嗎替麥考酚酯治療小兒頻復發(fā)腎病綜合征的療效觀察

葉曉華，楊青，林瑞霞，莊捷秋，李昌崇

（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325027，1.腎內科；2.呼吸內科）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒童常見的腎臟疾病。80%～90%的PNS患兒初始糖皮質激素（以下簡稱激素）治療敏感，但有76%～93%的患兒復發(fā)，甚至45%～50%為頻復發(fā)或激素依賴（steroid dependent，SD）[1-2]。頻復發(fā)性腎病綜合征（frequently relapse nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS）是小兒難治性腎病中的一種情況，反復腎病發(fā)作使得這些患兒經(jīng)常處于腎病狀態(tài)，需要重復使用較大劑量的激素從而導致嚴重的激素不良反應，如生長發(fā)育遲緩、柯興氏貌、骨質疏松甚至股骨頭壞死、白內障等。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、環(huán)孢素A（cyclosporin A，CSA）近年來用于治療FRNS取得一定療效，但仍有部分患兒CTX、CSA治療無效，部分患兒CSA依賴需長期使用導致CSA腎病、牙齦增生、多毛等，而CTX的某些不良反應如性腺損害等不易為家長所接受。

嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種新型的免疫抑制劑，不良反應少，近年來被用于治療一些腎小球疾病，獲得較好的療效。不同地區(qū)的小樣本研究[3-4]及美國一多中心研究[5]均證明MMF可降低腎病復發(fā)率。本研究評價了MMF在兒童FRNS中的療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2006年12月至2013年6月期間我院收治的接受MMF治療的FRNS患兒共35例，所有病例激素初治敏感，均符合2009年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的《激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（試行）》的FRNS診斷標準[6]，即半年內復發(fā)≥2次，1年內復發(fā)≥3次。35例中男27例，女8例，男:女為3.375:1，腎病綜合征初發(fā)年齡1～11.58歲，中位年齡3.17（2.25，4.54）歲；接受MMF治療時年齡1.16～16.58歲，中位年齡4.42（2.83，8.46）歲。單純性腎病27例，腎炎性腎病8例，腎功能均正常。6例（占17.1%）腎活檢，其中1例重復腎活檢。4例為微小病變（minimal change disease，MCD），1例輕微病變（minor lesion，ML），1例局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental gomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）。重復腎活檢者，首次腎臟病理提示MCD，F(xiàn)SGS不能除外；4年后重復活檢提示MCD，慢性中毒性CSA腎病。使用MMF前病程為1.36～139個月，中位數(shù)為6（4.5，11.5）個月。16例曾用過CTX，其中13例無效，3例有效但停用后腎病頻復發(fā)；3例曾用過CSA，均有效，但CSA減量或停用后復發(fā)；曾用雷公藤、苯丙酸氮芥各1例，均無效。

1.2 治療方法 潑尼松2 mg/（kg·d）（最大劑量不超過每天60 mg）誘導緩解后維持3～5 d，改為1 mg（/kg·d）或2 mg/kg隔天口服，2個月后逐漸減量。激素治療同時開始口服MMF，劑量為20～40 mg/（kg·d），治療6個月無效則停藥，有效則繼續(xù)減量維持。

1.3 觀察指標 記錄MMF治療前后每次復發(fā)情況及激素用量。因每例患兒MMF治療前后觀察隨訪時間不同，故將實際復發(fā)次數(shù)按6個月折算為復發(fā)率以標準化，方便比較。定期監(jiān)測尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能及藥物不良反應如胃腸道反應、繼發(fā)感染等指標。

1.4 療效判定 ①停止復發(fā)：隨訪期間無復發(fā)；②非頻復發(fā)：半年內復發(fā)＜2次，1年內復發(fā)＜3次；③無效：半年內復發(fā)≥2次，1年內復發(fā)≥3次。①、②判為有效。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 統(tǒng)計學分析由SPSS 11.5軟件完成。計量資料描述符合正態(tài)分布資料以 ±s表示， 非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，配對資料采用符號秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MMF的劑量和療程 1例患兒用藥10 d出現(xiàn)肌肉震顫而停用，1例患兒用藥20 d后失訪。33例MMF開始6個月實際用量為15.0～32.6 mg/（kg·d），平均劑量為（24.62±3.27）mg/（kg·d），治療療程14（9.5，20.5）個月，末次隨訪時療程均在6個月以上（最長療程51個月）。隨訪時間6～51個月，平均隨訪（23.57±13.71）月。

2.2 MMF的療效 MMF治療后隨訪6個月，33例復發(fā)次率從治療前3.34（2.49，5.50）次/6個月，降為0.00（0.00，1.00）次/6個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。治療后隨訪7～12個月，30例復發(fā)率從治療前3.14（2.40，5.00）次/6個月降為0.00（0.00，1.00）次/6個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。治療后隨訪13～18個月，23例復發(fā)率從治療前3.34（2.57，6.00）次/6個月降為1.00（0.00，1.20）次/6個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。治療后隨訪18個月以上，17例復發(fā)率從治療前3.34（2.49，6.00）次/6個月降為0.60（0.00，1.05）次/6個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。治療后隨訪0～6個月、7～12個月、12～18個月各組間復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。33例FRNS患兒MMF治療后的療效見表1（列表方式借鑒Afzal等[7]研究）。其中5例（占15.1%）MMF治療時仍頻復發(fā)，視為無效，之后2例改用CTX治療有效，3例改用CSA治療有效。1例（占3.0%）療程僅4個月（家屬自行停藥），治療后10個月不復發(fā)，之后再次出現(xiàn)頻復發(fā)。4例（占12.1%）MMF減量后出現(xiàn)頻復發(fā)。5例（占15.1%）隨訪期間無復發(fā)，其中4例為停藥后隨訪1年以上（13～32個月）仍無復發(fā)。

2.3 潑尼松劑量 在MMF治療前潑尼松用量為0.80～2.17 mg/（kg·d），中位數(shù)為1.94（1.78，2.00）mg/（kg·d）。MMF治療6個月時潑尼松減量至0.17～2.00 mg/kg隔天口服，中位數(shù)為0.38（0.24，0.63）mg/（kg·d），與MMF治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。MMF治療12個月時激素減至0～2 mg/kg隔天口服，中位激素用量為0.16（0.09，0.30）mg/（kg·d），與MMF治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），與MMF治療6個月激素用量比較差異亦有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。MMF治療18個月時激素減至0～2 mg/kg隔天口服，中位激素用量為0.15（0.08，0.50）mg/（kg·d），與MMF治療前、MMF治療6個月時激素用量比較差異有統(tǒng)計學意義（分別P＜0.001和P=0.03），但與MMF治療12個月時激素用量比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.872）。MMF治療后隨訪大于18個月時激素減至0～1.5 mg/kg隔天口服，中位激素用量為0.15（0.02，0.40）mg/（kg·d），與MMF治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），但與MMF治療后6個月、12個月、18個月時激素用量比較差異無統(tǒng)計學意義（P值分別為0.13、0.826和0.638）。

2.4 不良反應 1例（占2.8%）因出現(xiàn)腹痛而停用，1年后復用未出現(xiàn)不良反應；1例（占2.8%）服藥后并發(fā)急性闌尾炎停用，術后恢復用藥；2例（占5.7%）感冒次數(shù)增加，經(jīng)一般治療能迅速痊愈，不影響繼續(xù)用藥；1例（占2.8%）用藥期間出現(xiàn)尿路感染2次，予抗感染治療后好轉，不影響繼續(xù)用藥；1例（占2.8%）使用10 d因出現(xiàn)肌肉震顫而停用。無一例發(fā)生外周血白細胞和血小板計數(shù)減少，未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能損害等不良反應。

表1 FRNA患兒MMF治療前后的復發(fā)情況

3 討論

長期以來，激素對腎病綜合征療效毋庸置疑，為治療腎病綜合征的首選藥物，雖然大部分患兒對激素敏感，但是仍有部分為腎病頻復發(fā)的病例，其治療仍然是一個棘手的問題。長期大量應用激素治療會帶來嚴重的不良反應，故需加用其他免疫抑制劑以減少激素用量并減少復發(fā)。MMF作為新型的免疫抑制劑，口服后在體內迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產(chǎn)物霉酚酸（MPA）。MPA可以選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖，具有較強的免疫抑制作用。

1998年Briggs等[8]首次將MMF用于成人激素抵抗型和/或復發(fā)性腎病綜合征的治療，取得較好療效。易著文等[9]曾報道MMF治療37例FRNS，總有效率達81%。Banerjee等[10]對46例接受MMF治療1年以上的激素依賴腎病綜合征患兒進行長達平均3.56年的隨訪，發(fā)現(xiàn)大于50%患兒可以避免再次使用免疫抑制劑。Okada等[11]報道11例對CSA治療無效的FRNS患兒，經(jīng)MMF治療1年，90.9%（10/11）有效。關于MMF在兒童難治性腎病治療的大規(guī)模臨床研究及隨機對照試驗不多。美國一多中心研究[5]顯示MMF聯(lián)合激素維持劑量治療能有效減少復發(fā)率，從MMF治療前每2個月復發(fā)1次降為每14.7個月復發(fā)1次，32例患兒中8例（占25%）患兒在停用MMF后仍持續(xù)緩解18～30個月，50%（16例）停藥后復發(fā)，還有8例（占25%）用藥后仍頻復發(fā)。國內2008年以易著文等[12]為代表的湖南中南大學湘雅二醫(yī)院兒科聯(lián)合國內10家兒童醫(yī)院進行了MMF治療兒童難治性腎病多中心前瞻性隨機對照研究，結果顯示，MMF聯(lián)合激素治療難治性腎病，尿蛋白轉陰率不劣于CTX，而且起效時間較CTX短， 藥物不良反應少。

本研究示治療前復發(fā)率與治療后0～6個月、7～12個月、13～18個月、＞18個月各階段比較，P值均小于0.05，提示MMF治療后復發(fā)率明顯下降。0～6個月時有效（無復發(fā)+非頻復發(fā)）率達78.8%（26/33），7～12個月時有效率達90.0%（27/30），13～18個月時達82.6%（19/23），與MMF治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義，與國內報道[9]相近，治療后隨訪18個月以上者治療有效率下降至52.5%（8/17），與治療前比較差異仍有統(tǒng)計學意義，提示治療仍有效；但與治療后其他各階段比較有效率下降，考慮可能與部分患兒（5/33）MMF減量或停藥后出現(xiàn)頻復發(fā)有關。有報道[13]認為12個月MMF療程尚不足以維持緩解，療程應更長。Afzal等[7]報道MMF治療12個月后停藥復發(fā)率從0.7次/6個月上升至2次/6個月，與療程大于12個月組比較差異有統(tǒng)計學意義，故本研究部分患兒減停MMF后復發(fā)，可能與療程過短有關，有待進一步研究證實。本組6例還在MMF治療中，長期的療效有待進一步觀察。本研究同時顯示，在接受MMF治療后激素用量得以順利減量甚至停藥。但由于本研究為非對照性研究，對MMF治療結果應謹慎判斷，患兒同時使用激素，雖在聯(lián)合使用MMF后激素得以減量，上述有效性不能完全除外激素治療減少復發(fā)的可能性，但多數(shù)患兒曾用過CTX、CSA等免疫抑制劑，結果為無效或停藥后復發(fā)，為非常難治的患兒，且部分患兒MMF有效在停藥或減量后復發(fā)，故認為至少大部分有效病例系MMF治療的結果。本組病例仍有部分患兒無效，由于未作MPA血濃度的檢測，尚不能排除部分無效病例與劑量偏小有關。Fujinaga等[14]指出，MMF治療期間檢測MPA濃度，MMF初始劑量治療下MPA-Cmin應大于2μg/mL，MPA-Cmin低于3μg/mL往往導致治療失敗。另外也可能與病理類型有關（1例為FSGS，1例MCD，3例未行腎活檢）。

據(jù)報道MMF的不良反應主要是胃腸道反應及增加感染風險。de Mello等[15]報道MMF治療SRNS有21%出現(xiàn)胃腸道癥狀，1.9%出現(xiàn)嚴重感染，其他不良反應包括血小板減少、白細胞減少等。本組有1例發(fā)生胃腸道反應（腹痛），但停藥后消失，復用能耐受。本組病例與使用其他免疫抑制劑一樣有發(fā)生感染的并發(fā)癥，故應警惕，但感染程度不重，不影響繼續(xù)用藥。本組有1例發(fā)生肌肉震顫而停止用藥，MMF藥物說明書注明有肌酸等不良反應，但肌肉震顫鮮有報道。

總之，MMF能有效減少腎病復發(fā)率，減少激素用量甚至可以停用激素，且不良反應少，無腎毒性，是治療兒童FRNS的一種有效、安全的免疫抑制劑，但仍有部分患兒在MMF減量或停藥后出現(xiàn)復發(fā)，甚至頻復發(fā)，故建議在治療期間檢測MPA濃度，根據(jù)血藥濃度調整藥物劑量比經(jīng)驗性用藥更為合理，并適當延長MMF治療療程，至少1年以上，以控制復發(fā)率。由于本組病例數(shù)少，部分病例隨訪時間短，故仍需擴大病例樣本和延長隨訪時間以進一步證實結果。

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