基于血清cystatinc、crea的CKD-EPI公式及相關(guān)標(biāo)志物在慢性腎病中的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

郭平凡 王家駟

1.四川省萬(wàn)源市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川萬(wàn)源 636350；2.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，四川達(dá)州 635000

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題，近年來(lái)，對(duì)其關(guān)注的重點(diǎn)在于及時(shí)、有效地干預(yù)治療以防止其不良合并癥的發(fā)生發(fā)展，但在臨床的實(shí)際工作中，合并高血壓等心腦血管疾病、糖尿病等或由之發(fā)展而來(lái)的CKD仍然極為常見(jiàn)。目前對(duì)腎臟疾病的診斷在臨床上主要依靠病理診斷，對(duì)于腎臟功能的定義及分期的認(rèn)識(shí)在逐漸積累、深化。K/DOQI 指南中明確標(biāo)準(zhǔn)化了關(guān)于CKD 病程的定義、分期、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、可發(fā)生的并發(fā)癥及與腎臟功能評(píng)估之間的關(guān)系、預(yù)后的危險(xiǎn)因素分級(jí)等，而且CKD 的病理分期與腎臟病理類型診斷不可相互替代。腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular Filtration Rate，GFR)是判斷臨床慢性腎臟病分期的重要依據(jù)，過(guò)往研究中，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimating Glomerular Filtration Rate，eGFR)為臨床提供方便快捷的應(yīng)用被廣為稱贊，而eGFR 的計(jì)算也經(jīng)歷了多種計(jì)算公式，其臨床應(yīng)用亦在不斷的探索和發(fā)展中[1]，大部分計(jì)算公式都基于基于血清肌酐(creatitine,crea)，其中針對(duì)中國(guó)人體質(zhì)的改良MDRD公式在國(guó)內(nèi)被廣為應(yīng)用[2]，但是與臨床的適應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究，而基于crea 和血清胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin c,cyc)的CKDEPI 公式在2012年被推出；同時(shí)，crea 的測(cè)定方法的不斷改進(jìn)、cyc及β2 微球蛋白(β2-microglobulin,β2-mg)作為新的腎臟疾病臨床生物化學(xué)標(biāo)志物的出現(xiàn)及研究也逐漸深入。本文擬基于最新的CKD-EPI eGFR 公式對(duì)慢性腎臟疾病進(jìn)行分期，研究不同CKD分期的疾病進(jìn)程中crea、cyc 及血清β2-mg 的血清水平及價(jià)值。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

四川省萬(wàn)源市中心醫(yī)院2013年3月—2014年5月間所有住院CKD 患者共計(jì)325例，其中男性187例，女性138例，年齡18～89 歲之間，平均年齡57 歲，具體診斷信息見(jiàn)表1。

1.2 標(biāo)本采集及分析

收集患者入院首次送檢血清標(biāo)本，于OLYMPUS AU5821 全自動(dòng)生化分析儀上檢測(cè)血清cyc、crea 及β2-mg 水平，其中cyc 及β2-mg檢測(cè)均采用免疫比濁法進(jìn)行，crea 檢測(cè)采用酶法進(jìn)行。

1.3 分組及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)eGFR 進(jìn)行分級(jí)，對(duì)應(yīng)分組如下：eGFR＞=120、90～119、60～89、30～59、15～29 及＜15.單位ml/min/1.73m2,分別對(duì)應(yīng)為I、II、III、IV、V 及VI 組；①分別對(duì)比不同組間各觀測(cè)指標(biāo)的水平差異；②按照是否超出各觀測(cè)指標(biāo)的正常值及超出正常值倍數(shù)(不超出正常參考值視為0)進(jìn)行分組比較前述各指標(biāo)的組間差異及同組內(nèi)各觀測(cè)指標(biāo)的升高倍數(shù)差異；計(jì)量資料組間差異分析采用單因素方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料組內(nèi)差異分析采用χ2檢驗(yàn)；所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在R for windows x64 3.0.2 下進(jìn)行，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 疾病信息表

2 結(jié)果

2.1 各組中cyc、crea 及β2-mg 表達(dá)水平

見(jiàn)表2。

由表2 可見(jiàn)：伴隨eGFR 的不斷下降，cyc 及crea、β2-mg 水平均不斷上升，不同組間經(jīng)ANOVA 可知：cyc 組間均值比較F value及p value 分別為226.36、1.27×10-102，crea 組間均值比較F value及p value 分別為142.88、3.37×10-79，β2-mg 組間均值比較F value及p value 分別為256.56、1.83×10-109，各p value 均＜0.05

表2 CKD-EPI eGFR 不同分級(jí)cyc、crea 及β2-mg 水平對(duì)照表

2.2 各組中cyc、crea 及β2-mg 陽(yáng)性率(%)

見(jiàn)表3。

表3 CKD-EPI 不同分級(jí)cyc、crea 及β2-mg 陽(yáng)性率(%)對(duì)照表

由表3 可見(jiàn)：在eGFR＞120 mL/min/1.73m2時(shí)，我們的觀測(cè)中cystatin c、crea 及β2-mg 均處于正常參考范圍內(nèi)；而伴隨eGFR的下降，cyc、crea 及β2-mg 陽(yáng)性率均呈不同程度的上升趨勢(shì)；在eGFR 處于60～89 mL/min/1.73m2之間時(shí)，前述指標(biāo)至少有20%以上的陽(yáng)性率，crea 與cyc 及β2-mg 陽(yáng)性率比較P＞0.05，但cyc 與β2-mg 陽(yáng)性率比較P=0.0012＜0.05，cyc、β2-mg 及crea 升高倍數(shù)在1 倍正常參考值以內(nèi)；一旦eGFR 低于60 mL/min/1.73m2，各項(xiàng)指標(biāo)的升高倍數(shù)均出現(xiàn)大幅度增長(zhǎng)，但在高于30 mL/min/1.73m2時(shí)，增高幅度均在2 倍以內(nèi)，三項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平均值均超過(guò)正常參考值，其中crea 與cyc 陽(yáng)性率提高至90%以上，β2-mg 陽(yáng)性率在40%左右，但三項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性率之間比較P＞0.05(cyc 與crea、β2-mg 陽(yáng)性率比較p value 分別為：1、0.12，crea 與β2-mg 陽(yáng)性率之間比較p value 為0.21)；在eGFR＜30 mL/min/1.73m2時(shí)，cyc 及crea均超過(guò)正常參考值，cyc 升高幅度達(dá)最高正常參考值2 倍以上，crea 升高幅度達(dá)最高正常參考值5 倍以上，β2-mg 有少量低于正常參考值，最高升高幅度可達(dá)4 倍以上；一旦eGFR＜15 mL/min/1.73m2時(shí)，所有指標(biāo)均高于正常參考值，升高幅度大幅增長(zhǎng)(cyc可達(dá)7 倍左右，β2-mg 超過(guò)5 倍，crea 可至20 倍左右)。

3 討論

腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)是評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)，較內(nèi)生肌酐清除率實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、靈敏，但是傳統(tǒng)的菊粉實(shí)驗(yàn)由于菊粉的外源性及測(cè)定過(guò)程的復(fù)雜程度及臨床患者的耐受度等，在臨床的實(shí)際工作中一直難以穩(wěn)定開(kāi)展，因此eGFR 因其簡(jiǎn)便、快速備受臨床推崇，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，新的基于血清crea 及血清cyc 的CKDEPI 計(jì)算公式于2012年推出，在綜合考慮了性別、年齡、種族及血清crea、cyc 水平等多方因素之后，且該公式中的crea 的測(cè)定方法系酶法，相較于其它公式在評(píng)價(jià)腎臟功能分級(jí)中具有顯著的優(yōu)勢(shì)[3]；因cyc 其內(nèi)源性及不受藥物影響的因素，而β2-mg 在診斷近曲小管病變時(shí)極為敏感，cyc 及β2-mg 在評(píng)價(jià)腎臟功能中亦較為理想[2-4]。我們的分析發(fā)現(xiàn)：依照該公式對(duì)慢性腎臟疾病的腎功能進(jìn)行分組時(shí)，伴eGFR 的逐步下降，血清中cyc、crea 及β2-mg均逐漸上升，說(shuō)明血清中前述標(biāo)志物水平的逐步升高可以提示腎臟功能的下降，這與過(guò)往的研究結(jié)果一致。

進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)：慢性腎臟疾病中存在極少部分GFR 較為亢進(jìn)的情況，此分組中各指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，而在GFR 位于90～120 mL/min/1.73m2時(shí)，雖然各組均值均位于各觀測(cè)指標(biāo)的正常值范圍類，但仍有少量的患者其crea 和β2-mg 出現(xiàn)了高于正常值的情況，其cyc 卻正常，從統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示cyc 在此階段的敏感性與酶法測(cè)定的crea 和β2-mg 相比有所不如，但一般情況下認(rèn)為GFR＞90 mL/min/1.73m2時(shí)表明腎臟功能較為良好，因此我們認(rèn)為cyc 處于正常值范圍內(nèi)符合實(shí)際，而crea 和β2-mg均在一定程度上有假陽(yáng)性的可能；伴隨腎功能的進(jìn)一步惡化，在GFR位于60～90 mL/min/1.73m2之 間時(shí)，crea、cyc 及β2-mg 均值仍均在各指標(biāo)的正常值范圍以內(nèi)，其中cyc 有30.3%、crea 有42.4%、β2-mg有21.2%高于各指標(biāo)的正常參考值上限。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示：同組內(nèi)cyc 及crea 的陽(yáng)性率較β2-mg 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示cyc 及crea 均可在腎臟早期損傷時(shí)提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果；而一旦eGFR＜60 mL/min/1.73m2后，cyc、crea 及β2-mg 均快速上升，尤以cyc 及crea 為甚，β2-mg 為前兩者陽(yáng)性率一半左右，組內(nèi)各指標(biāo)的陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在GFR 介于30～60 mL/min/1.73m2之間時(shí)，cyc 和crea 除極少正常外，均遠(yuǎn)高于正常參考值，升高幅度接近正常參考值1 倍左右；綜合分析GFR 在60 mL/min/1.73m2上下時(shí)，cyc 及crea 更能準(zhǔn)確反映患者的實(shí)際腎臟功能損傷情況。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，基于血清cyc 及crea 水平的CKD-EPI eGFR 公式在反映腎臟功能中具有良好的一致性，而且與同時(shí)期cyc、crea 及β2-mg 的臨床表現(xiàn)一致，而且基于此公式的GFR 評(píng)價(jià)亦能證實(shí)cyc及酶法測(cè)定的crea 能在腎臟早期功能損傷時(shí)做出及時(shí)的臨床證明，而β2-mg 由于對(duì)近曲小管損傷的敏感性雖能提供一定程度的輔助判斷，但較之前兩者仍有不及。酶法測(cè)定肌酐雖有部分與cyc結(jié)果不一致的患者，但尚能較為準(zhǔn)確地反映腎臟功能的評(píng)價(jià)，尤其在GFR 輕度下降的時(shí)候。因此，綜合eGFR 值、血清中cyc 及crea、β2mg 水平能對(duì)評(píng)價(jià)腎臟功能、診斷腎臟疾病和衡量腎病進(jìn)程提供較好的臨床價(jià)值。

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