基苯甲酸乙酯，再與三苯基膦反應(yīng)得到膦亞胺，再通過(guò)氮雜－Wittig反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮，再以酰胺類似物為先導(dǎo)，將喹唑啉酮乙基引入酰胺基中合成新型含喹唑啉酮乙基的酰胺類似物，所有目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR、MS及元素分析確證。

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