羅格列酮對2型糖尿病內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的影響

[摘要] 目的 探討羅格列酮對2型糖尿病內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的影響。 方法 選擇2型糖尿病患者60例為研究對象，分別給予二甲雙胍、二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮、羅格列酮治療，另選擇20例健康體檢者作為對照組，回顧性分析治療前后三組內(nèi)皮依賴性血管舒張功能及其他相關(guān)指標(biāo)變化。 結(jié)果 聯(lián)合組和羅格列酮組HDL-C治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后三組FPG、HbA1c、FINS、HOMR-IR與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組和羅格列酮組NO、高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α治療后各指標(biāo)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組和羅格列酮組治療后FMD和EID與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 2型糖尿病患者存在血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，羅格列酮能夠升高NO水平，改善內(nèi)皮依賴性舒張功能，從而對血管發(fā)揮保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞] 羅格列酮；2型糖尿?。粌?nèi)皮依賴性血管舒張功能

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）14-0056-03

2型糖尿病是各種致病因素的作用下，經(jīng)過漫長的病理過程而形成的，可以通過口服降糖藥控制血糖。長期的高血糖對血管造成損害，從而對臟器造成損傷，導(dǎo)致多系統(tǒng)并發(fā)癥。動脈粥樣硬化是長期高血糖對血管的主要損害之一，而血管內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的早期改變[1]。羅格列酮是氧化酶體激活受體γ激動劑，具有改變內(nèi)皮功能的作用。本研究觀察羅格列酮治療2型糖尿病，患者治療前后血清NO水平的變化及血管內(nèi)皮的舒張功能的變化?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1～12月，選擇2型糖尿病患者60例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前空腹血糖（6～13）mmol/L；①治療前未服用降糖藥或者使用胰島素治療，未使用降血脂藥物、降血壓藥物、擴(kuò)血管藥物；③臨床資料完整；④治療前1個(gè)月經(jīng)飲食控制；⑤治療前未合并血管病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心絞痛、心功能不全、冠脈供血不足、血壓≥140/90 mm Hg，伴有肝腎功能不全、妊娠、哺乳期，合并腫瘤、感染。60例患者中，經(jīng)二甲雙胍治療的患者20例，其中男9例，女11例，年齡43～66歲，平均（55.3±9.4）歲。二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮治療者20例，其中男10例，女10例，年齡42～68歲，平均（56.1±11.6）歲。羅格列酮治療的患者20例，其中男12例，女8例，年齡41～67歲，平均（55.8±10.4）歲。三組的性別比、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P > 0.05）。

1.2 治療方法

二甲雙胍組采用二甲雙胍（百時(shí)美施貴寶（中國）投資有限公司/中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.85 g，國藥準(zhǔn)字H20023371）口服治療，0.85 g/d， 聯(lián)合組口服二甲雙胍和羅格列酮（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020475，4 mg）治療，二甲雙胍0.85 g/d，羅格列酮4 mg/d；羅格列酮組采用羅格列酮治療，劑量同上。治療12周觀察各相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

空腹血糖、血漿胰島素、糖化血紅蛋白、血脂、血清一氧化氮（NO），hs-CRP，TNF-α。肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)探查肱動脈的內(nèi)徑和血流變化，同時(shí)記錄心電圖?；颊呱现庹?5°，手掌向上，探頭在右臂上2～15 cm進(jìn)行探測。分別于休息時(shí)、反應(yīng)充血后、再休息、舌下含化硝酸甘油后測量肱動脈與舒張期末的內(nèi)徑。血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能以FMD表示，（反應(yīng)充血后肱動脈內(nèi)徑變化-靜息時(shí)肱動脈內(nèi)徑）/靜息時(shí)肱動脈內(nèi)徑×100%。非內(nèi)皮依賴性舒張功能用EID表示，（含腹硝酸甘油后肱動脈內(nèi)徑-靜息時(shí)的肱動脈內(nèi)徑）/靜息時(shí)肱動脈內(nèi)徑×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后BMI、腰臀比、血壓比較

見表1。治療前三組的BMI和腰臀比均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后三組與治療前比較，BMI和腰臀比顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。收縮壓和舒張壓治療前后差異不明顯。

2.2 各組治療前后血脂比較

見表2。治療前三組的TG、TC、LDL-C、HDL-C與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。三組治療后TG與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組和羅格列酮組HDL-C治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 各組治療前后血糖指標(biāo)變化

見表3。治療前三組FPG、HbA1c、FINS、HOMR-IR與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后三組各指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 三組治療前后NO、高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α治療前后變化

見表4。三組治療前NO、高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組和羅格列酮組治療后各指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.5 各組治療前后肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0）及FMD和EID變化

見表5。三組治療前FMD和EID與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組和羅格列酮組治療后FMD和EID與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，伴有因胰島素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。2型糖尿病是臨床上的常見慢性病，以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內(nèi)的胰島素可能處于一種相對缺乏的狀態(tài)，可通過某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌，但到后期仍有部分患者需要胰島素治療[2-4]?？傊?，2型糖尿病治療的短期目標(biāo)是控制血糖，長期目標(biāo)是預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活工作習(xí)慣的改變，2型糖尿病的發(fā)病率有上升趨勢，并且有年輕化的趨勢。2型糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，一般認(rèn)為T2DM的發(fā)生是多源性的，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，病因與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關(guān)[5，6]。

長期的慢性高血糖可導(dǎo)致多種嚴(yán)重的并發(fā)癥。高血糖對動脈的損害是導(dǎo)致多系統(tǒng)功能受損的重要原因。對大血管的病變主要導(dǎo)致心血管疾病和腦血管疾病，而對微血管病變可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病、腎病、周圍神經(jīng)病。動脈粥樣硬化是主要的損害，而血管內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的早期改變。內(nèi)皮細(xì)胞位于毛細(xì)血管內(nèi)，除了是物質(zhì)交換的屏障外，還具有分泌功能，所分泌的物質(zhì)對調(diào)節(jié)血管壁張力、調(diào)節(jié)凝血過程、組織生長、免疫反應(yīng)等均有重要的意義。內(nèi)皮源性NO是在內(nèi)皮型NO酶的作用下合稱的一種重要的介質(zhì)，對維持心血管內(nèi)皮系統(tǒng)的正常功能具有重要的意義。NO激活細(xì)胞內(nèi)的鳥甘酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cCMP，在擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血壓、抗平滑肌增殖等方面發(fā)揮重要的作用。當(dāng)NO 生成或釋放減少，均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。血管內(nèi)皮依賴性舒張功能紊亂可啟動動脈粥樣硬化[7]。有研究顯示，糖耐量下降、空腹血糖升高、臨床糖尿病患者內(nèi)源性NO 的水平均明顯下降。在本研究中，治療前三組的NO水平均顯著低于正常對照組。有研究顯示肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張程度可以反映冠狀動脈的內(nèi)皮功能。

羅格列酮屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖[8]。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性、強(qiáng)效激動劑。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。此外，PPAR-γ反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)[9-11]。在本文的研究中，治療后三組的TG較治療前顯著下降，血糖指標(biāo)較治療前均顯著好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組和羅格列酮組NO水平治療后較治療前顯著上升，高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α顯著下降，F(xiàn)MD和EID較治療前顯著升高。說明羅格列酮能夠升高NO水平，降低高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α等炎性介質(zhì)，改善血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，2型糖尿病患者存在血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，羅格列酮能夠升高NO水平，改善內(nèi)皮依賴性舒張功能，從而對血管發(fā)揮保護(hù)作用。

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（收稿日期：2013-02-20）