關(guān)于他汀類藥若干爭議的思考——從臨床藥理學(xué)角度詮釋

孫忠實(shí) (海軍總醫(yī)院，北京 100048)

近10 年來，他汀類藥已從單一的調(diào)節(jié)血脂藥，發(fā)展成為一類重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物而廣泛用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，并已載入多國的臨床最新指南。此外，在高血圧、心房顫動(dòng)、腫瘤、哮喘以及造影劑腎病(CIN)等治療都顯示出良好的療效，致使他汀類藥煥發(fā)青春，邁入新的里程碑，也開創(chuàng)了治療冠心病的新紀(jì)元。但必須強(qiáng)調(diào)，上述多種心腦血管疾病的獲益主要是建立在他汀類高強(qiáng)度或強(qiáng)化給藥(即早期、高劑量、長期)的基礎(chǔ)之上。為此，臨床必須把握他汀類藥的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比!

2013 年11 月12 日發(fā)布了在美國國立心肺血液研究所(NHLBI)指導(dǎo)下，由美國心臟學(xué)會(huì)/美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ACC/AHA)聯(lián)合制定的《2013 ACC/AHA 降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南》(以下簡稱“新指南”)［1］，是繼2001 年發(fā)布的ATP-Ⅲ指南以來的、世界各國心血管疾病醫(yī)師、13 年的科學(xué)智慧與研究實(shí)踐的總結(jié)，其指導(dǎo)思想異常明確:直指動(dòng)脈粥樣硬化這個(gè)靶心，而射向這個(gè)靶心的利箭就是唯一具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的他汀類藥!“新指南”來自實(shí)踐，經(jīng)過提煉、升華后又指導(dǎo)實(shí)踐，這是一次質(zhì)的飛躍?！靶轮改稀币詬湫碌拿婷补加诒姡渥畲罅咙c(diǎn)就是摒棄了臨床采用近30 年的、以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為終點(diǎn)目標(biāo)值，而代之以減少動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的風(fēng)險(xiǎn)事件為目標(biāo)值。這個(gè)巨大轉(zhuǎn)變表明，“新指南”既充分肯定了他汀類藥降低膽固醇的重要性，也肯定了他汀類藥不可或缺的多效性的作用。毫無疑問，隨著“新指南”的借鑒或?qū)嵤?，他汀類藥的使用將越來越廣，但迄今圍繞他汀類藥還有一些認(rèn)識問題值得商榷，是非要明，謬誤要清，否則真會(huì)影響到把控心血管疾病防治的大方向和全局。

1 他汀類藥的療效與安全性是“類效應(yīng)”嗎?

當(dāng)代藥物治療史，從正、反兩方面的教訓(xùn)都告訴我們，欲做到合理用藥就必須從掌握同類藥物的共性入手，同時(shí)更要熟悉每個(gè)藥物的個(gè)性以實(shí)踐個(gè)體化給藥——選用適當(dāng)?shù)乃幬?。他汀類藥也不例外，不論從其發(fā)展史，還是從近期大樣本的循證報(bào)告，都清晰地看到它們之間既有許多共性，即類效應(yīng);但更多、更重要的是每種他汀類藥的個(gè)性，即異質(zhì)性。

迄今研發(fā)上市的他汀類藥共有8 個(gè):洛伐他汀(美降之，LOV)、辛伐他汀(舒降之，SIV)、普伐他汀(普拉固、美百樂鎮(zhèn)，PRV)、氟伐他汀(來適可，F(xiàn)LV)、西立伐他汀(拜斯亭，CEV)、阿托伐他汀(立普妥，ATV)、瑞舒代他汀(可定，RSV)以及匹伐他汀(Pitavastatin、Livalo，力清之，PIV)。眾所周知，從藥物構(gòu)效原理分析，8 個(gè)他汀類藥因具有相同的功能團(tuán)——羥基戊二酸(hydroxyglutaric acid)，必然具有類效應(yīng)(共性)，如均可競爭性抑制膽固醇的合成;均有調(diào)血脂外的多效性;均有肝、腎、肌肉不良反應(yīng);均可輕度升高血糖和輕度影響智力等。但因具有不同的取代基，故每個(gè)他汀類藥又具有獨(dú)特的異質(zhì)性(個(gè)性):如藥效學(xué)的強(qiáng)度(降脂效價(jià))、藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)、適應(yīng)證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學(xué)(PGx)的影響等均不相同。異質(zhì)性最集中的體現(xiàn)就是藥物的適應(yīng)證，如美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)7 種他汀類藥的適應(yīng)證就各不相同(見表1，“√”表示可用于相應(yīng)疾病的治療)［2］。2007 年3 月8日FDA 又一次批準(zhǔn)ATV 的5 個(gè)新增適應(yīng)證:非致死性心臟病發(fā)作、致死性與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術(shù)以及心臟病的胸痛。此外，2010 年6 月29 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)亦批準(zhǔn)了ATV 直接治療冠心病的新適應(yīng)證。故決不能將類效應(yīng)與異質(zhì)性混為一談，更不能用類效應(yīng)掩蓋異質(zhì)性。

表1 FDA 批準(zhǔn)的7 種他汀類藥適應(yīng)證比較

異質(zhì)性的最典型藥例，就是具有最大脂溶性和最強(qiáng)降低LDL-C 作用的CEV，在上市不久的1997 年11 月—2000 年3 月的短短2．4 年里，世界衛(wèi)生組織(WHO)不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)告，全球共引發(fā)橫紋肌溶解癥549 例［3］;FDA 報(bào)告由CEV 致橫紋肌溶解癥死亡者共192 例［4］，終在上市后僅4 年的2001 年8月因嚴(yán)重肌肉安全性問題被拜爾公司自動(dòng)撤市。這個(gè)事件給予臨床以深刻的警示和教訓(xùn)，即他汀類藥決不是一樣的，更不能動(dòng)則宣傳所謂“超級他汀”，要摒棄“降脂作用越強(qiáng)就是越好的他汀類藥”的片面認(rèn)識。這個(gè)沉重的代價(jià)引發(fā)了人們對強(qiáng)效降脂安全性的思考，即一個(gè)優(yōu)秀的他汀類藥并非降低膽固醇越多越好。如RSV 降低LDL-C 的能力比ATV 約強(qiáng)1 倍，但FDA 藥物評價(jià)中心(CDER)主任Galson SK 在給美國大眾維權(quán)協(xié)會(huì)主席Wolfe SM 訴求FDA 立即將RSV 撤出市場的回信中指出，RSV 致橫紋肌溶解癥的發(fā)生率是ATV 的5 倍，即RSV∶ATV 為0．3/10 萬處方∶0．06/10 萬處方［5］。又如2012 年，美國加州Hoffman 教授等發(fā)表的一個(gè)謂之“真實(shí)世界”的(realworld AEs reporting)他汀類藥肌肉安全性的專題報(bào)告［5］，報(bào)告的“真實(shí)”是源自作者對2005 年7 月1 日—2011 年3 月31 日每種他汀類藥的處方量作了統(tǒng)計(jì)，將引發(fā)的肌肉事件報(bào)告數(shù)除以該時(shí)間段各個(gè)他汀類藥的處方總量，即可得知不良事件的真實(shí)發(fā)生率。結(jié)果顯示，RSV 的肌肉風(fēng)險(xiǎn)(肌病、肌痛、肌炎)與橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于其他他汀類藥。由此，作者結(jié)論認(rèn)為，他汀類藥的相對肌肉風(fēng)險(xiǎn)大約與其每1 mg 降低LDLC 的能力成正相關(guān)(relative risk of muscle-related AEs，therefore，approximately tracked with per milligram LDL-lowering potency)，完全印證了過往的臨床共識:效價(jià)越強(qiáng)的他汀類藥可能具有更大的肌肉不良事件發(fā)生率(highest potency statins showed higher muscle adverse event rates)。大量循證與病例充分表明，包括他汀類藥在內(nèi)的所有藥物的有效性與安全性均非類效應(yīng)。

2 他汀類藥究竟有無多效性?

此問題爭論已久。剛剛發(fā)布的“新指南”作了最好的回答:強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度他汀類藥用于ASCVD 四類人群的獲益，就是源于唯一具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的、他汀類藥的多效性。美國著名血脂管理專家Libby 教授近期于2013 年5 月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》再次撰文——《ACS 的機(jī)制及其對治療的影響》［6］，不僅詳細(xì)闡明了ACS 的病理機(jī)制，也總結(jié)了他汀類藥對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊良好作用的機(jī)制，包括:(1)抗炎作用(降低巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子以及趨化因子水平，減少白細(xì)胞黏附分子的表達(dá);(2)減少間質(zhì)膠原酶(MMP-1)的表達(dá);(3)增加間質(zhì)膠原水平;(4)降低ox-LDL-C 水平;(5)減少活性氧的產(chǎn)生;(6)增加內(nèi)皮細(xì)胞NO 合酶水平;(7)抗血栓(減少組織因子含量與活性);(8)增加纖溶能力(減少纖溶酶原激活物抑制劑-1)，所有這些作用均為他汀類藥的調(diào)脂外作用，即多效性。

2013 年8 月發(fā)表的1 篇由幾位英國、美國、荷蘭著名學(xué)者對他汀類藥的有效性所做的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(network meta-analysis)報(bào)告［7］，入選92 項(xiàng)安慰劑對照和陽性藥物對照研究，共199 721 例患者;采用配對分析(pairwise )和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(network meta-analyses)方法，分析在可比劑量的不同他汀類藥(ATV、SIV、FLV、PRV、LOV、RSV)對主要終點(diǎn):主要冠脈事件(MACE)和全因死亡(ACM)的比較。結(jié)果，他汀類藥與對照組相比，顯著降低人群一級和二級預(yù)防的MACE 和ACM，但6 種他汀類藥中以ATV 療效最佳。最令人感到意外的是阿托伐他汀在常規(guī)劑量和強(qiáng)化劑量時(shí)，可使主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別降低76%和80%，而降低LDL-C 最強(qiáng)的瑞舒伐他汀僅分別降低31%和27%!原因何在?作者在總結(jié)時(shí)指出:他汀類藥降低MACE 和ACM 能力的差異，無法用降低LDL-C 能力的差異來充分解釋。事實(shí)上許多循證證明，當(dāng)2 種他汀類藥降低LDL-C水平相同時(shí)，而ACM 和MACE 的降低卻相差甚遠(yuǎn)，根本原因就是2 藥的多效性不同所致。

關(guān)于他汀類藥確有多效性的最佳反證，是2013 年4 月9日發(fā)表的1 篇《冠脈干預(yù)后的氧化應(yīng)激與病理變化》重要文章［8］，它由來自不同國家和地區(qū)的5 位專家所撰寫，文章明確指出氧化應(yīng)激是各種心血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制。冠脈干預(yù)包括球囊血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，均伴發(fā)血管內(nèi)氧自由基(ROS)水平的顯著增加，并改變內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致支架周圍區(qū)域的再狹窄、血栓或內(nèi)皮功能紊亂，認(rèn)識ROS 在冠脈干預(yù)期或干預(yù)后，或兩者同在時(shí)的病理生理作用，對于改善手術(shù)的成功率是至關(guān)重要的。他汀類藥的多效性尤其是抗氧化作用可改善上述不同的病理過程，其主要機(jī)制是通過抑制法尼基焦磷酸(FPP)的成員之一p21 RAC 的異戊二烯化而顯著減少超氧陰離子的形成［8-9］;同時(shí)，還可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)，增加NO的供給而減少心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［8］。

3 關(guān)于水溶性他汀類藥與脂溶性他汀類藥的利弊之爭

不少人認(rèn)為水溶性他汀類藥較脂溶性他汀類藥更為安全，因?yàn)樗诜歉谓M織如肌肉等的分布很少。顯然這是形而上學(xué)的認(rèn)識，照此理論根本無法解釋水溶性他汀類藥是如何分布肝臟發(fā)揮降脂作用的。

首先，所謂水溶性他汀類藥與脂溶性他汀類藥，是由它們的油水分配系數(shù)或辛醇/水分配系數(shù)(octanol/water partition coefficients)所決定(見表2)［10］。Log D 表示在生理?xiàng)l件(pH =7．4)藥物在血清中的分配系數(shù)(distribution coefficient)。他汀類藥的油水分配系數(shù)與其吸收、分布、代謝、以及排泄強(qiáng)烈相關(guān)。無論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數(shù)應(yīng)是中性，即不太疏水性也不太親水性(not too hydrophobic nor too hydrophilic)，也就是通常所謂的水脂兼溶的他汀類藥利大于弊。

表2 6 種他汀類藥的油水分配系數(shù)

由表2 可知，CEV 親脂性最強(qiáng)，SIV、FLV 次之，RSV、LOV則為親水性他汀類藥，而ATV 介于二者之間，即為水脂兼溶的他汀類藥。Serajuddin ATH 等測定了6 種他汀類藥在不同pH值的辛醇/水分配系數(shù)［11］，結(jié)果，在pH=7．4 條件下，它們的相對脂溶性分別是PRV 為1．0(水溶性他汀類藥)、LOV 為71、FLV 為76、ATV 為105、SIV 為310、CEV 為219，也證實(shí)ATV 為水脂兼溶的他汀類藥。此外，因ATV 的分子結(jié)構(gòu)更符合李賓斯基關(guān)于影響藥物吸收“5”的原則［Lipinski’s“rule of 5”(Ro5)］［12］，因此，該藥吸收最快，Cmax平均為1．5 h，可大量跨膜滲入血管平滑肌的上皮細(xì)胞發(fā)揮多效性。

事實(shí)上，藥理學(xué)早已證明，親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等(包括與受體結(jié)合力強(qiáng)、作用持續(xù)久、風(fēng)險(xiǎn)更大等);親水性他汀類藥也有很高的肝選擇性，否則就無降脂作用。兩類他汀類藥分布方式的區(qū)別在于親脂性他汀類藥是通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織;而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等。如典型水溶性他汀類藥RSV 的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是依靠位于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜(又稱竇狀隙膜)上的轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)，包括由基因［solute carrier organic ion transporter(SLCO)system］的SLCO1B1、SLCO1A2 碥碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporting polypeptide，OATP)OATP1B1 (SLCO1B1 * 5)、OATP-A、OATP1A2 等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;基因SLCO1B3 碥碼的OATP1B3、OATP8 等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及基因SLCO2B1 碥碼的OATP2B1;OATP-B 等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［13］。利福平、環(huán)孢素、吉非貝齊以及大環(huán)內(nèi)酯抗菌藥物等均是SLCO1B1 和SLCO1B3 的抑制劑，由此可知，RSV 并非沒有藥物相互作用，只不過它是發(fā)生在轉(zhuǎn)運(yùn)體而非代謝藥酶。此外，研究發(fā)現(xiàn)我國患者服用RSV 后，還可受到乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)介導(dǎo)膽汁外排的顯著影響［14］。可見，RSV 在肝臟的攝入與外排均可受到PGx 的變化。為什么“新指南”明確強(qiáng)調(diào)只適用于白人和黑人，就是因?yàn)槟承┧☆愃幍挠行院桶踩跃哂蟹N族差異，尤其是對我國患者高強(qiáng)度給予RSV 時(shí)更應(yīng)小心謹(jǐn)慎!

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