替吉奧或奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療進(jìn)展期胃癌的臨床分析

馬晴晴 曲顏麗 唐 勇

胃癌是我國(guó)發(fā)病率最高的癌癥之一，大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，治療主要以化療為主。目前國(guó)際上缺乏針對(duì)晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，基于此點(diǎn)，本研究回顧性分析了118例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，觀察并總結(jié)了替吉奧或者奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體一線治療進(jìn)展期胃癌的療效與不良反應(yīng)，以期為晚期胃癌化療提供新的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 納入118例研究對(duì)象為2011年5月至2013年2月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的進(jìn)展期及術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌患者，均經(jīng)病理組織學(xué)確診，隨機(jī)分為A組（紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧組）和B組（紫杉醇脂質(zhì)體+奧沙利鉑組）。A組：男性41例，女性20例；年齡31～76歲，中位年齡49歲；胃體癌22例，胃竇癌15例，胃底賁門及結(jié)合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌54例，印戒細(xì)胞癌4例；ⅢC期13例，Ⅳ期48例；根治術(shù)后復(fù)發(fā)16例，行剖腹探查及姑息手術(shù)6例，初次診斷為晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)39例。B組：男性39例，女性18例；年齡27～78歲，中位年齡47歲；胃體癌20例，胃竇癌13例，胃底賁門及結(jié)合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌49例，印戒細(xì)胞癌5例；ⅢC期11例，Ⅳ期46例；根治術(shù)后復(fù)發(fā)18例，行剖腹探查及姑息手術(shù)4例，初次診斷即為晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)35例。

全組入選患者化療前血常規(guī)、生化、凝血、心電圖等均基本正常，Karnofsky評(píng)分均≥60分，行胸部、腹部、盆腔CT增強(qiáng)掃描記錄病灶基線水平。全部患者接受化療2～9個(gè)周期，其性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、原發(fā)灶部位、病理類型、分化程度以及TNM分期等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），資料具有可比性。

1.1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每2個(gè)化療周期按實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）判定兩組的近期療效，觀察指標(biāo)：客觀有效率（ORR）=完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率，疾病控制率（DCR）=客觀有效率（ORR）+病變穩(wěn)定（SD）率，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），生存期（OS）；疾病進(jìn)展時(shí)間指從接受治療開(kāi)始至第1次記錄疾病進(jìn)展的時(shí)間，生存期指從接受治療開(kāi)始至死亡或隨訪截止時(shí)間。觀察比較兩類方案的不良反應(yīng)，根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.2 治療方法

A組：紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，d1，8，靜脈滴注，替吉奧膠囊80 mg/（m2·d），分2次口服，d1～d14；B組紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，d1，8，靜脈滴注，奧沙利鉑130 mg/m2，d1，靜脈滴注?；熐俺Ｒ?guī)使用5-HT3受體抑制劑止吐治療，紫杉醇脂質(zhì)體使用前30 min進(jìn)行以下預(yù)處理：靜脈注射地塞米松5 mg、肌肉注射苯海拉明40 mg、靜脈注射西米替丁100 mg?；熐昂髾z查血常規(guī)、肝腎功能等，如出現(xiàn)異常，予相應(yīng)處理。以上兩種方案均21天為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期。

1.3 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用電話隨訪或門診隨訪，末次隨訪時(shí)間為2013年7月31日。生存期（OS）為患者確診時(shí)間至死亡或最后隨訪的時(shí)問(wèn)，失訪患者生存期計(jì)算至末次隨訪日。采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank公式檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

118例患者均可評(píng)價(jià)療效。兩組均無(wú)CR患者。A組61例患者中PR 19例，SD 27例，PD 15例；B組57例中PR 17例，SD 24例，PD 16例；兩組的客觀有效率ORR分別為31.1%、29.8%（P=0.876），疾病控制率DCR分別為75.4%、71.9%（P=0.668）。兩組結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，近期療效相似。

2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間及生存期

A 組中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）為 4.2（1.5～16.7）個(gè)月，95%CI 4.2～5.7個(gè)月；B組mTTP為3.8（1.03～8.63）個(gè)月，95%CI 3.6～4.5個(gè)月。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.230）。

A組中位生存時(shí)間（mOS）為10.5（3.67～17.3）個(gè)月，B組為8.9（4.2～13.9）個(gè)月，A組95%CI為9.9～11.4個(gè)月，B組為7.9～9.1個(gè)月。經(jīng)Long-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006，圖1）。

2.3 不良反應(yīng)

兩組化療不良反應(yīng)主要以Ⅰ～Ⅱ度骨髓及消化道毒性為主。B組Ⅲ～Ⅳ度腹瀉及外周神經(jīng)毒性較A組嚴(yán)重（P＜0.05），其他不良反應(yīng)在兩組間未見(jiàn)明顯差異（表1）。

圖1 118例進(jìn)展期胃癌患者的TTP和OS曲線Figure1 Median time to progression（A）and overall survival（B）curves of 118 patients with advanced gastric cancer

表1 118例進(jìn)展期胃癌患者化療后不良反應(yīng) 例（%）Table1 Adverse reactions of 118 advanced gastric cancer patients treated with different chemotherapeutic regimens （n%）

3 討論

胃癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一，晚期胃癌雖然是不可治愈的，但在消化道腫瘤中對(duì)化療比較敏感，與最佳支持治療（BSC）相比，規(guī)范化療確實(shí)可以緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，從而起到姑息性治療的作用，因此化療已成為晚期胃癌綜合治療中必不可少的重要組成部分。晚期治療主要是化療和靶向治療。其化療有單藥、兩藥聯(lián)合、三藥聯(lián)合等方式，臨床中較為廣泛應(yīng)用的是兩藥聯(lián)合［1］。

紫杉醇是一種G/M期特異性的化療藥物，由于其在水中及許多藥用溶劑中的溶解性較低，需用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作溶劑。聚氧乙烯蓖麻油是一種表面活性劑，容易引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，因此患者用藥前須接受皮質(zhì)激素和抗組胺類藥物預(yù)處理，即便如此仍有超過(guò)2%的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。近年來(lái)紫杉醇已被開(kāi)發(fā)為脂質(zhì)體制劑，大幅降低了紫杉醇溶劑聚氧乙烯蓖麻油引起過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)［2］。Xu等［3］對(duì)比研究了紫杉醇脂質(zhì)體及紫杉醇治療晚期胃癌的療效及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩藥的疾病控制率無(wú)明顯差異，但脂質(zhì)體化療后惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)等發(fā)生明顯較少，值得在晚期胃癌治療中推廣應(yīng)用。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑［4］，按1∶0.4∶1（摩爾比值）組成，替加氟是5-FU的前體藥物，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-FU，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h；吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，能夠阻止5-FU的降解；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，減輕其引起的消化道毒性。S-1代謝后能延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時(shí)間，其半衰期為（13.1±3.1）h，平均滯留時(shí)間為（13.2±1.7）h，從而取得了與5-FU持續(xù)靜脈輸注類似的療效。在日本該藥已用于治療晚期胃腸道惡性腫瘤。Kunisaki等［5］一項(xiàng)替吉奧聯(lián)合多西他賽作為晚期胃癌一線治療的研究顯示，mPFS及mOS分別延長(zhǎng)至8.0個(gè)月和17.3個(gè)月，生存獲益良好。一項(xiàng)關(guān)于晚期胃癌的替吉奧、多烯紫杉醇和順鉑三藥聯(lián)合的研究［6］提示ORR 75%、DCR 83.9%，患者的PFS和OS分別延長(zhǎng)至6.5個(gè)月和15.5個(gè)月。S-1無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌，均顯示了良好的抗腫瘤活性［7-8］。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，以DNA為作用靶點(diǎn)，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及蛋白質(zhì)交聯(lián)，進(jìn)而損傷DNA。由于奧沙利鉑化學(xué)結(jié)構(gòu)與順鉑不同，較順鉑有更廣譜的抗癌活性，且腎毒性及消化道反應(yīng)明顯減輕，使得鉑類藥物可以應(yīng)用于體質(zhì)較弱的晚期胃癌及老年患者［9-11］，其突出的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，累計(jì)量達(dá)800 mg/m2時(shí)出現(xiàn)功能障礙者達(dá)10%～15%，在停藥后12～13周逐漸恢復(fù)，呈可逆性。

國(guó)內(nèi)外針對(duì)5-FU類聯(lián)合紫杉醇及鉑類三藥治療晚期胃癌的療效肯定，但其發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度化療毒性率明顯較兩藥聯(lián)合增加［12-13］，這限制了該方案在大多數(shù)晚期胃癌或老年患者中的應(yīng)用。近年來(lái)多個(gè)針對(duì)紫杉類聯(lián)合替吉奧或者奧沙利鉑的臨床研究顯示這兩種化療方案較三藥聯(lián)合療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)降低［14-15］。

基于這些研究成果，本研究對(duì)比了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧或者奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的療效及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩種方案均有較好的近期和遠(yuǎn)期療效，兩者的近期療效及疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著性差異，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧方案的中位生存期較聯(lián)合奧沙利鉑明顯；兩者的骨髓及主要消化道毒性無(wú)顯著性差異，但紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑組的Ⅲ～Ⅳ度腹瀉及外周神經(jīng)毒性較聯(lián)合替吉奧明顯。本研究入組均為進(jìn)展期胃癌患者，且兩組大部分患者均存在一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，入組時(shí)一般情況較差，觀察時(shí)間較短，mOS值及mTTP時(shí)間略短，但本研究保證了兩組臨床資料的可比性，進(jìn)而消除了一些組間混雜因素的干擾，數(shù)據(jù)較為可靠。由于該研究觀察時(shí)間較短，本課題組將開(kāi)展進(jìn)一步研究，擴(kuò)大病例數(shù)，對(duì)患者1、3、5年生存率進(jìn)行觀察，為改善進(jìn)展期胃癌患者的療效提供依據(jù)。

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