同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、高敏C反應(yīng)蛋白與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系

王國戧，高黎黎，郭麗娟

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科，河南衛(wèi)輝453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453000;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院超聲科，河南衛(wèi)輝453100)

目前，動脈粥樣硬化的發(fā)病率逐年上升，對其早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療越來越受到重視。目前普遍認(rèn)為同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]、高敏 C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是心腦血管疾病的獨立風(fēng)險因素，在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了很大的作用[1-6]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)被認(rèn)為是早期動脈硬化的觀察指標(biāo)[7-8]，且大量臨床研究證實CIMT是動脈粥樣硬化的早期形態(tài)學(xué)改變，是全身動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。為此，我們探討了Hcy、Lp(a)、hs-CRP與CIMT的關(guān)系，為心血管疾病的早期診斷、預(yù)防和治療提供參考指標(biāo)和治療靶標(biāo)。

材料和方法

一、對象

入選條件:排除近期內(nèi)有急慢性細(xì)菌和病毒感染、腎病、糖尿病、高血壓，無煙酒嗜好，血脂正常以及沒有明顯心腦血管疾病臨床表現(xiàn)的健康體檢人群。選取2012年1月至2013年6月符合以上條件的體檢者共177名，男104名，女73名，年齡34～85歲。根據(jù)血清Hcy水平將入選者分為高Hcy組(108名，男65名，女43名，年齡34～85歲)、Hcy正常組(69名，男39名，女30名，年齡36～82歲)。

二、方法

1.Hcy、Lp(a)、hs-CRP檢測 所有對象均于清晨抽取空腹靜脈血，分離血清。Hcy測定采用連續(xù)循環(huán)酶法，參考區(qū)間為 4.0 ～ 15.4 μmol/L，Lp(a)和hs-CRP均使用免疫比濁法，參考區(qū)間分別為0～300 mg/L和0～7.0 mg/L。

2.CIMT超聲檢查 儀器為西門子 Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀，高分辨率線陣探頭，頻率7.0 MHz。左、右頸總動脈各測量3次CIMT，取3次測量的平均值。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(范圍)表示，采用兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計分析。Hcy、Lp(a)、hs-CRP及 CIMT之間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析Hcy、Lp(a)、CRP診斷頸動脈內(nèi)-中膜增厚的價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、高 Hcy組及 Hcy正常組 CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 比較

177名研究對象的CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 分別為(0.86 ±0.26)mm、14.18(1.80 ～45.30)μmol/L、169.70(50.80 ～ 450.00)mg/L、(9.02±5.21)mg/L。高 Hcy組 CIMT 及血清Hcy、hs-CRP水平均明顯高于 Hcy正常組(P=0.000)，但兩組間血清Lp(a)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.217)。見表1。

二、Hcy、Lp(a)、hs-CRP 及 CIMT 之間的相關(guān)性分析

Hcy、hs-CRP與CIMT呈明顯正相關(guān)(r值分別為0.660、0.624，P=0.000);Hcy 與 hs-CRP 呈正相關(guān)(r=0.597，P=0.000);Lp(a)與 CIMT、Hcy、hs-CRP 均無相關(guān)性(r值分別為 0.122、0.063、0.010，P 值分別為 0.316、0.650、0.994)。

三、Hcy、CRP、Lp(a)診斷頸動脈內(nèi)-中膜增厚的價值

參照文獻[9]的標(biāo)準(zhǔn)，以 CIMT≥1.00 mm 為頸動脈內(nèi)-中膜增厚，Hcy和hs-CRP有幾乎相同的診斷特異性和靈敏度，其ROC曲線的AUC分別為 0.869(P=0.000)、0.872(P=0.000)，而Lp(a)的 AUC 為0.512(P=0.857)。見圖1。

表1 高Hcy組與Hcy正常組CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP結(jié)果比較

圖1 hs-CRP、Hcy、Lp(a)診斷 CIMT的 ROC 曲線

討 論

動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是動脈硬化早期表現(xiàn)，歐洲高血壓組織和美國心臟協(xié)會推薦使用IMT進行心血管風(fēng)險評估[10-11]。目前，IMT已成為一個無創(chuàng)的動脈硬化的預(yù)測指標(biāo)。有報道稱IMT可以作為降血脂治療效果的觀察指標(biāo)[12]。Hcy、CRP、Lp(a)已成為心腦血管疾病的獨立風(fēng)險因素[1-6]。

基礎(chǔ)研究從不同的方面驗證了Hcy在動脈粥樣硬化中的作用。Hcy顯著增加了單核細(xì)胞對趨化因子-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的分泌以及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，提示Hcy可能通過誘導(dǎo)炎癥的機制促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[13]。研究顯示Hcy可能通過增強核因子κB抑制因子-a(IκB-a)的磷酸化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞IκB-a的活性，從而激活核因子κB(NF-κB)，在轉(zhuǎn)錄水平對下游的趨化因子和黏附因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[14]。Hcy還可通過改變骨架蛋白G-actin和F-actin含量以及G/F比值導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，這也可能是其誘導(dǎo)動脈粥樣硬化早期變化的重要機制之一[15]。本研究結(jié)果顯示Hcy與IMT存在明顯相關(guān)性，Hcy診斷頸動脈內(nèi)-中膜增厚的AUC為0.869。說明Hcy診斷增厚具有較高的特異性和靈敏性。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)作為炎癥因子介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，這是導(dǎo)致動脈粥樣硬化早期的關(guān)鍵的一步[16]。本研究表明，在特定人群中，hs-CRP與CIMT呈明顯正相關(guān)(r=0.624，P=0.000);hs-CRP 診斷頸動脈內(nèi)-中膜增厚的AUC為0.872。這也說明hs-CRP診斷CIMT增厚具有較高的特異性和靈敏性。本研究結(jié)果顯示Hcy與hs-CRP有一定的相關(guān)性，且高Hcy組hs-CRP水平高于Hcy正常組(P=0.000)。Bogdanski等[11]證實 CRP 和 Hcy通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞使CIMT增厚。但Hcy與hs-CRP之間的差異和相關(guān)性到底是前者引起了后者變化，還是后者引起了前者的變化，還是互為因果，目前還沒有相關(guān)資料，因此還有待進一步研究。高Hcy組CIMT高于Hcy正常組(P=0.000)，這在一定程度上說明了Hcy在頸動脈內(nèi)膜中層增厚中的作用，hs-CRP亦是如此。本研究結(jié)果與文獻報道[17-19]相一致。

本研究結(jié)果顯示血清Lp(a)與CIMT無相關(guān)性(r=0.122，P=0.316)。ROC 曲線分析表明Lp(a)在診斷頸動脈內(nèi)膜中層增厚方面不具有價值。也說明了Lp(a)在頸動脈內(nèi)膜中層增厚的過程中可能沒有起到重要作用，這與已有的文獻報道[20-21]相一致。也有研究顯示Lp(a)與CIMT呈負(fù)相關(guān)[22]。

綜上所述，Hcy、CRP與CIMT之間有很好的相關(guān)性。ROC曲線表明Hcy及CRP在診斷頸動脈內(nèi)膜中層增厚方面具有較高的特異性和敏感性。Hcy、hs-CRP可能在頸動脈內(nèi)膜中層增厚過程中起重要作用。

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