降脂治療新理念——2013 年美國(guó)心臟病學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)“成人降膽固醇治療指南”評(píng)述

尹春琳 (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053)

2013 年歲末，美國(guó)心臟病學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)聯(lián)合頒布了《2013 版成人降膽固醇治療降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)指南》［1］。指南中的建議是基于對(duì)近期發(fā)表的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究的全面、細(xì)致的綜述和分析，以ASCVD 為研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)、系統(tǒng)綜述和RCT 薈萃分析為主要證據(jù)來源。新指南的最終目標(biāo)旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療血膽固醇降低心肌梗死(MI)、卒中和死亡等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，新指南的重點(diǎn)不在膽固醇水平的檢測(cè)和處置，而在識(shí)別已經(jīng)存在ASCVD 的患者或ASCVD 高危者，闡述最有效的治療是對(duì)那些最有可能獲益的人群進(jìn)行的降低血膽固醇治療。

指南要點(diǎn)包括:

(1)不再推薦降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的靶目標(biāo)值，而是確定4 組需要他汀類藥治療的人群:①ASCVD 患者:臨床ASCVD 是據(jù)他汀類藥二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義的，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、MI 病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他動(dòng)脈再血管化、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)動(dòng)脈粥樣硬化性周圍動(dòng)脈疾病。如果患者年齡＜75 歲，無他汀類藥治療禁忌，在健康生活方式調(diào)整的基礎(chǔ)上啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類藥治療;如果患者年齡≥75 歲，或有禁忌，或有藥物相互作用影響安全性，或有他汀類藥不耐受病史，考慮中等強(qiáng)度的他汀類藥治療。②LDL-C≥190 mg/dl 的患者應(yīng)當(dāng)接受強(qiáng)化他汀類藥治療:原發(fā)性LDL-C 重度升高具有終生ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@部分人群終生暴露于因遺傳因素顯著升高的LDL-C水平中。證據(jù)顯示LDL-C 每降低39 mg/dl，ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)大約降低20%，這部分人群需要強(qiáng)化的他汀治療，LDL-C 降幅≥50%，同時(shí)對(duì)并存的其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行強(qiáng)化管理以降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)原發(fā)重度LDL-C 升高的患者最大可耐受劑量的他汀類藥治療或許還不能充分降低LDL-C，這時(shí)需要加用非他汀類調(diào)節(jié)血脂藥將LDL-C 降至可接受的水平。③年齡為40～75 歲、LDL-C 水平為70～189 mg/dl、無臨床ASCVD 的糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)接受至少中等強(qiáng)度的他汀類藥治療。如果10年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)≥7．5%，則啟動(dòng)高強(qiáng)度的他汀類藥治療;如果風(fēng)險(xiǎn)為5%～7．5%，則啟動(dòng)中等強(qiáng)度的他汀類藥治療。無21～39 歲或＞75 歲年齡段的一級(jí)預(yù)防證據(jù)，他汀類藥治療應(yīng)基于ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)降低、潛在藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用及患者意愿進(jìn)行個(gè)體化處置。④既無臨床ASCVD 亦無糖尿病者，如LDL-C 水平為70～189 mg/dl，10 年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)≥7．5%，則啟動(dòng)中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀類藥治療。指南明顯的重大變化是臨床醫(yī)生對(duì)符合上述4 類情況的患者給予中等強(qiáng)度或強(qiáng)化的他汀類藥治療，而無需滴定劑量使LDL-C 達(dá)到特定的靶目標(biāo)值。隨訪時(shí)的血脂測(cè)定是為了評(píng)估治療的堅(jiān)持性而非看是否達(dá)到了特定的LDL-C 靶目標(biāo)。

(2)他汀類藥的降脂強(qiáng)度由降脂幅度決定，不同種類和劑量的他汀降脂幅度不同。依據(jù)臨床試驗(yàn)，高強(qiáng)度他汀類藥治療LDL-C 降幅約為50%或以上，中等強(qiáng)度他汀類藥治療LDL-C降幅約為30%～50%，低強(qiáng)度他汀類藥治療LDL 降幅＜30%。相應(yīng)地，在藥物方面，高強(qiáng)度他汀類藥治療是阿托伐他汀(40～80 mg)或瑞舒伐他汀(商品名:可定;20～40 mg);中等強(qiáng)度的他汀類藥治療包括阿托伐他汀(10～20 mg)、瑞舒伐他汀(5～10 mg)、辛伐他汀(20～40 mg)、普伐他汀(40～80 mg)等，見表1。

表1 不同種類和劑量的他汀類藥物的降膽固醇幅度

(3)他汀類藥以外的調(diào)節(jié)血脂藥雖然影響血脂水平，但是無證據(jù)顯示可降低ASCVD 事件發(fā)生率［2-3］。

(4)一級(jí)預(yù)防的整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新方法:推薦使用新的匯集隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程(pooled cohort equation)，運(yùn)用在線計(jì)算器易化評(píng)估包括冠脈和卒中事件的10 年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)(定義為首發(fā)非致死性和致死性心肌梗死、非致死性和致死性卒中)，據(jù)此篩選他汀治療人群。新的評(píng)估方法能夠更加準(zhǔn)確識(shí)別需要他汀類藥治療的高危患者，將他汀類藥治療聚焦于最可能獲益的人群。指南對(duì)未來10 年ASCVD 事件發(fā)生進(jìn)行更加全面的評(píng)估，既包括冠心病事件也包括卒中，相較于ATP Ⅲ單以冠心病事件(非致死性心肌梗死和冠心病死亡)的發(fā)生概率進(jìn)行預(yù)測(cè)更全面。

(5)無論是否降脂治療，建議所有患者進(jìn)行生活方式調(diào)整:生活方式調(diào)整是使ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)降低的基石，強(qiáng)調(diào)心臟健康飲食，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，不吸煙，維持健康體重。

本指南起草專家組由美國(guó)國(guó)立心肺血液研究院(NHLBI)委派的開始被召集起草ATP-Ⅳ的專家組成員組成。很顯然，指南的誕生是為了取代廣為應(yīng)用的NHLBI 的ATPⅢ，其最后更新于2004 年。1985 年在美國(guó)國(guó)家膽固醇教育規(guī)劃NCEP(National Cholesterol Education Program)的支持下成立了成人膽固醇管理專家小組(Adult Treatment Panel，ATP)督查膽固醇的管理。自此，NCEP-ATP 共頒布了ATP-Ⅰ(1988 年)、ATP-Ⅱ(1993 年)、ATP-Ⅲ(2001 年)3 部指南。指南一方面指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)心血管疾病患者實(shí)施更好的治療，同時(shí)教育大眾。應(yīng)當(dāng)說，美國(guó)近期動(dòng)脈粥樣硬化心血管相關(guān)疾病死亡的顯著降低，ATP 指南功不可沒。

膽固醇是細(xì)胞膜的有機(jī)組成部分，同時(shí)是膽酸和類固醇激素的前體。膽固醇在血液中與蛋白結(jié)合以脂蛋白的形式轉(zhuǎn)運(yùn)，主要有3 種脂蛋白:低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)和極低密度脂蛋白(VLDL);它們分別攜載總膽固醇的60%～70%、20%～30%、10%～15%。LDL 結(jié)合的膽固醇濃度最高，是血液中膽固醇含量的指示標(biāo)。試驗(yàn)證實(shí)降膽固醇藥物他汀降低血膽固醇水平的同時(shí)，顯著降低心肌梗死、冠心病死亡及全因死亡［4］。因此，所有的ATP 指南都將低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)作為首要干預(yù)靶目標(biāo)，并給出了建議靶目標(biāo)值。ATP-Ⅰ中，冠心病(CHD)一級(jí)預(yù)防LDL-C ＜130 mg/dl;ATP-Ⅱ中CHD 二級(jí)預(yù)防LDL-C ＜100 mg/dl。ATP-Ⅲ的亮點(diǎn)在于引入了風(fēng)險(xiǎn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為風(fēng)險(xiǎn)管理決策的第一步的概念。采用弗明漢冠心病風(fēng)險(xiǎn)記分(Framingham CHD-risk score)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，同時(shí)增加了治療性生活方式改變(therapeutic lifestyle changes，TLCs)，引入冠心病等危癥(risk equivalents)的概念，建議非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)作為第二靶目標(biāo)，并著重強(qiáng)調(diào)代謝性危險(xiǎn)因素。ATP-Ⅲ中冠心病及其等危癥LDL-C ＜100 mg/dl 作為最佳水平。2004 年，基于當(dāng)時(shí)新發(fā)表的5 個(gè)主要臨床研究［5-9］的結(jié)果，ATP-Ⅲ進(jìn)行了更新，高危者LDL-C ＜100 mg/dl，極高危者(近期心肌梗死、心血管疾病伴有糖尿病、代謝綜合征或合并嚴(yán)重/未控制的危險(xiǎn)因素)LDL-C 目標(biāo)值＜70 mg/dl。

對(duì)多數(shù)的臨床醫(yī)生和患者來講，指南對(duì)血脂的處置理念發(fā)生了顯著轉(zhuǎn)變，放棄了既往ATP 推薦中的LDL-C 治療的靶目標(biāo)值。

藥物治療減少ASCVD 事件的策略方法很多，包括治療達(dá)靶目標(biāo)、膽固醇水平越低越好、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的治療方法。

RCT 結(jié)果一致顯示在許多高危人群的一級(jí)預(yù)防和所有二級(jí)預(yù)防人群中他汀類藥治療可降低ASCVD 事件，而在NYHA分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者或接受維持性透析治療的患者則未見ASCVD 事件的降低。這些RCT 或比較固定劑量他汀類藥與安慰劑或未治療對(duì)照，或比較固定劑量的高強(qiáng)度與中等強(qiáng)度的他汀類藥，這些研究未設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)滴定他汀類藥治療達(dá)到預(yù)定LDL-C 或HDL-C 靶目標(biāo)的作用。因此，專家組未發(fā)現(xiàn)支持ATP-Ⅲ所推薦的滴定式降膽固醇治療達(dá)到LDL-C 或HDL-C靶目標(biāo)的作用的RCT 證據(jù)，但是發(fā)現(xiàn)LDL-C 達(dá)標(biāo)后，增加其他調(diào)脂治療藥物如煙酸，沒有進(jìn)一步降低ASCVD 事件。專家發(fā)現(xiàn)大量在最可能獲益的人群適當(dāng)?shù)膹?qiáng)化他汀類藥治療可以降低ASCVD 事件的RCT 證據(jù)。

RCT 證據(jù)顯示中等強(qiáng)度(LDL-C 降幅約30%～50%)或高強(qiáng)度(LDL-C 降幅約50%或以上)的他汀類藥治療是ASCVD事件降低的關(guān)鍵。而且，基線LDL-C≥70 mg/dl 的所有人群他汀類藥治療均減少ASCVD 事件。特別是，ASCVD 事件的絕對(duì)降低是與基線ASCVD 的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)成比例的。因此指南推薦他汀類藥治療用于ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，因?yàn)樗麄兪菨撛贏SCVD 風(fēng)險(xiǎn)降低和他汀類藥治療潛在風(fēng)險(xiǎn)之間最大可能獲益的人群。

基于大量一致的RCT 證據(jù)，上述4 組人群為他汀治療獲益組，亦即ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)降低超過不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

既往ATP 指南中的LDL-C 靶目標(biāo)是一個(gè)RCT 的推論，從未被直接證實(shí)。臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示，使用他汀類藥而非治療達(dá)靶目標(biāo)能降低風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樗☆愃幊私档蚅DL-C 外，也通過其多效性發(fā)揮作用。他汀類藥治療獲益基于患者的基線風(fēng)險(xiǎn)和他汀類藥治療降低風(fēng)險(xiǎn)的程度，無論基線LDL 水平是多少，他汀類藥治療都有效。因此，沒必要治療高膽固醇水平，在任何膽固醇水平，他汀類藥治療都可降低風(fēng)險(xiǎn)。

另外，LDL 水平幾乎不能估測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其與非HDLC 或總膽固醇/HDL 比值相比。在某一LDL-C 水平，如果存在小而密LDL-C(如糖尿病)，此時(shí)往往含更多致病顆粒，測(cè)量膽固醇顆粒數(shù)(如APOB)而非膽固醇含量更可靠［10］，僅檢測(cè)膽固醇，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)被低估。因此不能止于LDL-C，尤其在高危的患者。高危而LDL-C 不高的患者會(huì)減少治療，而低危LDL-C 高者會(huì)過度治療。

總之，根據(jù)循證，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的大劑量他汀類藥“量身定制法”(tailored treatment approach)或個(gè)體化法(individualized or personalized)較治療達(dá)到設(shè)定目標(biāo)的方法(treat-to-target approach)可在治療更少患者的同時(shí)，預(yù)防更多的ASCVD 事件，挽救更多的生命。

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